한방생약제의 항혈전 및 혈소판 응집 억제 효능을 탐색하기 위하여 하고초의 물 추출물로 혈전 용해능 활성과 혈액 응고시간 지연효과 즉 PT (prothrombin time), APTT (activated partial thromboplastin time)와 혈소판 응집억제 활성 등에 대해 항혈전 효능을 평가하였다. 혈전용해도를 측정하는 fibrin plate가 용해되어 형성된 투명환의 넓이를 측정하는 실험을 진행한 결과 혈전용해도가 농도의존적으로 효능을 나타내었다. 혈액 응고 cascade에 미치는 영향을 알아보기 위해 혈액 응고 시간 지연 및 단축 효과를 확인하고자 APTT와 PT에 미치는 영향을 조사한 결과 PT의 경우 10 mg/ml, 5 mg/ml의 경우에는 대조군보다 우수한 지연효과를 보였다. APTT의 경우에는 10 mg/ml, 5 mg/ml는 대조군과 비교하여 매우 탁월한 지연효과를 보이고, 2.5 mg/ml, 1.25 mg/ml에서도 높은 지연효과를 나타냈다. 혈소판의 응집에 따라 형성되는 두 전극 사이에 형성된 전기적 저항의 변화로 나타나는 실험을 시행한 결과 하고초의 ADP와 collagen에서 뛰어난 응집억제 활성을 보였다. 따라서 위의 항혈전 효능평가 실험결과를 볼 때 하고초를 향후에 혈전 질환의 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있을 것으로 사료된다.
한방생약제의 항혈전 및 혈소판 응집 억제 효능을 탐색하기 위하여 하고초의 물 추출물로 혈전 용해능 활성과 혈액 응고시간 지연효과 즉 PT (prothrombin time), APTT (activated partial thromboplastin time)와 혈소판 응집억제 활성 등에 대해 항혈전 효능을 평가하였다. 혈전용해도를 측정하는 fibrin plate가 용해되어 형성된 투명환의 넓이를 측정하는 실험을 진행한 결과 혈전용해도가 농도의존적으로 효능을 나타내었다. 혈액 응고 cascade에 미치는 영향을 알아보기 위해 혈액 응고 시간 지연 및 단축 효과를 확인하고자 APTT와 PT에 미치는 영향을 조사한 결과 PT의 경우 10 mg/ml, 5 mg/ml의 경우에는 대조군보다 우수한 지연효과를 보였다. APTT의 경우에는 10 mg/ml, 5 mg/ml는 대조군과 비교하여 매우 탁월한 지연효과를 보이고, 2.5 mg/ml, 1.25 mg/ml에서도 높은 지연효과를 나타냈다. 혈소판의 응집에 따라 형성되는 두 전극 사이에 형성된 전기적 저항의 변화로 나타나는 실험을 시행한 결과 하고초의 ADP와 collagen에서 뛰어난 응집억제 활성을 보였다. 따라서 위의 항혈전 효능평가 실험결과를 볼 때 하고초를 향후에 혈전 질환의 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있을 것으로 사료된다.
This study was performed to develop effective antithrombotic agents from traditional herb extracts. Prunella vulgaris L. has been used traditionally as a medical resource in cancer therapy, as well as treatment of hypertension and inflammation, and as a diuretic. However, the effects of Prunella vul...
This study was performed to develop effective antithrombotic agents from traditional herb extracts. Prunella vulgaris L. has been used traditionally as a medical resource in cancer therapy, as well as treatment of hypertension and inflammation, and as a diuretic. However, the effects of Prunella vulgaris on thrombosis and platelet activation have not been clearly understood. Antithrombotic and antiplatelet activities of oriental medicinal herbs were investigated by evaluating the effect of the aqueous extract from Prunella vulgaris on the blood coagulation, platelet aggregation and fibrinolysis. Prunella vulgaris extracts showed effective anticoagulant activity in coagulation times such as activated partial thromboplastin time (APTT) and prothrombin time (PT). Prunella vulgaris also inhibited adenosine diphosphate (ADP)- and collagen-induced platelet aggregation. In addition, evaluation of fibrinolytic activity showed that the Prunella vulgaris extracts have high solubility. From these results, it is suggested that Prunella vulgaris can be a potential candidate for anticoagulants and antiplatelets, as well as fibrinolytic agents.
This study was performed to develop effective antithrombotic agents from traditional herb extracts. Prunella vulgaris L. has been used traditionally as a medical resource in cancer therapy, as well as treatment of hypertension and inflammation, and as a diuretic. However, the effects of Prunella vulgaris on thrombosis and platelet activation have not been clearly understood. Antithrombotic and antiplatelet activities of oriental medicinal herbs were investigated by evaluating the effect of the aqueous extract from Prunella vulgaris on the blood coagulation, platelet aggregation and fibrinolysis. Prunella vulgaris extracts showed effective anticoagulant activity in coagulation times such as activated partial thromboplastin time (APTT) and prothrombin time (PT). Prunella vulgaris also inhibited adenosine diphosphate (ADP)- and collagen-induced platelet aggregation. In addition, evaluation of fibrinolytic activity showed that the Prunella vulgaris extracts have high solubility. From these results, it is suggested that Prunella vulgaris can be a potential candidate for anticoagulants and antiplatelets, as well as fibrinolytic agents.
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문제 정의
최근까지의 생리활성연구로는 항 HIV (human immunodeficiency virus) [9,12,18], 항염증[8,19], 항알러지[1,16], 항산화[13,19], 항HSV (herpes simplex virus) [24], 항돌연변이[14] 등이 보고되고 있다. 그러나 현재 항혈전 활성에 대해서는 알려진 바가 없어 본 연구에서는 하고초의 항혈전 효능을 탐색하기 위하여 혈전 반응에 대한 하고초의 물 추출물의 활성 연구를 진행하였다. 이를 위해 혈전 용해 활성, 혈액 응고시간 지연효과, 혈소판 응집억제 활성 등을 통해 항혈전 효능을 평가하였다.
따라서 본 연구에서는 위 약물요법의 단점을 보완하도록 한약재로 항혈전 효능 검증을 하고자, 혈전 용해 활성을 검색하는 가장 기본적인 실험 방법인 fibrin plate법을 이용하여 fibrin의 용해 활성을 조사하였다. 혈전용해도 측정에 대해 하고초를 농도별 10 mg/ml, 5 mg/ml, 2.
시료의 혈액 응고 시간 지연 및 단축 효과를 확인하고자 시료가 APTT와 PT에 미치는 영향을 조사하였다. 혈액응고 억제 활성 중 내인성 경로(intrinsic pathway)에 기인하는 활성 트롬빈 플라스틴 시간 APTT와 외인성 경로(extrinsic pathway)에 기인하는 프로트롬빈 시간 PT를 자동혈액응고 분석기 ACL-7000 (Instrumentation Laboratory, Milano, Italy)를 사용하여 측정하였다.
제안 방법
혈액응고 억제 활성 중 내인성 경로(intrinsic pathway)에 기인하는 활성 트롬빈 플라스틴 시간 APTT와 외인성 경로(extrinsic pathway)에 기인하는 프로트롬빈 시간 PT를 자동혈액응고 분석기 ACL-7000 (Instrumentation Laboratory, Milano, Italy)를 사용하여 측정하였다. SD rat을 원심분리 하여 얻은 platelet poor plasma (PPP)와 시료를 정해진 농도로 3:1의 비율로 섞어 37℃에서 5분간 미리 배양한 후 자동 혈액 응고 분석기와 ACL-assay reagent kit를 이용하여 시약과 반응시켜 응고될때까지의 혈액 응고 시간을 측정하였다.
본 실험에 사용한 하고초는 (주)옴니허브에서 구입하여 한국한의학연구원 한약자원연구센터에서 검정하고 정선한 것을 사용하였다. 각 약재 200 g에 5배량의 물을 가한 다음 2시간씩 2회 환류 냉각 추출하여 여과한 후 농축하고 동결건조하여 그 분말을 얻어 진행한 모든 실험에 사용하였다. 시료의 농도는 동결 건조 분말의 중량을 기준으로 표시하였다.
물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고 사육장 실내의 온도는 22±2℃, 습도는 50±10%, 조명은 12시간 명/암 주기가 되도록 조절하였다.
6%가 되도록 완전히 용해시킨 용액 50 ml를 직경 14 cm의 petri dish에 옮기고 PBS에 녹인 thrombin 용액 50 NIH units를 30분 이상 상온에 방치하여 고화시켰다. 약재시료를 직경 6 mm filter paper disc에 20% DMSO에 각 농도로 약재시료 녹인 것을 fibrin plate 상에 점적하여 사용하였으며, 37℃에서 15시간 동안 반응시킨 후 fibrin plate가 용해되어 형성된 투명환의 넓이를 측정하였다.
그러나 현재 항혈전 활성에 대해서는 알려진 바가 없어 본 연구에서는 하고초의 항혈전 효능을 탐색하기 위하여 혈전 반응에 대한 하고초의 물 추출물의 활성 연구를 진행하였다. 이를 위해 혈전 용해 활성, 혈액 응고시간 지연효과, 혈소판 응집억제 활성 등을 통해 항혈전 효능을 평가하였다.
2분 정도 baseline을 확인 후, 혈소판응집 촉진물질을 일정량 넣고 1200 rpm으로 교반하면서 37℃에서 최대 10분간 측정하였다. 혈소판 응집촉진물질은 ADP와 collagen을 첨가하여 응집을 유도하였고, 대조군에 대한 응집억제 정도를 비교하였다.
시료의 혈액 응고 시간 지연 및 단축 효과를 확인하고자 시료가 APTT와 PT에 미치는 영향을 조사하였다. 혈액응고 억제 활성 중 내인성 경로(intrinsic pathway)에 기인하는 활성 트롬빈 플라스틴 시간 APTT와 외인성 경로(extrinsic pathway)에 기인하는 프로트롬빈 시간 PT를 자동혈액응고 분석기 ACL-7000 (Instrumentation Laboratory, Milano, Italy)를 사용하여 측정하였다. SD rat을 원심분리 하여 얻은 platelet poor plasma (PPP)와 시료를 정해진 농도로 3:1의 비율로 섞어 37℃에서 5분간 미리 배양한 후 자동 혈액 응고 분석기와 ACL-assay reagent kit를 이용하여 시약과 반응시켜 응고될때까지의 혈액 응고 시간을 측정하였다.
대상 데이터
시료의 농도는 동결 건조 분말의 중량을 기준으로 표시하였다. 각각 실험에 사용된 시료는 혈전용해는 20% dimethyl sulfoxide(DMSO, Sigma, Louis, MO, USA), PT와 APTT는 10% DMSO, 혈소판응집은 phosphate-bufffered saline (PBS, pH 7.4)에 녹여 실험에 사용하였다.
본 실험에 사용한 하고초는 (주)옴니허브에서 구입하여 한국한의학연구원 한약자원연구센터에서 검정하고 정선한 것을 사용하였다. 각 약재 200 g에 5배량의 물을 가한 다음 2시간씩 2회 환류 냉각 추출하여 여과한 후 농축하고 동결건조하여 그 분말을 얻어 진행한 모든 실험에 사용하였다.
실험에 사용한 8주령의 수컷 Spague-Dewley (SD) rat은 (주)오리엔트바이오에서 구입하여 1주 이상 본 실험 사육장 환경에 적응시킨 후 사용하였다. 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고 사육장 실내의 온도는 22±2℃, 습도는 50±10%, 조명은 12시간 명/암 주기가 되도록 조절하였다.
응고타임 실험에 사용된 혈액은 수컷 SD-rat을 동물사육실에서 1주일간 순화시킨 다음 ethyl ether로 마취하고, 항응고제 0.15 M sodium citrate (Vacutainer, Becton dicknson, UK)를 혈액과 1:9 (v/v)의 비율이 되도록 주사기로 복대동맥으로부터 채혈하였다. Low speed centrifuge (Gyrozen, Incheon, Korea) 1,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액의 platelet rich plasma (PRP)은 버리고, 계속하여 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 platelet poor plasma (PPP)를 얻어 실험에 사용하였다.
혈전용해 실험에 사용한 시약은 fibrinogen from human plasma, thrombin from human plasma, plasmin from human plasma를 Sigma (Louis, MO, USA)에서 구입하였고, PBS는 Gibco (USA)에서 구입하였다. 응고타임에 사용된 calibration plasma, normal control, low abnormal control, PT-fibrinogen HS, SynthASil, calcium chloride 0.020 M, reference emulsion 시약은 Instrumentation Laboratory (Italy)로부터 구입하여 사용하였다. 혈소판응집 유발물질인 adenosine diphosphate (ADP)와 collagen은 Chrono-Log (Havertown, USA)의 제품을 사용하였다.
혈소판 응집실험에 사용된 혈액은 수컷 SD-rat을 동물 사육실에서 1주일간 순화시킨 다음 경동맥만 분리하여 Polyethylene Tube (Becton dicknson, UK)를 삽입해서 Heparin coated tube (Green vac tube, Standardplus & medical Co., Ltd, St. Ingberg, Germany)로 옮겨 혈액을 담아 전혈을 사용하였다.
020 M, reference emulsion 시약은 Instrumentation Laboratory (Italy)로부터 구입하여 사용하였다. 혈소판응집 유발물질인 adenosine diphosphate (ADP)와 collagen은 Chrono-Log (Havertown, USA)의 제품을 사용하였다.
혈전용해 실험에 사용한 시약은 fibrinogen from human plasma, thrombin from human plasma, plasmin from human plasma를 Sigma (Louis, MO, USA)에서 구입하였고, PBS는 Gibco (USA)에서 구입하였다. 응고타임에 사용된 calibration plasma, normal control, low abnormal control, PT-fibrinogen HS, SynthASil, calcium chloride 0.
데이터처리
각 실험군 간의 차이는 t-test를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였으며, p<0.05 값인 경우에 통계적으로 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
모든 측정 결과는 3반복 이상의 독립적인 실험에서 도출된 대표값의 평균(mean)과 표준편차(standard deviation; SD)로 나타내었다. 각 실험군 간의 차이는 t-test를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였으며, p<0.
성능/효과
36%로 매우 뛰어난 응집억제 활성을 보였다. 그 결과 하고 초가 혈전용해, 응고시간(PT, APTT), 혈소판 응집능 실험에서 공통적으로 대조군과 비교하여 항혈전 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 특히 APTT평가에서 실험한 각 농도에서 모두 탁월한 혈액응고지연 효과가 나타남을 알 수 있었다.
00 mm²로 혈전용해도가 농도의존적으로 효능을 나타냄을 알 수 있다. 다음으로 혈액 응고 cascade에 미치는 영향을 알아보기 위해 혈액 응고 시간 지연 및 단축 효과를 확인하고자 하고초의 APTT와 PT에 미치는 영향을 조사한 결과 Fig. 2에서 나타난 것처럼 PT의 경우 10 mg/ml, 5 mg/ml의 경우에는 각각 550.00%, 116.49%로 대조군보다 탁월한 지연효과를 보였으며 2.5 mg/ml, 1.25 mg/ml은 89.01%, 85.28%로 혈액 응고시간 단축효과를 보였다. APTT의 경우 Fig.
그 결과 하고 초가 혈전용해, 응고시간(PT, APTT), 혈소판 응집능 실험에서 공통적으로 대조군과 비교하여 항혈전 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 특히 APTT평가에서 실험한 각 농도에서 모두 탁월한 혈액응고지연 효과가 나타남을 알 수 있었다.
57%로 대조군보다 매우 우수한 지연효과를 보였다. 혈소판 응집에 대한 작용을 살펴보기 혈소판의 응집에 따라 형성되는 두 전극 사이에 형성된 전기적 저항의 변화로 나타나는 실험을 시행한 결과 하고초의 농도별 10, 5, 2.5, 1.25 mg/ml가 Fig. 4에 나타났듯이 ADP는 각각 100%, 98.11%, 100%, 37.33%이고 collagen에서는 100%, 100%, 100%, 86.36%로 매우 뛰어난 응집억제 활성을 보였다. 그 결과 하고 초가 혈전용해, 응고시간(PT, APTT), 혈소판 응집능 실험에서 공통적으로 대조군과 비교하여 항혈전 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
혈전용해도 측정에 대해 하고초를 농도별 10 mg/ml, 5 mg/ml, 2.5 mg/ml, 1.25 mg/ml로 처리하여 15시간 후 fibrin plate가 용해되어 형성된 투명환의 넓이를 측정하는 실험을 진행한 결과 Fig. 1A에서 나타난 것처럼 10, 5, 2.5, 1.25 mg/ml이 각각 6.85 mm², 2.89 mm², 0.00 mm², 0.00 mm²로 혈전용해도가 농도의존적으로 효능을 나타냄을 알 수 있다.
후속연구
특히, 2α-hydroxy-oleanolic acid는 우수한 thrombin 저해활성을 나타내어, 혈전 생성을 효율적으로 억제할 수 있으며, 혈행개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용한다는 결과[22]를 통해 하고초의 혈전 형성 억제효능이 약재에 포함된 saponin 성분인 oleanolic acid와의 관련성을 명확하게 하기 위해 연구가 필요할 것으로 보인다. 따라서 하고초를 향후에 혈전 질환의 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있을 것으로 사료된다. 또한 동물모델에서의 깊이 있는 효능 연구와 관련 작용기전에 대한 체계적인 연구, 구성성분의 분석 및 함량 분석을 토대로 한 유효성분 도출 연구 등이 필요하며, 추출물의 적정 용량 산정 및 최적의 투여방법 개발, 안전성 평가 등의 연구도 지속적으로 이루어져야 할 것으로 판단된다.
따라서 하고초를 향후에 혈전 질환의 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있을 것으로 사료된다. 또한 동물모델에서의 깊이 있는 효능 연구와 관련 작용기전에 대한 체계적인 연구, 구성성분의 분석 및 함량 분석을 토대로 한 유효성분 도출 연구 등이 필요하며, 추출물의 적정 용량 산정 및 최적의 투여방법 개발, 안전성 평가 등의 연구도 지속적으로 이루어져야 할 것으로 판단된다.
특히, 2α-hydroxy-oleanolic acid는 우수한 thrombin 저해활성을 나타내어, 혈전 생성을 효율적으로 억제할 수 있으며, 혈행개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용한다는 결과[22]를 통해 하고초의 혈전 형성 억제효능이 약재에 포함된 saponin 성분인 oleanolic acid와의 관련성을 명확하게 하기 위해 연구가 필요할 것으로 보인다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
하고초는 어떻게 사용되었는가?
하고초(Prunella vulgaris Linné)는 신농본초경에 수재되어 있는 한약재로 예부터 화농성피부질환이나 다리부종 등의 치료약으로 사용되어 왔으며, 민간요법으로는 폐결핵, 황달, 고혈압의 치료로 사용되어왔다. 성분으로는 전초로부터 oleanolic acid, ursolic acid, rutin, hyperoside, cis-caffeic acid 및 trans-caffeic acid, vitamin, carotenoid, tannin, organic acid 등이 보고되었고, 꽃으로부터 ursolic acid뿐 아니라 delphinidin과 cyanidin의 glycoside, d-camphor, d-fenchone 및 fenchyl alcohol 등이 보고되었으며, 지상부로부터 sterol (α-spinasterol, stigmast-7-en-3β-ol)과 각종 ursane 및 oleane계 triterpenoid들이 보고되어 있다[11].
하고초의 성분은 어떻게 되는가?
하고초(Prunella vulgaris Linné)는 신농본초경에 수재되어 있는 한약재로 예부터 화농성피부질환이나 다리부종 등의 치료약으로 사용되어 왔으며, 민간요법으로는 폐결핵, 황달, 고혈압의 치료로 사용되어왔다. 성분으로는 전초로부터 oleanolic acid, ursolic acid, rutin, hyperoside, cis-caffeic acid 및 trans-caffeic acid, vitamin, carotenoid, tannin, organic acid 등이 보고되었고, 꽃으로부터 ursolic acid뿐 아니라 delphinidin과 cyanidin의 glycoside, d-camphor, d-fenchone 및 fenchyl alcohol 등이 보고되었으며, 지상부로부터 sterol (α-spinasterol, stigmast-7-en-3β-ol)과 각종 ursane 및 oleane계 triterpenoid들이 보고되어 있다[11]. 최근까지의 생리활성연구로는 항 HIV (human immunodeficiency virus) [9,12,18], 항염증[8,19], 항알러지[1,16], 항산화[13,19], 항HSV (herpes simplex virus) [24], 항돌연변이[14] 등이 보고되고 있다.
혈전증은 무엇인가?
그러나 혈관벽이 손상을 받게 되면 평형상태가 깨지고 혈액 중의 혈소판이 점착, 활성화, 응집되고 응고계 활성화가 일어나 급속한 혈전을 형성하게 된다[15]. 혈전증은 혈관에 혈전이 쌓여 혈액의 흐름을 방해하여 세포 성장 장애 및 기능 장애를 유발시켜 뇌경색, 심근경색 등 여러 형태의 성인병을 일으키는 주요원인이다. 혈전이 정맥에서 생성되면 혈액순환장애가 야기되어 부종이나 염증이 발생하고, 동맥에서 발생하면 허헐이나 경색을 유발하여 동맥경화, 심근경색증, 뇌졸중 및 폐동맥 색전증 등의 심혈관계 질환을 초래하게 된다.
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