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문제 정의
- 몇몇 연구자들은 수술 전 약물 치료 여부가 생존에 유의한 이득을 주지 못한다고 보고하고 있어 임상적인 효과에 대해 논란이 있다.3,4) 저자들은 본 연구를 통해 전이가 없는 사지의 골육종에서 수술 전 항암 치료가 전이와 생존에 미치는 영향을 연구하고자 한다.
제안 방법
- 1984년 2월부터 2010년 7월 사이에 본원에서 전이가 없는 원발성골육종으로 진단, 치료 받았던 환자 385예 중 30세 미만이며, 골육종 진단 후에 계획된 치료를 받았고, 수술 후 항암 약물 치료를 받은 생존 추시 기간이 2년 이상인 환자를 분석하였다. 225예의 환자를 대상으로 하였으며, 병원 윤리위원회의 심의를 통과한 후 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
- 8년)이었다. 모든 환자에서 수술 전 원격 전이 여부를 확인하기 위해 골스캔 및 흉부 CT검사를 시행하였으며, 최근의 환자들은 Positron Emission Tomography (PET) 검사를 시행하였다.
- 모든 환자에서 수술 후 보조적인 항암 약물 치료를 시행하였으며, Doxorubicin, Cisplatin과 Methotrexate가 주로 사용되었다. 수술 후 2년 동안은 3개월마다 외래에서 추시 관찰을 시행하였고, 2년 이후에는 6개월마다 관찰하였다.
- 0 (SPSS Inc, Chicago, IL)을 사용하였다. 임상적 결과는 전이의 발생과 골육종에 대한 질병 특이 생존율을 기준으로 평가하였다. 수술 후 약물 치료 군과 수술 전후 약물 치료 군으로 나누어 두 군의 특성과 임상적 결과를 비교하였다.
- 임상적 결과는 전이의 발생과 골육종에 대한 질병 특이 생존율을 기준으로 평가하였다. 수술 후 약물 치료 군과 수술 전후 약물 치료 군으로 나누어 두 군의 특성과 임상적 결과를 비교하였다. 인구학적, 임상적 변수의 비교 및 유의성의 판정에는 Fisher의 정확 검정법을 사용하였으며, 유의한 변수들에 대해서 다변수 로지스틱 회귀 분석으로 유의성을 다시 평가하였다.
- 치료 시기의 변화에 따른 진단 기술과 수술 술기, 항암 요법의 발전이 결과에 영향을 주었을 가능성을 고려하여, 치료 시기별로 환자군을 분류하고 독립적으로 분석하였다. 전체 환자 중 수술 후 약물 치료 환자의 비율이 다른 시기에 비해 유의하게 높았던(p=0.001) 1980년대 환자 군에서 무전이 생존율과 질병 특이 생존율을 비교하였다. 35명의 환자 중 수술 후 약물 치료 군이 14명, 수술 전후 약물 치료 군이 21명이었다.
- 모든 환자에서 수술 후 보조적인 항암 약물 치료를 시행하였으며, Doxorubicin, Cisplatin과 Methotrexate가 주로 사용되었다. 수술 후 2년 동안은 3개월마다 외래에서 추시 관찰을 시행하였고, 2년 이후에는 6개월마다 관찰하였다.
- 그러나 수술 전 종양의 크기, 발생위치, 수술 후 절제연에는 두 군간에 유의한 차이는 없었다. 치료 시기의 변화에 따른 진단 기술과 수술 술기, 항암 요법의 발전이 결과에 영향을 주었을 가능성을 고려하여, 치료 시기별로 환자군을 분류하고 독립적으로 분석하였다. 전체 환자 중 수술 후 약물 치료 환자의 비율이 다른 시기에 비해 유의하게 높았던(p=0.
대상 데이터
- 1984년 2월부터 2010년 7월 사이에 본원에서 전이가 없는 원발성골육종으로 진단, 치료 받았던 환자 385예 중 30세 미만이며, 골육종 진단 후에 계획된 치료를 받았고, 수술 후 항암 약물 치료를 받은 생존 추시 기간이 2년 이상인 환자를 분석하였다. 225예의 환자를 대상으로 하였으며, 병원 윤리위원회의 심의를 통과한 후 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 진단 당시의 평균 연령은 14.
- 다변량 분석에서는 수술 전 항암 치료를 하지 않은 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양이 유의한 위험인자로 확인되었다. 수술 후 전이가 발생한 환자 중 37명이 사망하였다.
데이터처리
- 수술 후 약물 치료 군과 수술 전후 약물 치료 군으로 나누어 두 군의 특성과 임상적 결과를 비교하였다. 인구학적, 임상적 변수의 비교 및 유의성의 판정에는 Fisher의 정확 검정법을 사용하였으며, 유의한 변수들에 대해서 다변수 로지스틱 회귀 분석으로 유의성을 다시 평가하였다. 생존 자료에 대해 유의한 변수들은 Cox proportional hazards model을 사용하여 회귀 분석하였다.
- 인구학적, 임상적 변수의 비교 및 유의성의 판정에는 Fisher의 정확 검정법을 사용하였으며, 유의한 변수들에 대해서 다변수 로지스틱 회귀 분석으로 유의성을 다시 평가하였다. 생존 자료에 대해 유의한 변수들은 Cox proportional hazards model을 사용하여 회귀 분석하였다. 환자의 생존율은Kaplan-Meier 방법으로 평가하였고, 각 군간의 생존율 비교에는 Mantel-Cox 방법(Log-rank test)을 사용하였다.
이론/모형
- 생존 자료에 대해 유의한 변수들은 Cox proportional hazards model을 사용하여 회귀 분석하였다. 환자의 생존율은Kaplan-Meier 방법으로 평가하였고, 각 군간의 생존율 비교에는 Mantel-Cox 방법(Log-rank test)을 사용하였다. p-value가 0.
성능/효과
- 1) 과거 항암 약물 치료 없이 수술적 치료만 시행한 경우에는 골육종 환자의 5년 생존율이 20% 미만으로 매우 낮았으나, 항암 화학치료의 적극적인 조합을 통해 골육종의 생존율이 크게 향상되었다.1,2) 수술 전 항암 화학치료는 조기에 미세 전이를 제거할 수 있고, 원발 종양이 항암 치료에 반응이 있는 경우에는 안전하고 기능 보존에 유리한 수술이 가능하며, 항암 요법에 대한 평가를 통해 수술 후 약물을 조절할 수 있다는 장점이 있다.
- 1) 과거 항암 약물 치료 없이 수술적 치료만 시행한 경우에는 골육종 환자의 5년 생존율이 20% 미만으로 매우 낮았으나, 항암 화학치료의 적극적인 조합을 통해 골육종의 생존율이 크게 향상되었다.1,2) 수술 전 항암 화학치료는 조기에 미세 전이를 제거할 수 있고, 원발 종양이 항암 치료에 반응이 있는 경우에는 안전하고 기능 보존에 유리한 수술이 가능하며, 항암 요법에 대한 평가를 통해 수술 후 약물을 조절할 수 있다는 장점이 있다.3) 그러나, 원발 종양이 항암 약물에 저항성을 갖는 경우에는 수술 시간이 지연되어, 원격 전이와 국소적인 진행을 막을 수 없다는 단점이 있다.
- 1,2) 수술 전 항암 화학치료는 조기에 미세 전이를 제거할 수 있고, 원발 종양이 항암 치료에 반응이 있는 경우에는 안전하고 기능 보존에 유리한 수술이 가능하며, 항암 요법에 대한 평가를 통해 수술 후 약물을 조절할 수 있다는 장점이 있다.3) 그러나, 원발 종양이 항암 약물에 저항성을 갖는 경우에는 수술 시간이 지연되어, 원격 전이와 국소적인 진행을 막을 수 없다는 단점이 있다.3) 또한 수술로부터 회복이 늦어지는 경우에는 수술 후 항암 화학치료에 영향을 줄 수 있다.
- 3) 그러나, 원발 종양이 항암 약물에 저항성을 갖는 경우에는 수술 시간이 지연되어, 원격 전이와 국소적인 진행을 막을 수 없다는 단점이 있다.3) 또한 수술로부터 회복이 늦어지는 경우에는 수술 후 항암 화학치료에 영향을 줄 수 있다. 이와 같은 이론적 배경에 따라 수술 전 약물 치료가 널리 사용되고 있으나, 지금까지 수술 전 항암 요법이 전이에 미치는 영향을 연구한 논문은 많지 않다.
- 전체 225명의 환자 중 수술 후 약물 치료 군은 32예, 수술 전후 약물 치료 군은 193예였다. 수술 후 약물 치료 군은 15세 이상의 환자가 많았으며, 1980년대에 치료 받은 환자의 40%를 차지하였다(Table 1). 1990년대 이후에 치료받은 환자는 90% 이상에서 수술 전 항암 약물 치료를 시행하였다.
- 1990년대 이후에 치료받은 환자는 90% 이상에서 수술 전 항암 약물 치료를 시행하였다. 두 군간에 종양의 크기, 발생 부위는 차이가 없었으며, 조직학적 아형으로는 골형성형이 가장 많은 빈도를 보였다. 수술 전 약물 치료없이 절제술을 시행한 군에서 절단 수술의 빈도가 유의하게 높았다(p＜0.
- 두 군간에 종양의 크기, 발생 부위는 차이가 없었으며, 조직학적 아형으로는 골형성형이 가장 많은 빈도를 보였다. 수술 전 약물 치료없이 절제술을 시행한 군에서 절단 수술의 빈도가 유의하게 높았다(p＜0.001).
- 전체 환자 중 전이는 101명(45%)에서 발생하였고, 5년 무전이 생존 환자는 126명(56%), 10년 생존 환자는 117명(52%)이었다. 수술 후 전이는 수술 후 약물 치료 군에서는 22예(69%), 수술 전후 약물 치료 군에서는 79예(41%)가 발생하였으며, 두 군간에 유의한 차이를 보였다(p=0.004). 5년 무전이 생존율은 수술 후 약물 치료 군이 32%로 수술 전후 약물 치료 군의 85%보다 낮았다(Fig.
- 1A). 두 군간의 평균 전이 발생 시기는 수술 후 약물 치료 군이 11.5개월(2-21개월)로, 수술 전후 약물 치료 군의 20.3개월(2-49개월)보다 빨랐다(p=0.045). 전이 시기 분포도에서도 수술 후 약물 치료 군이 6.
- 045). 전이 시기 분포도에서도 수술 후 약물 치료 군이 6.5개월의 중위값을 보여, 수술 전후 약물 치료 군의 14.9개월보다 빠른 진행을 보였다(Fig. 1B) 전이와 임상적 변수의 상관 관계를 조사하였을 때, 단변수 분석에서는 수술 전 약물 치료를 하지 않은 경우, 15세 이상, 남성, 종양의 크기가 큰 경우와 절단 수술을 시행한 경우에 전이의 빈도가 높았다(Table 2). 다변량 분석에서는 수술 전 항암 치료를 하지 않은 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양이 유의한 위험인자로 확인되었다.
- 1B) 전이와 임상적 변수의 상관 관계를 조사하였을 때, 단변수 분석에서는 수술 전 약물 치료를 하지 않은 경우, 15세 이상, 남성, 종양의 크기가 큰 경우와 절단 수술을 시행한 경우에 전이의 빈도가 높았다(Table 2). 다변량 분석에서는 수술 전 항암 치료를 하지 않은 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양이 유의한 위험인자로 확인되었다. 수술 후 전이가 발생한 환자 중 37명이 사망하였다.
- 전체 환자 중 57명이 골육종으로 인해 사망하였으며, 5년 생존율은 76%, 10년 생존율은 63%였다. 수술 후 약물 치료 군에서는 17예(53%), 수술 전후 약물 치료 군에서는 40예(21%)가 골육종으로 인해 사망했으며, 두 군간에는 유의한 차이가 있었다(p=0.
- 전체 환자 중 57명이 골육종으로 인해 사망하였으며, 5년 생존율은 76%, 10년 생존율은 63%였다. 수술 후 약물 치료 군에서는 17예(53%), 수술 전후 약물 치료 군에서는 40예(21%)가 골육종으로 인해 사망했으며, 두 군간에는 유의한 차이가 있었다(p=0.001). 5년 생존율은 수술 후 약물 치료 군이 51%, 수술 전후 약물 치료 군이 84%였다(Fig.
- 001). 5년 생존율은 수술 후 약물 치료 군이 51%, 수술 전후 약물 치료 군이 84%였다(Fig. 2). 임상적 변수에 대한 단변수 분석에서, 수술 후 약물 치료만 시행한 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양, 절단 수술을 시행한 환자의 사망율이 높았다(Table 3).
- 2). 임상적 변수에 대한 단변수 분석에서, 수술 후 약물 치료만 시행한 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양, 절단 수술을 시행한 환자의 사망율이 높았다(Table 3). 다변량 분석에서는 수술 후 약물 치료만 시행한 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양이 유의한 위험인자로 확인되었다.
- 임상적 변수에 대한 단변수 분석에서, 수술 후 약물 치료만 시행한 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양, 절단 수술을 시행한 환자의 사망율이 높았다(Table 3). 다변량 분석에서는 수술 후 약물 치료만 시행한 경우, 15세 이상, 8 cm 이상의 종양이 유의한 위험인자로 확인되었다.
- 절단 수술을 시행하지 않은 189명 중 13명(7%)에서 국소 재발이 발생하였으며, 5년 무재발 생존율은 89%, 10년 무재발 생존율은 86%였다. 수술 후 약물 치료 군은 3예(9%), 수술 전후 약물 치료군은 23예(12%)에서 국소 재발이 발생하였으며, 두 군간의 차이는 유의하지 않았다(p=0.935). 임상적 변수에 대한 단변수 분석에서도 수술 전 약물 치료의 여부(p=0.
- 4) 골육종은 진단 당시에는 80-90%가 전이가 없는 것으로 보이지만, 적절한 약물 치료를 하지 않으면, 2년 내에 대부분의 환자에서 폐전이가 발생하고 그로 인해 사망한다.5) 수술 전 항암 약물 치료의 이론적 배경과 효과는1980년대부터 연구되어 왔으며, 임상적으로 널리 사용되고 있다.
- 3) Meyers 등도 수술 전 항암 약물 치료가 생존율에 영향을 주지 못한다고 보고하여, 그 효과에 대해 아직 이견이 있다.9) 본 연구는 수술 전 약물치료가 골육종의 전이 위험을 낮추고, 발생 시기를 늦추는 효과가 있으며, 생존율을 유의하게 호전됨을 임상적으로 확인한 것에 그 의의가 있다.
- 009). (B) Disease-specific survival was higher in neoadjuvant and adjuvant chemotherapy group, also (p=0.011).
후속연구
- 본 연구는 제한된 환자 수를 대상으로 한, 후향적 연구라는 한계가 있으며 수술 후 항암 치료 군의 수가 상대적으로 적어서 결과의 해석에 제한이 있을 수 있다. 병변의 크기가 큰 경우나 진행한 병변에서 수술적치료를 우선적으로 선택했던 경우가 있어 임상적 결과에 영향을 주었을 가능성도 배제할 수 없다.
- 본 연구는 추시 기간이 짧아 전이와 국소 재발의 결과를 해석하는데 여러 한계를 가지고 있다. 그러나, 수술 전 약물 치료의 효용에 대한 단일 기관의 추시 결과를 보고함으로써, 골육종 치료의 개선에 중요한 자료가 될 수 있을 것으로 사료된다.
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