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문제 정의
- 식품의약품안전청 고시 수재 의약품 중에는 용출시험이 아니라 붕해시험이 설정된 의약품이 다수 포함되어 있어 용출규격 설정이 필요한 실정이다. 본 연구에서는 「대한민국약전외의 약품기준」수재 의약품 중 용출규격이 설정되지 않은 이토프리드염산염 정과 신규 수재 예정인 티로프라미드염산염 정의 용출 규격을 설정하고자 하였다. 용출시험 분석을 위한 액체크로마토 그래프법을 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1) 에 따라 확립하고, 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2) 에 따라 용출시험을 실시하였다.
제안 방법
- 8 및 물)에서 예비시험을 수행하였다. 1 로트 6개의 검체로 예비시험을 수행한 결과 용출액을 pH 1.2로, 회전속도는 50 rpm으로 설정하였고, 이에 따라 3 로트 각 12개의 검체로 본시험을 수행한 결과 용출 규격을 설정할 수 있는 자료를 확보하였다. 또한 용출액 중의 이토프리드염산염 및 티로프라미드염산염의 분석을 위해 액체크로마토그래프법을 확립하여, 「의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1)에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 설정한 분석법의 타당성을 확보하였다.
- A 및 B 제품 검체 6개를 가지고 「대한약전」 일반정보 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2)에 따라 예비시험을 실시 하였다. 4가지 용출액(pH 1.
- 「대한약전외의약품기준」에 수재된 이토프리드염산염 정과 티로프라미드염산염 정의 정량법은 자외가시부흡광도측정법이나 본 연구에서는 용출시험 분석법을 액체크로마토그래프법으로 확립하여(Table III, IV)8,9) 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계를 포함한 밸리데이션을 통해 분석법의 타당성을 검증 하였다.
- 또한 밸리데이션을 통해 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 분석법의 타당성을 확보하였으며, 실험실간 교차시험을 통해 용출규격의 타당성을 검증하였다. 또한 국내 유통 의약품을 시험약으로 하여 확립된 시험법에 적용해보았다. 본 연구를 통해 용출시험이 미 설정된 제제의 용출규격을 설정하여 국내 유통 의약품의 품질관리 수준을 향상 시켜 경구용 고형제제의 품질관리 선진화에 기여할 것으로 기대된다.
- 2로, 회전속도는 50 rpm으로 설정하였고, 이에 따라 3 로트 각 12개의 검체로 본시험을 수행한 결과 용출 규격을 설정할 수 있는 자료를 확보하였다. 또한 용출액 중의 이토프리드염산염 및 티로프라미드염산염의 분석을 위해 액체크로마토그래프법을 확립하여, 「의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1)에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 설정한 분석법의 타당성을 확보하였다. 본시험 및 실험실간 교차시험 결과 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2)에 따라 이토프리드염산염 정 및 티로프라 미드염산염 정의 규격은 용출시험 개시 후 45분에서 80% 이상으로 설정함이 타당하다고 사료된다.
- 본시험 결과 및 실험실간 교차시험 결과를 바탕으로 설정된 용출 규격에 따라 티로프라미드염산염 정 시험약 C 및 D에 대하여 한 품목당 1 로트검체 6정을 가지고 용출시험을 실시하였다.
- 예비시험 결과를 바탕으로 설정한 용출시험액 및 용출조건 (Table V)으로 이토프리드염산염 정은 시험약 A에 대하여, 티로 프라미드염산염 정은 시험약 B에 대하여 한 품목당 검체 3 로트, 각 12정을 가지고 본시험(Lab A) 및 교차시험(Lab B)을 실시하였다.
- 용출시험 분석법 밸리데이션 결과 포토 다이오드어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 단일성 여부를 확인하였다(Fig. 4,5). 이토프리드염산염은 5.
- 용출시험 분석법 밸리데이션 결과 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 단일성 여부를 확인하였다(Fig. 6,7). 티로프라미드염산염은 6.
- 용출시험기는 VARIAN(North Carolina, USA) VK7020S를 사용하였고, 액체크로마토그래프는 Waters(Massachusetts, USA) US/Alliance 2695 Separations Module, 2996 Photodiode Array Detector로 분석하였다.
- 용출시험 분석을 위한 액체크로마토 그래프법을 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1) 에 따라 확립하고, 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2) 에 따라 용출시험을 실시하였다. 이토프리드염산염 정 및 티로프라미 드염산염 정 각각 예비시험 결과를 바탕으로 용출조건을 패들법, 용출액은 pH 1.2, 회전속도는 50 rpm으로 선정하였고 이에 따라 본시험을 진행하여 용출규격을 용출시험 개시 후 45분, 80% 이상으로 설정하였다. 또한 밸리데이션을 통해 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 분석법의 타당성을 확보하였으며, 실험실간 교차시험을 통해 용출규격의 타당성을 검증하였다.
- 이토프리드염산염 정 및 티로프라미드염산염 정의 용출시험 기준 및 시험방법 설정을 위해 각각 시험약을 선정하여 「경구 용의약품의 용출 규격 설정 지침」2)에 따라 각 용출액(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물)에서 예비시험을 수행하였다. 1 로트 6개의 검체로 예비시험을 수행한 결과 용출액을 pH 1.
- 2)을가하여 20 ml로 한 적을 정밀성시험용액으로 하여 분석법의 전조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 정량한계는 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법으로 구하였다.
- 정밀성은 이토프리드염산염 표준품 11.1 mg을 정밀히 취하여 시험액(pH 1.2)에 녹여 정확하게 20 ml로 한 것을 표준원액 (555 µg/ml)로 하고, 표준원액 2 ml를 취하여 시험액(pH 1.2)을가하여 20 ml로 한 적을 정밀성시험용액으로 하여 분석법의 전조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다.
- 정밀성은 티로프라미드염산염 표준품22.2 mg을 정밀히 취하여 시험액(pH 1.2)에 녹여 정확하게 10 ml로 한 것을 표준원액(1110 µg/ml)로 하고, 표준원액 2 ml를 취하여 시험액(pH 1.2)을 가하여 20 ml로 한 것을 정밀성시험용 액으로 하여 분석법의 전 조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다.
- 직선성은 이토프리드염산염 표준품을 시험액(pH 1.2)에 녹여 각각 약 5.6, 19.4, 33.3, 47.2, 61,1 µg/ml 해당액을 표준액 I, II, III, IV 및 V로 하여 분석법의 전 조작을 3회 수행하여 각각 직선식을 구하고 각 직선식의 결정계수(R2)로부터 직선성을 평가하였다.
- 직선성은 티로프라미드염산염 표준품을 시험액(pH 1.2)에 녹여 각각 약 6.7 33.3, 61.1, 88,8 116.6 µg/ml 해당액을 표준액 I, II, III, IV 및 V로 하여 분석법의 전 조작을 3회 수행하여 각각 직선식을 구하고 각 직선식의 결정계수(R2)로부터 직선성을 평가하였다.
- 특이성은 표준액 및 검액을 Table III조건에 따라 분석하여 얻은 크로마토그램 및 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 간섭여부를 확인하였다. 직선성은 이토프리드염산염 표준품을 시험액(pH 1.
- 특이성은 표준액 및 검액을 Table IV 조건에 따라 분석하여 얻은 크로마토그램 및 포토다이오드 어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 간섭 여부를 확인하였다. 직선성은 티로프라미드염산염 표준품을 시험액(pH 1.
- 표준원액 및 제제희석액을 취하여 시험액(pH 1.2)을 넣어 각각 33.3, 44.4, 55.5 µg/ml 해당액을 정확성시험용액 I, II 및 III로 하여 분석법의 전 조작을 3 회반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 구하여 정확성을 평가하였다.
- 표준원액 및 제제희석액을 취하여 시험액(pH 1.2)을 넣어 각각 66.6, 88.8, 111.0 µg/ml 해당액을 정확성 시험용액 I, II 및 III로 하여 분석 법의 전 조작을 3회 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 구하여 정확성을 평가하였다.
- 현재 유통되고 있는 티로프라미드염산염 정 중 시험약 B를 제외한 다름 품목을 구매하여 시험약 C 및 D로 하여 본시험을 통한 예상 용출규격에 근거하여 용출시험을 진행하였다. 티로프라 미드염산염 정 시험약 C 및 D의 경우 45분에서 6개 검체의 평균용출률은 각각 105.
대상 데이터
- 국내 허가 및 유통 현황을 조사하여 이토프리드염산염 정과 티로프라미드염산염 정 각각의 시험약을 선정하였다(Table I). 이토프리드염산염(itopride hydrochloride, N-[[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide), C20H26N2O4 · HCl, MW 394.
- 이토프리드염산염 표준품은 대희화학(주), 티로프라미드염산염 표준품 (주)삼오제약에서 분양받아 사용하였으며, 액체크로마토그 래프용 acetonitrile은 B&J(Columbia, USA)사로부터, acetic acid 는 Merck(Darmstadt, Germany)로부터, sodium acetate, sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate, sodium chloride, hydrochloric acid, potassium phosphate monobasic 및 phosphoric acid은 Wako(Osaka, Japan)에서 구입하여 사용하였다.
데이터처리
- 2, 회전속도는 50 rpm으로 선정하였고 이에 따라 본시험을 진행하여 용출규격을 용출시험 개시 후 45분, 80% 이상으로 설정하였다. 또한 밸리데이션을 통해 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 분석법의 타당성을 확보하였으며, 실험실간 교차시험을 통해 용출규격의 타당성을 검증하였다. 또한 국내 유통 의약품을 시험약으로 하여 확립된 시험법에 적용해보았다.
이론/모형
- 에 따라 예비시험을 실시 하였다. 4가지 용출액(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물)을 시험액으로 하여 「대한약전」일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법) 에 따라 시험하였다(Table II).
- 본 연구에서는 「대한민국약전외의 약품기준」수재 의약품 중 용출규격이 설정되지 않은 이토프리드염산염 정과 신규 수재 예정인 티로프라미드염산염 정의 용출 규격을 설정하고자 하였다. 용출시험 분석을 위한 액체크로마토 그래프법을 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1) 에 따라 확립하고, 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2) 에 따라 용출시험을 실시하였다. 이토프리드염산염 정 및 티로프라미 드염산염 정 각각 예비시험 결과를 바탕으로 용출조건을 패들법, 용출액은 pH 1.
성능/효과
- 본시험 및 실험실간 교차시험 결과 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2)에 따라 이토프리드염산염 정 및 티로프라 미드염산염 정의 규격은 용출시험 개시 후 45분에서 80% 이상으로 설정함이 타당하다고 사료된다. 또한 이토프리드염산염 정의 유통품목에 대한 모니터링을 실시하여 예상 용출규격에 적합함을 확인하였다. 본 연구에서 도출된 결과를 바탕으로 「대한약전외의약품기준」 개정(안)으로 제안되어 국내 유통의약품의 품질을 향상시키는데 기여할 것으로 기대한다.
- 또한 용출액 중의 이토프리드염산염 및 티로프라미드염산염의 분석을 위해 액체크로마토그래프법을 확립하여, 「의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」1)에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 검증하여 설정한 분석법의 타당성을 확보하였다. 본시험 및 실험실간 교차시험 결과 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」2)에 따라 이토프리드염산염 정 및 티로프라 미드염산염 정의 규격은 용출시험 개시 후 45분에서 80% 이상으로 설정함이 타당하다고 사료된다. 또한 이토프리드염산염 정의 유통품목에 대한 모니터링을 실시하여 예상 용출규격에 적합함을 확인하였다.
- 시험약 A를 대상으로 시험액을 pH 1.2 900 ml로 하여 용출본시험을 한 결과, 45분 후 평균용출률은 99.8±1.0%이고 실험실 B의 교차시험 결과 45분 후 평균용출률은 100.5±1.2%로 나타났다(Fig. 8, Table XIV).
- 시험약 B를 대상으로 시험액을 pH 1.2 900 ml로 하여 용출본시험을 한 결과, 45분 후 평균용출률은 102.1±1.6%이고, 실험실 B의 교차시험 결과 45분 후 평균용출률은 91.9±5.0%로 나타났다(Fig. 9, Table XV).
- 예비시험 결과 4가지 용출액(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물)에서 이토프리드염산염 정 및 티로프라미드염산염 정 모두 30분이내에 85% 이상의 용출률을 나타내었으며(Fig. 2, 3) 상대적으로 용출률의 편차가 적은 pH 1.2를 시험액으로 선정하였다.
- 이토프리드염산염은 5.6~61.1 µg/ml의 범위에서 결정계수(r) 0.999 이상을 나타내었고(Table VI), 정확성 시험용액 I, II 및 III로 하여 분석법의 전 조작을 3 회 반복 측정한 결과로부터 평균회수율 98.9 %, 표준편차 0.2%의 결과를 나타내었다(Table VII).
- 정밀성시험용액으로 분석법의 전 조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 구한 상대표준편차는 0.1%였고(Table VIII), 검량선의 기울기와 표준편차를 통해 구한 정량한계는 0.1 µg/ ml이며, 밸리데이션 결과 개발한 시험법이 타당함을 확인하였다 (Table IX).
- 정밀성시험용액으로 분석법의 전 조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 구한 상대표준편차는 0.1%였고(Table XII), 검량선의 기울기와 표준편차를 통해 구한 정량한계는 1.1 µg/ml이며, 밸리데이션 결과 개발한 분석법이 타당함을 확인하였다(Table XIII).
- 티로프라미드염산염은 6.7~116.6 µg/ ml의 범위에서 결정계수(r) 0.999 이상을 나타내었고(Table X),정확성시험용액 I, II 및 III로 하여 분석법의 전 조작을 3회 반복 측정한 결과로부터 평균회수율 99.1%, 표준편차 0.2%의 결과를 나타내었다(Table XI).
후속연구
- 또한 국내 유통 의약품을 시험약으로 하여 확립된 시험법에 적용해보았다. 본 연구를 통해 용출시험이 미 설정된 제제의 용출규격을 설정하여 국내 유통 의약품의 품질관리 수준을 향상 시켜 경구용 고형제제의 품질관리 선진화에 기여할 것으로 기대된다.
- 또한 이토프리드염산염 정의 유통품목에 대한 모니터링을 실시하여 예상 용출규격에 적합함을 확인하였다. 본 연구에서 도출된 결과를 바탕으로 「대한약전외의약품기준」 개정(안)으로 제안되어 국내 유통의약품의 품질을 향상시키는데 기여할 것으로 기대한다.
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