The object of this study was to obtain acute information (single oral dose toxicity) of Taraxaci Herba (Dried total parts of Taraxacum platycarpum. H.Dahlstedt (Compositae)), has been traditionally used in Korean medicine for treating various inflammatory diseases. In order to observe the 50% lethal...
The object of this study was to obtain acute information (single oral dose toxicity) of Taraxaci Herba (Dried total parts of Taraxacum platycarpum. H.Dahlstedt (Compositae)), has been traditionally used in Korean medicine for treating various inflammatory diseases. In order to observe the 50% lethal dose (LD 50), approximate lethal dosage (ALD) and target organs, test articles were once orally administered to female and male ICR mice at dose levels of 2,000, 1,000, 500 mg/kg according to the recommendation of Korea Food and Drug Administration Guidelines. The mortality and changes on body weight, clinical signs and gross observation were monitored during 14 days after single oral treatment of Taraxaci Herba aqueous extracts according to KFDA Guidelines with organ weights and histopathological observations of 12 types of principle organs. After single oral treatment of Taraxaci Herba aqueous extracts, we could not find any mortality and toxicological evidences up to 2,000 mg/kg treated group, the limited dosages in rodents at body and organ weights, clinical signs, gross and histopathological observations. Except for slight soft feces, which were detected in male mice treated with 2,000 mg/kg of Taraxaci Herba aqueous extracts at 1 day after end of treatment. The results obtained in this study suggest that the LD 50 and ALD of Taraxaci Herba aqueous extracts in both female and male mice after single oral treatment were considered as over 2,000 mg/kg because no mortalities were detected up to 2000 mg/kg that was the highest dose recommended by KFDA and OECD. However, it also observed that the possibility of digestive disorders, like diarrhea when administered over 2,000 mg/kg of Taraxaci Herba aqueous extracts in the present study, but these possibilities of digestive disorders can be disregard in clinical use because they ate transient in the highest dosages male only.
The object of this study was to obtain acute information (single oral dose toxicity) of Taraxaci Herba (Dried total parts of Taraxacum platycarpum. H.Dahlstedt (Compositae)), has been traditionally used in Korean medicine for treating various inflammatory diseases. In order to observe the 50% lethal dose (LD 50), approximate lethal dosage (ALD) and target organs, test articles were once orally administered to female and male ICR mice at dose levels of 2,000, 1,000, 500 mg/kg according to the recommendation of Korea Food and Drug Administration Guidelines. The mortality and changes on body weight, clinical signs and gross observation were monitored during 14 days after single oral treatment of Taraxaci Herba aqueous extracts according to KFDA Guidelines with organ weights and histopathological observations of 12 types of principle organs. After single oral treatment of Taraxaci Herba aqueous extracts, we could not find any mortality and toxicological evidences up to 2,000 mg/kg treated group, the limited dosages in rodents at body and organ weights, clinical signs, gross and histopathological observations. Except for slight soft feces, which were detected in male mice treated with 2,000 mg/kg of Taraxaci Herba aqueous extracts at 1 day after end of treatment. The results obtained in this study suggest that the LD 50 and ALD of Taraxaci Herba aqueous extracts in both female and male mice after single oral treatment were considered as over 2,000 mg/kg because no mortalities were detected up to 2000 mg/kg that was the highest dose recommended by KFDA and OECD. However, it also observed that the possibility of digestive disorders, like diarrhea when administered over 2,000 mg/kg of Taraxaci Herba aqueous extracts in the present study, but these possibilities of digestive disorders can be disregard in clinical use because they ate transient in the highest dosages male only.
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문제 정의
그리하여 한약 자체 단미제의 독성 평가가 진행되어 黃連4), 丹參4), 竹瀝5), 麻黃6,7), 猪苓7), 半夏8), 人蔘9,10), 玉竹11), 金銀花12), 발효 옻 추출물13) 등에서 독성 연구가 수행되어져 왔다. 그러나 항염증 약물로 다양한 질환에 널리 사용되어 온 蒲公英의 독성학적 측면에 대한 보고는 전혀 없기에 저자는 蒲公英의 일반적인 독성시험 중 현재 의약품 등의 독성시험기준24)에 명시되어 있는 마우스 경구 단회투여독성 시험을 수행하여 유의한 결과를 얻어 보고하고자 한다.
등이 비교적 잘 알려져 있으나, 독성학적 측면에 대한 보고는 가장 기본적인 설치류 단회 투여 독성에 대한 보고조차 없다. 따라서 본 연구에서는 항염증 약물로 다양한 질환에 널리 사용되어 온, 蒲公英의 일반적인 독성시험 중 현재 한국식품의약품 안전청의 의약품 등의 독성시험기준14)에 명시되어 있는 마우스 경구 단회투여독성 시험을 실시하여, 장기투여 독성 시험과 생식․발생독성 시험을 위시한 특수 독성시험에 대한 기초자료를 제공하고자 하였다.
제안 방법
이후 hematoxylin & eosin 염색을 실시하고, 광학현미경 하에서 이상 유무를 관찰, 기록하였다.
암수 각 20마리의 ICR 마우스 (6-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 9일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도 (20-25℃)와 습도 (30-35%)가 조절된 사육실에서 마우스용 polycarbonate 사육 상자에 5마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기 (light: dark cycle)는 12시간 주기로 조절하였으며, 사료 (Samyang, Korea)와 음수는 자유롭게 공급하였다. 모든 실험동물은 투여일 및 최종 부검일 18시간 전 절식을 실시하였으며, picric acid로 개체를 식별하였다.
암수 각 20마리의 ICR 마우스 (6-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 9일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도 (20-25℃)와 습도 (30-35%)가 조절된 사육실에서 마우스용 polycarbonate 사육 상자에 5마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기 (light: dark cycle)는 12시간 주기로 조절하였으며, 사료 (Samyang, Korea)와 음수는 자유롭게 공급하였다. 모든 실험동물은 투여일 및 최종 부검일 18시간 전 절식을 실시하였으며, picric acid로 개체를 식별하였다.
실험동물은 군당 5마리씩 Table 1에 기록한 8그룹으로 구분 하여 한국식품의약품 안전청 기준14)과 OECD 실험기준15)에 의거 하여, 설치류 최고 한계투여용량인 2,000 ㎎/㎏을 최고 용량으로 설정하였으며, 공비 2로 1,000 및 500 ㎎/㎏을 중간 및 저용량 투여군으로 설정하였다. 또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였다.
에 의거 하여, 설치류 최고 한계투여용량인 2,000 ㎎/㎏을 최고 용량으로 설정하였으며, 공비 2로 1,000 및 500 ㎎/㎏을 중간 및 저용량 투여군으로 설정하였다. 또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였다. 모든 투여군에서는 蒲公英 추출물을 멸균 증류수에 용해시켜 20 ㎖/㎏의 용량으로 overnight 절식 후 존데가 부착된1 ㎖ 주사기를 이용하여 경구 투여하였다.
또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였다. 모든 투여군에서는 蒲公英 추출물을 멸균 증류수에 용해시켜 20 ㎖/㎏의 용량으로 overnight 절식 후 존데가 부착된1 ㎖ 주사기를 이용하여 경구 투여하였다. 식이와 음수에 따른 약물의 흡수 변화를 최소화하기 위해, 투여 후 대략 3시간 동안 사료와 음수 공급을 제한하였다.
모든 실험동물의 임상증상을 투여 전후에 각각 functional observational battery test16,17)를 기초하여 동물의 행동, 자극에 대한 반응성, 각성도 및 경계성, 자세 및 보행 이상 등에 관한 일반증상을 관찰, 기록하였으며, 투여일 이후에도 하루에 최소한 2번씩 모든 실험동물의 임상증상을 관찰, 기록하였다.
모든 실험동물의 체중을 투여 전 1일, 투여직전, 투여 후 1, 2, 7, 13 및 14일에 각각 측정하였으며, 실험 시작 시 개체 차이에 따른 체중의 변화를 최소화하기 위하여, 투여일 부터 투여 후 7일, 투여 후 7일부터 13일 및 투여일 부터 투여 후 13일간의 체중증가량을 각각의 체중을 이용하여 산출하였다.
투여 14일 후 모든 실험동물은 overnight 절식을 실시하였으며, ethyl ether (덕산공업주식회사, Korea) 마취하에 부검을 실시하고, 폐, 심장, 신장, 비장, 고환, 간, 췌장, 부고환 (Epididymis), 슬와 임파절 (Popliteal lymph node), 난소, 뇌 및 자궁 등 12개의 주요 장기를 위주로 이상 육안소견을 각각 관찰, 기록하였다.
모든 실험동물은 육안부검 소견을 관찰 기록한 후 폐, 심장, 좌측 신장, 비장, 좌측 고환, 간, 췌장 비장엽 (Pancreas-splenic lobes), 좌측 부고환, 좌측 슬와 임파절 , 좌측 난소, 뇌 및 자궁에 대한 절대 중량을 각각 측정하였으며, 체중의 변화에 수반된 이차적 변화를 최소화하기 위해 체중에 대한 각각의 장기 절대중량의 비율인 상대 중량을 산출하였다.
폐, 심장, 좌측 신장, 비장, 좌측 고환, 간, 췌장 비장엽, 좌측부고환, 좌측 슬와 임파절, 좌측 난소, 뇌 및 자궁 등의 12개 주요 장기의 일부 조직을 10% 중성포르말린에 18시간 이상 고정시킨다음, 탈수를 거쳐 파라핀 포매 후 4 ㎛의 절편을 제작하였다. 이후 hematoxylin & eosin 염색을 실시하고, 광학현미경 하에서 이상 유무를 관찰, 기록하였다.
비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다. 단회 투여독성시험의 경우, 반수치사량 및 95% 신뢰한계 (confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상과 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다. 통계처리 및 Probit 방법은 SPSS for Windows (Release 14.
蒲公英 추출물 투여와 관련 있는 사망례는 실험 전 기간 동안 관찰되지 않았으며, 모든 실험동물 (5/5; 100%)에서 최종부검을 실시하였다(Table 2).
에 따르면, 설치류에서 투여한계 농도를 2,000 ㎎/㎏ 또는 최대 용해 농도로 규정하고 있고, 투여 용량은 용액의 경우 20 ㎖/㎏, 현탁액인 경우 10 ㎖/㎏을 넘지 못하게 규정하고 있다. 본 실험에서 사용한 蒲公英 추출물은 멸균 증류수에 100 ㎎/㎖까지 비교적 잘 용해되어, 멸균 증류수에 100 ㎎/㎖의 농도까지 용해시켜 20㎖/㎏의 용량 즉, 2,000 ㎎/㎏을 최고 농도로 투여하였다.
또한 경구 단회투여독성 시험에서는 반수치사율, 개략적 치사량, 최대 내성 용량 및 표적장기를 산출하기 위하여, 한국식품의약품 안전청 고시14)에 따라 蒲公英 추출물 2,000, 1,000 및 500㎎/㎏을 단회 경구 투여한 다음 14일간 체중 및 임상증상을 관찰하였으며, 14일 후 최종 부검을 통하여 12개의 주요 장기에 대한 장기 중량의 측정, 육안 부검 및 조직병리학적 검사를 각각 실시하였다.
대상 데이터
본 실험에 사용된 蒲公英은 약업사 (옴니허브, Korea)에서 매입한 것을 현미경하에서 관능검사를 실시하여 선정, 사용하였다.
선정된 蒲公英 100 g을 취하여 정제수 2,000 ㎖로 80℃에서 3시간 동안 3번 가열 추출한 후, 흡인 여과한 여과액을 rotary vacuum evaporator (Buchi Rotavapor R144, Buchi Labortechnik AG, Switzland)로 감압․농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 programmable freeze dryer (Labconco Freezone1, Labconco Corp., MO, USA)를 사용하여 동결 건조시켜 총 19.90 g (수율약 19.90%)의 진갈색의 물 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 물 추출한 蒲公英 동결 건조물은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 100 ㎎/㎖ 의 농도까지 비교적 잘 용해되었다.
데이터처리
모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다.
모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다. 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 Scheffe test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다.
등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 Scheffe test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다. 단회 투여독성시험의 경우, 반수치사량 및 95% 신뢰한계 (confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상과 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다.
단회 투여독성시험의 경우, 반수치사량 및 95% 신뢰한계 (confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상과 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다. 통계처리 및 Probit 방법은 SPSS for Windows (Release 14.0K, SPSS Inc., USA)를 이용하여 평가하였으며, p-value가 0.05 이하인 경우 통계적 유의성을 인정하였다.
성능/효과
90%)의 진갈색의 물 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 물 추출한 蒲公英 동결 건조물은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 100 ㎎/㎖ 의 농도까지 비교적 잘 용해되었다.
1000 ㎎/㎏ 암컷 투여군에서 투여일에서 투여 후 7일 동안의 체중 증가량이 암컷 매체 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 감소를 나타내었다.
경미한 설사 소견이 蒲公英 추출물 2,000 ㎎/㎏ 수컷 투여군에 국한되어 관찰되었으며 이들 설사 소견은 투여 2일 후부터 정상으로 회복되었다. 이 외 蒲公英 추출물 투여와 관련된 임상증상은 실험 전 기간 동안 인정되지 않았다(Table 3).
경미하거나, 중등도의 폐 충․출혈, 가슴샘 위축, 비장 위축․종대,슬와 임파절 종대, 간의 비정형성 백색 반점 및 자궁 부종 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었다. 이외에, 蒲公英 추출물 투여와 관련된 의미 있는 육안 부검 소견은 인정되지 않았다(Table 9, 10).
4) 및 비장 적색 수질내 임파구 과형성(Fig. 5) 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었으며, 수컷 1,000 ㎎/㎏ 투여군에 국한되어 경미한 간의 급성 세포 종창 (Fig. 3) 소견이 1례 (1/5; 20%) 인정되었으며, 암컷 500 ㎎/㎏ 투여군에 국한되어 경미한 가슴샘 충혈(Fig. 2) 소견이 1례 (1/5; 20%) 인정된 이외에 蒲公英 추출물 투여와 관련된 조직병리학적 소견은 인정되지 않았다(Table 11, 12).
본 실험의 결과, 단회 투여 독성 시험에서 설치류 최대 한계투여 용량인 2,000 ㎎/㎏까지 蒲公英 추출물 투여와 관련된 사망 례가 인정되지 않았으며, 蒲公英 추출물 2,000 ㎎/㎏ 수컷 투여 군에서 투여 후 1일에 인정된 경미한 설사 소견과 1,000 ㎎/㎏암컷 투여군에서 인정된 투여일에서 투여 후 7일 동안의 증체량이 암컷 매체 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 감소를 제외하고, 蒲公英 추출물 투여와 관련된 임상증상, 체중, 체중증가량 및 장기 중량의 변화는 인정되지 않았다.
또한, 육안 부검시 경미하거나, 중등도의 폐 충․출혈, 가슴샘 위축, 비장 위축․종대, 슬와 임파절 종대, 간의 비정형성 백색 반점 및 자궁 부종 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 인정되었고, 최종 부검 후 조직병리학적 검사에서도, 경미한 폐 충․출혈, 가슴샘 피질 임파구 감소, 간의 국소 염증 세포 침윤․국소 괴사, 슬와 임파절 임파구 과형성 및 비장 적색 수질내 임파구 과형성 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었으며, 수컷 1,000 ㎎/㎏ 투여군에 국한되어 경미한 간의 급성 세포 종창 소견이 1례 (1/5; 20%) 인정되었으며, 암컷 500 ㎎/㎏ 투여군에 국한되어 경미한 가슴샘 충혈 소견이 1례 (1/5; 20%) 인정된 이외에 蒲公英 추출물 투여와 관련된 육안 부검 및 조직병리학적 소견은 인정되지 않았다.
蒲公英 추출물 투여와 관련된 체중 및 체중 증가량의 변화에서 1000 ㎎/㎏ 암컷 투여군에서만 체중 증가량이 암컷 매체 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 감소를 나타내었다.
육안 부검시 인정된 경미 하거나, 중등도의 폐 충․출혈, 가슴샘 위축, 비장 위축․종대, 슬와 임파절 종대, 간의 비정형성 백색 반점 및 자궁 부종 소견들과 조직병리학적 검사시 인정된 경미한폐 충․출혈, 가슴샘 피질 임파구 감소, 간의 국소 염증 세포 침 윤․국소 괴사, 슬와 임파절 임파구 과형성, 비장 적색 수질내 임파구 과형성 소견은 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었으며, 용량 의존성이 전혀 인정되지 않아, 蒲公英 추출물 투여와 관련 없는 우발적 병소로 판단된다. 이들 병소들은 정상 마우스에서 드물게 인정되는 소견으로 알려져 있고37,38), 특히 자궁은 estrus cycle에 따라 쉽게 변화할 수 있어39,40), 자궁 부종은 estrus cycle에 따른 이차적 변화로 판단된다.
100에 따르면 일반적으로 반수 치사량이 5000∼15000 ㎎/㎏인 물질을 무독성 물질로, 500∼5,000 ㎎/㎏을 비교적 저독성 (Class III) 물질로 규정하고 있으나, 한국식품의약품 안전청 고시 제 2005-60호14) 및 OECD 기준15)에 따르면, 설치류에서 투여한계 농도를 2,000 ㎎/㎏으로 제한하고 있다. 따라서 본 실험의 마우스 단회 경구투여 독성실험에서 蒲公英 추출물의 반수치사량 및 개략적 치사량은 각각 2,000 ㎎/㎏이상으로 관찰되었으며, 설치류에서 투여한계 농도인 2,000 ㎎/㎏까지 蒲公英 추출물 투여와 관련된 독성증상은 인정되지 않았다.
蒲公英 추출물 투여와 관련된 의미 있는 육안 부검소견은 관찰 되지 않았다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 조직병리학적 소견에서 1,000 ㎎/㎏ 수컷 투여군에 국한되어 경미한 간의 급성 세포 종창 소견이 1례 관찰되었고, 500 ㎎/㎏ 암컷 투여군에서 1례의 경미한 가슴샘 충혈 소견만 관찰되었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
蒲公英의 효능은?
H.Dahlstedt) 와동속근연 식물의 全草를 건조 것으로 봄과 여름에 꽃이 피기 전이나 후에 채취한 것을 이용하는 약재로 性은 寒하고, 味는 苦甘하며, 淸熱解毒, 消癰散結 등의 효능이 있어 消炎, 利尿, 殺菌 작용을 나타내어 疔瘡腫毒, 乳癰, 瘰癧, 目赤, 肺癰, 腸癰, 濕熱黃疸,熱淋澁痛을 치료하는데 사용되어 왔다1,2). 근래에 들어 안전성이 확보되지 않은 식품 및 의약품이 오․남용되고 있어 독성 및 부작용이 늘어나게 됨으로써 이에 대한 철저한 규제 및 관리가 요구되고 있다3).
蒲公英이란?
蒲公英 (Taraxaci Herba ; TH)은 국화과 (Compositae)에 속한다년생 초본인 민들레 (Taraxacumplatycarpum. H.Dahlstedt) 와동속근연 식물의 全草를 건조 것으로 봄과 여름에 꽃이 피기 전이나 후에 채취한 것을 이용하는 약재로 性은 寒하고, 味는 苦甘하며, 淸熱解毒, 消癰散結 등의 효능이 있어 消炎, 利尿, 殺菌 작용을 나타내어 疔瘡腫毒, 乳癰, 瘰癧, 目赤, 肺癰, 腸癰, 濕熱黃疸,熱淋澁痛을 치료하는데 사용되어 왔다1,2). 근래에 들어 안전성이 확보되지 않은 식품 및 의약품이 오․남용되고 있어 독성 및 부작용이 늘어나게 됨으로써 이에 대한 철저한 규제 및 관리가 요구되고 있다3).
蒲公英 추출물의 마우스 경구단회투여 독성 실험한 결과 얻은 결과는?
蒲公英 추출물 투여와 관련 있는 사망례는 실험 전 기간 동안 관찰되지 않았다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 임상증상에서 2,000 ㎎/㎏ 수컷 투여군에만 경미한 설사 소견이 관찰되었다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 체중 및 체중 증가량의 변화에서 1000 ㎎/㎏ 암컷 투여군에서만 체중 증가량이 암컷 매체 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 감소를 나타내었다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 의미 있는 장기중량의 변화는 관찰되지 않았다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 의미 있는 육안 부검소견은 관찰 되지 않았다. 蒲公英 추출물 투여와 관련된 조직병리학적 소견에서 1,000 ㎎/㎏ 수컷 투여군에 국한되어 경미한 간의 급성 세포 종창 소견이 1례 관찰되었고, 500 ㎎/㎏ 암컷 투여군에서 1례의 경미한 가슴샘 충혈 소견만 관찰되었다.
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