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문제 정의
- 목적: 본 연구는 단일 기관에서 소아암 환자의 2009인플루엔자 A(H1N1) [A(H1N1)pdm09] 감염 양상을 조사하고 이전의 계절 인플루엔자 감염과 비교 분석하고자 하였다.
- 본 연구는 인플루엔자 바이러스에 감염된 소아암 환자 들의 역학적 특성 및 임상 경과를 조사하였고, 특징적으로 A(H1N1)pdm에 감염된 환자군과 이전의 계절 인플루엔자 A에 감염된 환자군을 비교 분석 하였다. 두 환자 군에서 의미 있는 임상 특성의 차이는 없었으나 A(H1N1) pdm09 감염에서는 대유행이라는 정황상 검사의 빈도와 치료 전략의 결정이 과거의 계절 인플루엔자와 상이함을 알 수 있었다.
- 본 연구에서는 소아암 환자에서 2009 대유행 인플루 엔자 A(H1N1) 감염의 특성을 분석하고 이전의 계절 인플루엔자 감염의 위험인자, 임상적 양상 및 경과에 대하여 비교 분석하였다.
제안 방법
- 이들 환자 중 4명이 산소보조요법이 필요하였고 그 중 3명의 환자가 중환자실 치료를 받았다. 2명의 환자가 급성호흡곤란증후군으로 진행하였다. 합병된 감염증이 동반된 10명의 환자 중 5명의 바이러스 배출 지속 기간의 중간 값은 6일(5-23일) 이었다.
- 바이러스 감염이 확진된 환자들의 의무기록을 후향적으로 조사하여 임상 진단명, 진단 시 연령 및 성별, 환자의 현재 치료 상태, 임상 증상, 혈액 검사 소견, 입원 유무, 치료 및 경과를 분석하였다.
- 방법: 삼성서울병원에서 2009년 8월부터 2010년 2월까지 A(H1N1)pdm09 감염, 2000년 1월부터 2009년 5월까지 계절 인플루엔자 A 감염이 확진된 소아암 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
- 본 연구에서는 2009 대유행 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스의 명칭을 2011년 10월 18일 세계보건기구에서 표준화한 “A(H1N1)pdm09”로 표기 하였다13) .
- 본 연구에서는 호중구 감소증을 동반한 소아암 환자에게 통상적 용량의 oseltamivir를 7일간 투여하였고, 조혈모세포이식 1년 이내의 경우나 기계환기요법이 필요한 경우, 호흡기 외 감염을 동반하는 경우에는 2배 용량의 oseltamivir를 7일 이상 투여하였다. 조혈모세포이식 환자에서 상기도에서 하기도 감염으로 진행되는 데 소요되는 시간의 중간값은 약 7일로 알려져 있으며20) oseltamivir 5일 요법은 후반기 합병증을 예방하기에는 부족할 수 있다.
- . 인플루엔자 바이러스 감염 확진 후 연속적으로 바이러스 검사를 2회 이상 시행하였던 41명의 A(H1N1)pdm09 환자와 10명의 계절 인플루엔자 환자를 대상으로 바이러스 배출 지속 기간(duration of viral shedding)을 조사하였고, 첫 번째 바이러스 검사 양성일로부터 첫 번째 바이러스 검사 음성 전일까지로 정의하였다.
- 인플루엔자 발생 비교를 위해 인플루엔자 유행 기간은 질병관리본부에서 발표한 인플루엔자 표본감시자료를 기초로 선정하였으며 유행판단기준은 질병관리본부에서 제시한 인플루엔자 의사환자분율이 2.6/1,000명을 초과하는 시점으로 정하였다14) .
- 환자군에 따른 분석은 다음과 같이 구분하여 시행하였다: (1) 소아암 환자에서 A(H1N1)pdm09 바이러스에 의한 단순 상기도 감염증 환자군과 합병된 바이러스 감염증 환자군의 비교 (2) 소아암 환자에서 A(H1N1)pdm09감염 환자군과 2000년 1월부터 2009년 5월까지 기간 동안 계절 인플루엔자 A 감염 환자군을 비교 분석하였다.
대상 데이터
- 2009년 8월부터 2010년 2월까지 삼성서울병원에서 A(H1N1)pdm09 감염을 확진 받은 18세 이하의 소아암의 병력이 있거나 현재 치료 중인 소아암 환자 82명을 대상으로 하였다. 소아암 환자에는 혈액암, 고형 종양 뿐만 아니라 재생 불량성 빈혈로 조혈모세포이식을 받은 환자도 포함하였다.
- 3명의 환자가 A(H1N1)pdm09 감염 6주 이내 사망하였다. 2명의 환자는 A(H1N1)pdm09 바이러스 배출이 지속되면서 폐렴 및 다기관부전증으로 인한 A(H1N1)pdm09 감염 기여 사망이었다. 1명의 환자는 A(H1N1)pdm09 바이러스에 의한 폐렴은 호전되었으나 침습성 아스페르길루증으로 A(H1N1)pdm09 감염 후 42일째에 사망하였다.
- 4명의 환자에서 A(H1N1)pdm09 감염으로 인하여 항암치료가 지연되었다(7-21일). 3명의 환자가 A(H1N1)pdm09 감염 6주 이내 사망하였다. 2명의 환자는 A(H1N1)pdm09 바이러스 배출이 지속되면서 폐렴 및 다기관부전증으로 인한 A(H1N1)pdm09 감염 기여 사망이었다.
- 소아암 환자에는 혈액암, 고형 종양 뿐만 아니라 재생 불량성 빈혈로 조혈모세포이식을 받은 환자도 포함하였다. 또한 이전의 계절 인플루엔자와 A(H1N1) pdm09 감염 양상 비교를 위해 2000년 1월부터 2009년 5월까지 인플루엔자 A 바이러스 감염이 확진되었던 35명의 소아암 환자를 조사하였다.
- 본 연구 대상 환자 371명 중 22.1%인 82명의 환자가 A(H1N1)pdm09 감염을 진단 받았다. 대다수인 72명 (87.
- 상기도 감염증만 있었던 72명의 환자군과 하기도 감염증 또는 호흡기 외 감염증이 있었던 10명의 환자군을 비교 분석하였다(Table 2). 환자의 성별, 연령의 중간값, 조혈모세포이식 환자의 비율에는 유의한 차이를 보이지 않았다.
데이터처리
- 각 군간의 비교를 위하여 비연속형 변수에 대해서는 Fisher’s exact 검정과 Global Chi-square 검정을 시행 하였고, 연속형 변수에 대해서는 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다. A(H1N1)pdm09 합병된 감염증의 위험 인자 분석은 다변수 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 자료 분석을 위한 통계 처리는 SPSS Statistics 19 (IBM corporation, NY, US)과 GraphPad InStat version 3.
- 각 군간의 비교를 위하여 비연속형 변수에 대해서는 Fisher’s exact 검정과 Global Chi-square 검정을 시행 하였고, 연속형 변수에 대해서는 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다.
- A(H1N1)pdm09 합병된 감염증의 위험 인자 분석은 다변수 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 자료 분석을 위한 통계 처리는 SPSS Statistics 19 (IBM corporation, NY, US)과 GraphPad InStat version 3.06 (GraphPad Software, San Diego, CA, US)를 이용하였다. P 값이 0.
- 합병된 감염증에 영향을 주는 인자를 찾기 위해 다변량로지스틱 회귀분석을 하였다. A(H1N1)pdm09 감염의 시점이 전국적으로 환자가 가장 많이 발생하였던 2009년 44-45주차인 경우와 병원 내 감염으로 발생한 경우에서 합병된 감염증과 유의한 관련성을 보여주었다(Table 3).
이론/모형
- A(H1N1)pdm09 바이러스 검사는 환자의 비인두에서 면봉채취 하거나 흡입하여 채취한 호흡기 검체, 흉막 삼출액, 심낭 삼출액, 뇌척수액 등으로 실시간 역전사 중합 효소 연쇄반응법(real-time reverse transcriptasepolymerase chain reaction, Roche Diagnostics, IN, US)을 시행하였다. 계절 인플루엔자 A 바이러스 검사는 비인두 호흡기 검체로 2000년 1월부터 2008년 10월까지는 인플루엔자 바이러스 신속 항원 진단 검사법(SD Inc.
- A(H1N1)pdm09 바이러스 검사는 환자의 비인두에서 면봉채취 하거나 흡입하여 채취한 호흡기 검체, 흉막 삼출액, 심낭 삼출액, 뇌척수액 등으로 실시간 역전사 중합 효소 연쇄반응법(real-time reverse transcriptasepolymerase chain reaction, Roche Diagnostics, IN, US)을 시행하였다. 계절 인플루엔자 A 바이러스 검사는 비인두 호흡기 검체로 2000년 1월부터 2008년 10월까지는 인플루엔자 바이러스 신속 항원 진단 검사법(SD Inc. Yongin, Korea)과 바이러스 배양검사를 시행하였고 2008년 11월 이후에는 다중 중합효소 연쇄반응법(multiplex polymerase chain reaction: Seeplex Ⓡ RV6 Detection, Seegene, Seoul, Korea)을 이용하였다.
성능/효과
- 2명의 환자는 A(H1N1)pdm09 바이러스 배출이 지속되면서 폐렴 및 다기관부전증으로 인한 A(H1N1)pdm09 감염 기여 사망이었다. 1명의 환자는 A(H1N1)pdm09 바이러스에 의한 폐렴은 호전되었으나 침습성 아스페르길루증으로 A(H1N1)pdm09 감염 후 42일째에 사망하였다.
- 합병된 감염증이 동반된 10명의 환자 중 5명의 바이러스 배출 지속 기간의 중간 값은 6일(5-23일) 이었다. 3명의 환자(폐렴 1명, 기관지염 1명, 상기도 감염이 동반되지 않은 심막염 1명)는 바이러스 추적검사를 시행하지 않았고 나머지 2명은 인플루엔자 바이러스 감염 후 시행한 추적검사에서 각각 16일, 20일째까지 양성 소견이었고 각각 감염 후 23일, 22일째에 사망하였다. 4명의 환자에서 A(H1N1)pdm09 감염으로 인하여 항암치료가 지연되었다(7-21일).
- 10명의 환자에서 하기도 감염 또는 호흡기 외 감염이 발생하였다. 4명의 환자에서 폐렴, 1명의 환자에서 기관지염, 1명의 환자에서 폐렴과 심막염, 1명의 환자에서 상기도 감염이 동반되지 않은 심막염, 1명의 환자에서 폐렴과 뇌염, 그리고 2명의 환자에서 뇌수막염 소견을 보였다. 이들 환자 중 4명이 산소보조요법이 필요하였고 그 중 3명의 환자가 중환자실 치료를 받았다.
- 합병된 감염증에 영향을 주는 인자를 찾기 위해 다변량로지스틱 회귀분석을 하였다. A(H1N1)pdm09 감염의 시점이 전국적으로 환자가 가장 많이 발생하였던 2009년 44-45주차인 경우와 병원 내 감염으로 발생한 경우에서 합병된 감염증과 유의한 관련성을 보여주었다(Table 3).
- 결과: 82명의 소아암 환자에서 A(H1N1)pdm09 감염이 확진되었다. 10명(12.
- 결론: 소아암 환자에서 A(H1N1)pdm 감염은 경증부터 중증까지 다양한 임상 경과를 보였으며 이전의 계절인플루엔자와 비교했을 때 임상 양상의 유의한 차이는 없 었다.
- 소아암 환자를 대상으로 시행된 한 연구에서 A(H1N1)pdm09 감염 24명과 계절 인플루엔자 A 감염 48명을 비교 분석하였을 때 저산소증, 중환자실 입원 및 기계환기요법의 필요성이 유의하게 높음을 보여주 었으나 사망률에는 유의한 차이가 없었다24) . 계절 인플루 엔자 A 감염 환자군의 수가 적어 분석의 제한점은 있으나본 연구에서는 A(H1N1)pdm09 감염 환자와 계절 인플루엔자 A 감염 환자를 비교 분석하였을 때 환자들의 특성, 혈액학적 소견, 합병증과 사망률 등에 유의한 차이는 없었다. 하지만 항바이러스제 치료에는 유의한 차이를 보여주었다.
- 바이러스 배출 지속 기간의 중간 값은 각각 9일(4-27일)과 7일(3-28일)로 유의한 차이는 없었다. 계절 인플루엔자 A 감염 환자들 중 합병된 감염증을 보였던 환자는 2명으로 모두 폐렴이었고 호흡기 외 감염은 없었다. 항바이러스제 치료 전략을 비교했을 때 두 환자군에서 매우 유의한 차이를 보였다.
- 7세보다 낮았으나 통계학적 유의성은 없었다. 두 군간 환자의 성별, 조혈모세포이식 환자, 림프구 감소증, 병원 내 감염 비율에는 유의한 차이는 없었다. 바이러스 배출 지속 기간의 중간 값은 각각 9일(4-27일)과 7일(3-28일)로 유의한 차이는 없었다.
- 본 연구는 인플루엔자 바이러스에 감염된 소아암 환자 들의 역학적 특성 및 임상 경과를 조사하였고, 특징적으로 A(H1N1)pdm에 감염된 환자군과 이전의 계절 인플루엔자 A에 감염된 환자군을 비교 분석 하였다. 두 환자 군에서 의미 있는 임상 특성의 차이는 없었으나 A(H1N1) pdm09 감염에서는 대유행이라는 정황상 검사의 빈도와 치료 전략의 결정이 과거의 계절 인플루엔자와 상이함을 알 수 있었다.
- 합병된 감염증을 가진 환자군에서 빈호흡을 호소한 환자의 비율이 유의하게 높았으나 그 이외 두 군 간에서 유의한 차이를 보이는 증상은 없었다. 두 환자군에서 각각 31.9%와 40%의 림프구 감소증 소견을 보였으나 유의한 차이는 없었다.
- 대유행 기간 동안 WHO에서 발표한 약물치료 지침에서도 면역저하자 또는 심각한 임상 경과를 보이는 환자에서는 고용량의 oseltamivir를 임상 반응에 따라 통상적인 기간보다 길게 투여할 것을 권유하였다23) . 따라서 본 연구에 포함된 암환자와 조혈모세포이식 환자에서도 통상적인 기간보다 긴 투여기간 또는 고용량 치료가 시행되었다.
- . 본 연구에서 합병된 감염증이 있었던 환자에서 림프구 감소증 소견을 보였으나 통계적 유의성의 없었다.
- 본 연구에서는 2009 인플루엔자 A(H1N1) 대유행 기간 동안 대다수의 소아암 환자들이 경한 임상경과를 보이고 호전되었으나 약 12%의 환자는 하기도 감염증 또는 호흡기 외 감염증 등의 합병된 임상 경과를 가졌음을 확인하였다. 소아암 환자에서 A(H1N1)pmd09 감염 6주이내의 사망률은 3.
- 본 연구에서는 A(H1N1)pdm09에 의한 합병된 감염과 관련된 인자로 전국적으로 감염 발생률이 가장 높았던 2009년 44주-45주차(인플루엔자 의사환자분율 각각 41.73/1,000명과 44.96/1,000명)에 감염된 경우(OR 7.27, 95% CI 1.15-45.92)와 병원 내 감염(OR 10.7, 95% CI 1.54-74.27)인 경우 통계학적 유의성을 보였다. 2009년 44주와 45주는 전체적으로 뿐만 아니라 소아암 환자에서도 가장 많은 환자들이 발생한 시기로 높은 발생률이 합병된 감염과 연관이 있는 것으로 사료된다.
- 3% (12명)의 환자에게만 투여되었으며 6명의 환자들은 증상 발현 48시간 이후에 투여되었다. 합병된 감염증, 산소 보조 요법, 기계환기요법 치료의 비율, 인플루엔자 감염 기여 사망률이 A(H1N1)pdm09 감염에서 높았으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Table 4).
- 상기도 감염증만 있었던 72명의 환자군과 하기도 감염증 또는 호흡기 외 감염증이 있었던 10명의 환자군을 비교 분석하였다(Table 2). 환자의 성별, 연령의 중간값, 조혈모세포이식 환자의 비율에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 합병된 감염증을 가진 환자군에서 빈호흡을 호소한 환자의 비율이 유의하게 높았으나 그 이외 두 군 간에서 유의한 차이를 보이는 증상은 없었다.
후속연구
- 본 연구는 후향적 연구이므로 연구 대상과 시기 선택에 제한점이 있었다. 소아암 환자에서 계절 인플루엔자 A 감염과 A(H1N1)pdm09 감염 유행의 두 기간 동안 검사 시행 기준, 발생 빈도, 진단의 방법과 치료 전략의 차이가 있었다.
- 병원 내 감염으로 A(H1N1)pdm09 감염이 발생한 경우에는 입원 치료가 필요한 기저질환의 중증도나 치료 상태와 관련된 것으로 사료된다. 하지만 단일 기관의 적은 환자수에서 얻은 결과이며 현재까지 이와 유사한 결과를 보인 다른 연구들이 없어 추후 다른 연구들과의 비교 분석이 필요할 것이다.
- 소아암 환자에서 A(H1N1) pdm 감염은 경증부터 중증까지 다양한 임상 경과를 보였으며 이전의 계절 인플루엔자 A와 비교하였을 때 임상 양상의 유의한 차이는 없었다. 현재까지 소아암 환자에서 A(H1N1)pdm09 감염과 계절 인플루엔자를 비교한 연구는 단일 기관, 적은 환자수를 가지는 소수의 연구 외에는 없어 향후 더 많은 연구와 분석이 필요할 것으로 사료 된다.
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