Recently, Korean ginseng, as immuno-activator, was actively investigated on its effect and mechanism. But purified fermented red ginseng (PFRG) has not been researched enough compared to red ginseng (RG, steamed and dried root of Panax ginseng C. A. Meyer, family Araliaceae) and fermented red ginsen...
Recently, Korean ginseng, as immuno-activator, was actively investigated on its effect and mechanism. But purified fermented red ginseng (PFRG) has not been researched enough compared to red ginseng (RG, steamed and dried root of Panax ginseng C. A. Meyer, family Araliaceae) and fermented red ginseng (FRG, fermented red ginseng by Lactobacillus brevis 13094). In this study, we examined RG, FRG and PFRG to compare their anti-inflammatory effect by LPS. According to the result, RAW 264.7 cells survival rates did not largely change by RG and FRG. Only PFRG expressed weak toxicity at 10 ug/ml. The expression of iNOS and production of Nitric Oxide (NO) decreased depending on the concentration of RG, FRG and PFRG. And the expression of COX-2 also decreased. We tried western blotting for detecting that the expression of iNOS, COX-2 was caused by NF-${\kappa}B$. The result supported that the inhibition of NF-${\kappa}B$ by RG, FRG and PFRG suppressed the expression of iNOS, COX-2 and affected the production of TNF-${\alpha}$. While the anti-inflammatory effect was confirmed from all three types of red ginseng (RG, FRG, PFRG), the effect of PFRG was superior to others. Further research is required on other effects of PFRG.
Recently, Korean ginseng, as immuno-activator, was actively investigated on its effect and mechanism. But purified fermented red ginseng (PFRG) has not been researched enough compared to red ginseng (RG, steamed and dried root of Panax ginseng C. A. Meyer, family Araliaceae) and fermented red ginseng (FRG, fermented red ginseng by Lactobacillus brevis 13094). In this study, we examined RG, FRG and PFRG to compare their anti-inflammatory effect by LPS. According to the result, RAW 264.7 cells survival rates did not largely change by RG and FRG. Only PFRG expressed weak toxicity at 10 ug/ml. The expression of iNOS and production of Nitric Oxide (NO) decreased depending on the concentration of RG, FRG and PFRG. And the expression of COX-2 also decreased. We tried western blotting for detecting that the expression of iNOS, COX-2 was caused by NF-${\kappa}B$. The result supported that the inhibition of NF-${\kappa}B$ by RG, FRG and PFRG suppressed the expression of iNOS, COX-2 and affected the production of TNF-${\alpha}$. While the anti-inflammatory effect was confirmed from all three types of red ginseng (RG, FRG, PFRG), the effect of PFRG was superior to others. Further research is required on other effects of PFRG.
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문제 정의
따라서 본 연구는 홍삼, 발효홍삼 및 정제한 발효홍삼의 항염증작용에 대한 효과를 검증하고 비교하는 것을 목적으로 한다.
본 실험에서는 홍삼, 발효 홍삼 및 발효 후 정제한 홍삼이 LPS로 유도된 NF-κB의 translocation 및 transcriptional activity에 미치는 영향을 조사하였다.
본 연구에서는 홍삼, 발효홍삼 및 정제한 발효홍삼의 항염증작용에 대한 효과를 검증하여 비교하였다. 즉, 대식세포인 RAW264.
제안 방법
7세포를 serum free 배지로 교체하고 30분 경과 후, 홍삼, 발효홍삼, 정제한 발효홍삼을 1, 10 ug/ml 농도로 처리하였다. 1시간 후 LPS (0.1 ug/ml)를 처리하여 24시간 배양한 후 iNOS의 발현을 Western Blot으로 분석하였다. LPS에 의해 iNOS 단백질은 뚜렷하게 증가하였고, RG, FRG, PFRG를 처리한 군에서는 LPS에 의해 유도된 iNOS 단백질을 농도 의존적으로 감소시켰다.
7세포를 serum free 배지로 교체하고 30분 경과 후, 홍삼, 발효홍삼, 정제한 발효홍삼을 1, 10 ug/ml 농도로 처리하였다. 1시간 후 LPS (0.1 ug/ml)를 처리하여 4시간 배양한 후 COX-2의 발현을 Western Blot으로 분석하였다. LPS에 의해 COX-2 단백질은 뚜렷하게 증가하였고, RG, FRG, PFRG를 처리한 군에서 LPS에 의해 유도된 COX-2 단백질을 농도 의존적으로 감소시켰다.
충진제에 극성이 낮은 물질은 흡착을 하며, 유리당 및 수용성 화합물은 배출되었다. 30% EtOH를 loading하여 극성물질을 제거하고 95% EtOH를 이용해 보다 정제된 발효홍삼 추출물을 획득하였다.
NF- κB의 경로를 통하여 홍삼추출물들이 염증반응을 조절하는 지 조사하였다.
NF-κB 매개된 luciferase activity를 총 세포 lysate의 단백질함량으로 표준화하였고, 단백질의 양은 BCA protein assay kit (Pierce, Rockford, IL, USA)로 측정하였다.
NGL 세포 (5x105 cells/mL)를 16 시간 동안 배양한 후, RG, FRG, PFRG를 10 ug/ml의 농도로 처리하여 1 시간 동안 배양하였고, 그 후 LPS (0.1 ug/ml)을 처리하여 24 시간 동안 배양한 후, 세포를 분리하여 Promega luciferase assay system (Promega, Madison, CA, USA)과 luminometer (Tecan, USA)를 이용하여 luciferase activity를 측정하였다. NF-κB 매개된 luciferase activity를 총 세포 lysate의 단백질함량으로 표준화하였고, 단백질의 양은 BCA protein assay kit (Pierce, Rockford, IL, USA)로 측정하였다.
반응 후 TBS-T로 30 분간 세척하고 horse-radish peroxidase가 conjugation된 2차 항체로 1 시간 반응시켰다. Nitrocellulose membrane은 TBS-T로 30 분간 세척 한 후, ECL kit (Amersham, GE healthcare, UK)를 사용하여 FluorChem Imaging System (Cell Biosciences, USA)로 detection 하였다.
분리된 RNA를 정량하여 100 ng씩 덜고 reverse/forward TNF-α primer (size : 274)와 reverse/forward actin primer (size : 300)를 각각 넣어 RT-PCR (annealing Tm= 60 ℃, cycle= 23) 하였다. PCR product를 2% agarose gel에 전기영동하고 EtBr로 염색하여 결과를 얻었다. 프라이머의 서열은 다음과 같다.
RAW264.7 세포를 60 mm dish에 1×106 cells/ml로 세포를 분주하고 24시간 동안 세포를 안정시킨 후 시료 (RG, FRG, PFRG)를 농도별 (1, 10 ug/ml)로 처리하고 1시간 후 LPS (0.1 ug/ml)를 처리하여 6 시간 배양한 후 배양액을 수집하여 배양배지를 원심분리 (12,000 rpm, 3 min)하고, 상층액을 취해 TNF-α ELISA Kits (Pierce Endogen, IL, USA)를 이용하여 정량하였다.
RAW264.7 세포를 이용한 실험에서 LPS 처리 후, 30분에서 RG, FRG 그리고 PFRG에 의해 감소하는 경향을 나타내었으며, 그 중 PFRG 군에서 NF-κB translocation 의 억제효과가 가장 우수하였으며 이를 luciferase assay로 재검증하였다(Fig. 2A, 2B).
RAW264.7 세포에 시료를 처리하고 1시간 후, LPS를 첨가하여 2시간 배양한 다음 TNF-α의 mRNA 발현을 아래와 같이 agarose electrophoresis를 통해 측정하였다(Fig. 4).
RAW264.7세포를 serum free 배지로 교체하고 30분 경과 후, 홍삼, 발효홍삼, 정제한 발효홍삼을 1, 10 ug/ml 농도로 처리하였다. 1시간 후 LPS (0.
96 well plate에 배양액 100 ul와 Griess reagent (1% sulfanilamide in 5% phosphoric acid + 1% α-naphthylamide in H20) 150 ul를 혼합하여 실온에서 5분간 반응시킨 후 540 ㎚에서 ELISA microplate reader로 흡광도를 측정하였다. Sodium nitrite (NaNO2)로 흡광도를 측정하여 표준곡선을 얻은 후, N0의 농도를 산출하였다.
iNOS에 의한 NO생성은 LPS에 의해 활성화된 RAW264.7 세포의 배양액 중에 존재하는 nitrite (NO2-)의 양을 측정하였다. 그 결과 LPS에 의한 NO의 생성을 RG, FRG 및 PFRG 모두 억제하는 양상을 보였고, 그 중에서도 PFRG (10 ug/ml)가 NO의 생성을 가장 강력하게 억제하였다(Fig.
7 세포를 96 well plate에 5×105 cells/ml로 분주하고 24시간 동안 세포를 안정시킨 후, 각각의 시료 (RG, FRG, PFRG)를 농도별 (1, 10 ug/ml)로 처리하여 1시간 동안 배양하였다. 그 후, LPS (0.1 ug/ml)를 처리하여 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 후 세포 배양액을 제거하고 MTT를 1 mg/ml의 농도로 처리하여 2시간 배양한 후, 상등액을 제거하고 DMSO 150 ul를 첨가하여 생성된 formazan crystals을 용해시킨 후 ELISA microplate reader (TECAN, Switzerland)를 이용하여 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 세포의 생존율을 구하였다. 세포의 생존율은 control cell에 대한 백분율로 표시하였다.
또한, 세포질 내의 I-κB-α와 phospho-I-κB-α의 단백질 발현양을 비교하였을 때, LPS의 처리는 30 분에서 I-κB-α 단백질수준을 급격히 감소시켰고, 60 분에는 I-κB-α 단백질의 인산화를 증가시켰다.
분리된 RNA를 정량하여 100 ng씩 덜고 reverse/forward TNF-α primer (size : 274)와 reverse/forward actin primer (size : 300)를 각각 넣어 RT-PCR (annealing Tm= 60 ℃, cycle= 23) 하였다.
위의 농축물을 1% 첨가한 MRS 배지에서 Lactobacillus brevis 13094를 37 ℃에서 48 시간 전배양하고 이때의 배양액을 본배양에 이용하였다. 전배양을 통해 홍삼 사포닌에 가장 효과적인 균주가 포함된 배양액을 홍삼추출물에 10% 첨가하고 72 시간 발효하였다. 홍삼발효액에 열처리 (125 ℃, 90 분)하여 발효홍삼을 얻었다.
즉, 대식세포인 RAW264.7 세포에 각각의 시료를 처리하여 세포의 생존저해율, NO 생성량, TNF-α의 mRNA 발현 및 생성량, iNOS, COX-2, NF-κB, IκB, phospho-IκB protein의 발현을 비교하였다.
홍삼근과 홍삼미를 1:1 비율로 분쇄하여 홍삼 200 g (홍삼근 100 g, 홍삼미 100 g)과 70% EtOH 500 ml를 가하고 70∼80℃에서 한 시간씩 3 회 환류추출을 실시하였다.
실험에 사용한 마우스 대식세포주 RAW264.7 세포는 ATCC (Rockville, MD, USA)로부터, NF-κB 전사활성을 측정하기 위한 NF-κB reporter construct로 transfection 된 RAW264.7 cells (이하 NGL 세포)는 주명수교수 (부산대학교 한의학전문대학원, 양산)로부터 분양 받아 사용하였다.
데이터처리
각 실험결과는 mean ± S.E.M.으로 표시하였고, 통계학적 분석은 SPSS program (SPSS version 14.0)의 ANOVA 분석과 independent t-test를 수행하여 p값이 0.05 이하인 경우를 통계학적 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
이론/모형
1 ug/ml) for 24h. The effect of these on the toxicity of cell was checked by MTT assay method. The result was shown as the mean±S.
성능/효과
1 ug/ml)를 처리하여 4시간 배양한 후 COX-2의 발현을 Western Blot으로 분석하였다. LPS에 의해 COX-2 단백질은 뚜렷하게 증가하였고, RG, FRG, PFRG를 처리한 군에서 LPS에 의해 유도된 COX-2 단백질을 농도 의존적으로 감소시켰다. 이 결과에서도 iNOS protein expression 결과와 비슷하게 PFRG (10 ug/ml)에 의해 가장 크게 감소하였다(Fig.
1 ug/ml)를 처리하여 24시간 배양한 후 iNOS의 발현을 Western Blot으로 분석하였다. LPS에 의해 iNOS 단백질은 뚜렷하게 증가하였고, RG, FRG, PFRG를 처리한 군에서는 LPS에 의해 유도된 iNOS 단백질을 농도 의존적으로 감소시켰다. 그 중, PFRG (10 ug/ml)에서 가장 크게 감소하였다(Fig.
7 세포의 배양액 중에 존재하는 nitrite (NO2-)의 양을 측정하였다. 그 결과 LPS에 의한 NO의 생성을 RG, FRG 및 PFRG 모두 억제하는 양상을 보였고, 그 중에서도 PFRG (10 ug/ml)가 NO의 생성을 가장 강력하게 억제하였다(Fig. 8). 이 결과는 PFRG (10 ug/ml)에 의한 NO 생성의 강력한 감소는 iNOS 단백질발현의 조절에 의한 것임을 알 수 있다.
그 결과, LPS 처리 군에서 TNF-α는 현격히 증가하였고, PFRG를 처리한 군에서는 무처리 군 (N)보다 증가하였으며, LPS 처리군 (LPS 0.1 ug/ml)보다 낮은 발현양을 보였다.
그 결과, NF-κB의 translocation이 PFRG 처리군에서 가장 낮았으며, 또한 transcriptional activity도 3군 중 가장 낮았다.
상기의 결과를 종합적으로 해석해 볼 때, 일반적인 면역체계에서 나타나는 일련의 반응이 홍삼에 의해서 억제되어지고 RG, FRG, PFRG 등 홍삼의 종류 (가공)에 관계없이 항염증 반응이 일어났다. 그리고 이러한 세 가지 홍삼을 비교한 결과, RG (발효 전 홍삼)에 비해 FRG (정제 전 발효홍삼)에서, FRG (정제 전 발효홍삼)에 비해 PFRG (발효 후 정제한 홍삼)에서 강한 항염증 효능을 보이는 것으로 확인되었다. 이러한 결과로 볼 때 홍삼군들 중 정제한 발효 홍삼이 가장 강력한 항염증 효과를 갖는다는 것을 나타내며 항암작용에 대한 연구에서도 효과가 있을 것으로 사료된다.
또한, NF-κB의 down-stream에 존재하는 iNOS와 COX-2의 발현을 western blot을 통해 확인한 결과, iNOS와 COX-2 단백질의 발현양, 더욱이 iNOS에 의해 발생되는 Nitric Oxide의 함량이 홍삼추출물들의 농도에 의존해서 감소하였다.
또한, TNF-α 생성량에 대한 실험에 있어서도 시료들의 양이 증가함에 따라 TNF-α 생성량이 유의성 있게 감소되었다(Fig. 5).
또한, 홍삼군들의 처리는 세포에서 I-κB-α 단백질의 인산화를 억제하였고 그 중 PFRG의 억제효과가 가장 우수하였다.
본 연구에서 PFRG가 향염증성 cytokine인 TNF-α를 mRNA 및 생성량 수준에서 억제하였는 데, 이는 PFRG가 핵 내로의 NF-κB 전위를 억제하기 때문에 그로인해 TNF-α의 양이 감소하는 것으로 보여진다.
상기의 결과를 종합적으로 해석해 볼 때, 일반적인 면역체계에서 나타나는 일련의 반응이 홍삼에 의해서 억제되어지고 RG, FRG, PFRG 등 홍삼의 종류 (가공)에 관계없이 항염증 반응이 일어났다. 그리고 이러한 세 가지 홍삼을 비교한 결과, RG (발효 전 홍삼)에 비해 FRG (정제 전 발효홍삼)에서, FRG (정제 전 발효홍삼)에 비해 PFRG (발효 후 정제한 홍삼)에서 강한 항염증 효능을 보이는 것으로 확인되었다.
7 세포에 각각의 시료를 처리하여 세포의 생존저해율, NO 생성량, TNF-α의 mRNA 발현 및 생성량, iNOS, COX-2, NF-κB, IκB, phospho-IκB protein의 발현을 비교하였다. 우선, 세포의 생존저해율을 측정하여 80% 이상의 cell viability가 나타나는 농도를 선정하였고, 이는 1, 10 ug/ml의 농도가 가장 적합하다고 판단하였다. 위의 농도에서 PFRG 10 ug/ml를 제외하고는 100%에 가까운 생존율을 보여 발효 전, 후의 홍삼에서 세포독성이 크지 않았다.
6). 위 결과에서 홍삼의 3가지 추출물 중 PFRG가 10 ug/ml의 농도에서 염증인자인 iNOS 단백질의 발현을 가장 강력하게 억제하였다.
8). 이 결과는 PFRG (10 ug/ml)에 의한 NO 생성의 강력한 감소는 iNOS 단백질발현의 조절에 의한 것임을 알 수 있다.
7). 이 결과도 역시 홍삼의 3가지 추출물 중 PFRG가 10 ug/ml의 농도에서 염증인자인 COX-2 단백질발현을 강력하게 억제한다는 것을 나타내었다.
이 실험에 의하면, NGL 세포를 홍삼추출물들의 유무 하에 0.1 ug/ml의 LPS로 처리하여 실험을 진행하였으며, 이들 홍삼추출물 처리군들은 LPS로 유도된 NF-κB transcriptional activity를 유의성 있게 억제하였다(Fig. 2B).
인산화는 LPS 처리군에 있어서 15∼60분까지 계속 증가하는 양상을 보였고 각 시료를 처리한 군 (30, 60 분)에서는 감소하는 경향을 나타내었다(Fig. 3).
즉, 발효 후 정제한 홍삼추출물이 항염증성 cytokine인 TNF-α를 mRNA 및 생성량 수준에서 억제하였다.
추가로 I-κB-α의 발현을 확인한 결과, LPS 처리군에 있어서 30분에 감소를 하였고, 60분에 회복되는 양상을 보였다.
홍삼군들 (RG, FRG, PFRG)의 세포독성을 확인하기 위해 MTT assay를 이용하여 관찰한 결과, RAW264.7 세포의 생존율이 100% 안팎으로 나타났고, 가장 독성이 강한 것으로 보이는 PFRG를 10 ug/ml 처리한 군에서 80% 이상으로 세포독성이 약하게 나타났다(Fig. 1).
후속연구
또한, NF-κB의 down-stream에 존재하는 iNOS와 COX-2의 발현을 western blot을 통해 확인한 결과, iNOS와 COX-2 단백질의 발현양, 더욱이 iNOS에 의해 발생되는 Nitric Oxide의 함량이 홍삼추출물들의 농도에 의존해서 감소하였다. 이는 홍삼추출물들이 iNOS 단백질발현을 억제시키며 그 결과로 발생하는 NO의 생성을 감소시키므로 신경학적 질환을33) 포함하는 염증성질병을 치료하기 위한 전략에 이용될 수 있음을 시사한다.
그리고 이러한 세 가지 홍삼을 비교한 결과, RG (발효 전 홍삼)에 비해 FRG (정제 전 발효홍삼)에서, FRG (정제 전 발효홍삼)에 비해 PFRG (발효 후 정제한 홍삼)에서 강한 항염증 효능을 보이는 것으로 확인되었다. 이러한 결과로 볼 때 홍삼군들 중 정제한 발효 홍삼이 가장 강력한 항염증 효과를 갖는다는 것을 나타내며 항암작용에 대한 연구에서도 효과가 있을 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
홍삼이란?
Meyer)은 오가피 나무과(Araliaceae)의 인삼속 (Panax)에 속하는 다년생 초본류1)로 예로부터 不老, 長生, 益氣, 輕身의 명약으로 구전되어 여러 질병을 치료하는데 사용되었다2). 우리가 흔히 인삼이라고 칭하는 것은 수삼 (수분 75%)을 건조한 백삼(수분 약 12%)을 말하며, 홍삼은 4∼6년근 수삼을 엄격히 선별하여 껍질을 벗기지 않은 상태에서 증기로 쪄서 건조시킨 담황갈색 또는 담적갈색 인삼을 말한다3). 전통적 방식인 증숙과정을 통해서 얻어진 홍삼은 백삼에 비하여 유용사포닌이 더 많아 인삼의 효능을 증대시킨다고 알려져 있다4).
인삼이란?
A. Meyer)은 오가피 나무과(Araliaceae)의 인삼속 (Panax)에 속하는 다년생 초본류1)로 예로부터 不老, 長生, 益氣, 輕身의 명약으로 구전되어 여러 질병을 치료하는데 사용되었다2). 우리가 흔히 인삼이라고 칭하는 것은 수삼 (수분 75%)을 건조한 백삼(수분 약 12%)을 말하며, 홍삼은 4∼6년근 수삼을 엄격히 선별하여 껍질을 벗기지 않은 상태에서 증기로 쪄서 건조시킨 담황갈색 또는 담적갈색 인삼을 말한다3). 전통적 방식인 증숙과정을 통해서 얻어진 홍삼은 백삼에 비하여 유용사포닌이 더 많아 인삼의 효능을 증대시킨다고 알려져 있다4).
RAW264.7 세포를 대상으로 삼, 발효홍삼 및 정제한 발효홍삼의 항염증작용에 대한 효과를 검증하여 비교한 결과 세포의 생존저해율을 측정하여 80% 이상의 cell viability가 나타나는 농도를 선정하였는데 이는 어느정도의 농도였는가?
7 세포에 각각의 시료를 처리하여 세포의 생존저해율, NO 생성량, TNF-α의 mRNA 발현 및 생성량, iNOS, COX-2, NF-κB, IκB, phospho-IκB protein의 발현을 비교하였다. 우선, 세포의 생존저해율을 측정하여 80% 이상의 cell viability가 나타나는 농도를 선정하였고, 이는 1, 10 ug/ml의 농도가 가장 적합하다고 판단하였다. 위의 농도에서 PFRG 10 ug/ml를 제외하고는 100%에 가까운 생존율을 보여 발효 전, 후의 홍삼에서 세포독성이 크지 않았다.
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