본 연구에서는 대장암 세포주 모델에서 브로콜리 유래 sulforaphane에 의한 항 성장 활성과 항암 단백질 NAG-1과 p21의 발현 및 발현 조절에 대해서 연구하였다. 그 결과, 처리한 sulforaphane의 농도가 증가됨에 따라 세포사멸이 증가되었고, 세포 생존율은 감소하였다. 또한, sulforaphane에 의한 항암 단백질 NAG-1과 p21의 발현증가를 농도별, 시간대별로 확인한 결과, 두 단백질 모두 sulforaphane 농도와 처리시간 의존적으로 발현이 증가됨을 확인하였다. Sulforaphane에 의한 NAG-1과 p21의 발현의 p53 의존성을 연구한 결과, p21의 발현은 p53에 의존적 이지만 NAG-1의 발현은 p53에 비 의존적인 것으로 생각된다. 또한, sulforaphane이 dietary histone deacetylase inhibitor로서 NAG-1의 발현을 증가시킬 가능성은 매우 미미한 것으로 생각된다. 전사조절인자인 ATF3의 발현을 sulforaphane을 시간대 별로 처리한 후 확인한 결과, 2시간째부터 발현이 증가되어 NAG-1의 발현 보다 먼저 증가됨을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 sulforaphane의 항암 기능을 이해하는 새로운 기전을 제시해 줄 것으로 기대된다.
본 연구에서는 대장암 세포주 모델에서 브로콜리 유래 sulforaphane에 의한 항 성장 활성과 항암 단백질 NAG-1과 p21의 발현 및 발현 조절에 대해서 연구하였다. 그 결과, 처리한 sulforaphane의 농도가 증가됨에 따라 세포사멸이 증가되었고, 세포 생존율은 감소하였다. 또한, sulforaphane에 의한 항암 단백질 NAG-1과 p21의 발현증가를 농도별, 시간대별로 확인한 결과, 두 단백질 모두 sulforaphane 농도와 처리시간 의존적으로 발현이 증가됨을 확인하였다. Sulforaphane에 의한 NAG-1과 p21의 발현의 p53 의존성을 연구한 결과, p21의 발현은 p53에 의존적 이지만 NAG-1의 발현은 p53에 비 의존적인 것으로 생각된다. 또한, sulforaphane이 dietary histone deacetylase inhibitor로서 NAG-1의 발현을 증가시킬 가능성은 매우 미미한 것으로 생각된다. 전사조절인자인 ATF3의 발현을 sulforaphane을 시간대 별로 처리한 후 확인한 결과, 2시간째부터 발현이 증가되어 NAG-1의 발현 보다 먼저 증가됨을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 sulforaphane의 항암 기능을 이해하는 새로운 기전을 제시해 줄 것으로 기대된다.
We investigated the anti-proliferative activity of sulforaphane and expression changes of NAG-1 and p21 genes in response to sulforaphane treatment in human colorectal HCT116 cells. The results showed that sulforaphane decreased cell viabilities in a dose-dependent manner and induced expression of N...
We investigated the anti-proliferative activity of sulforaphane and expression changes of NAG-1 and p21 genes in response to sulforaphane treatment in human colorectal HCT116 cells. The results showed that sulforaphane decreased cell viabilities in a dose-dependent manner and induced expression of NAG-1 and p21 proteins in a dose-dependent and time-dependent manner. In addition, we found that NAG-1 expression by sulforaphane was not dependent on the presence of p53, whereas p21 expression was dependent on p53 presence. The results indicated that up-regulation of NAG-1 was not related with the activity of a dietary histone deacetylase inhibitor of sulforaphane. ATF3 induction was detected from 2 hr after sulforaphane treatment, indicating that ATF3 could be a transcription factor to up-regulate NAG-1 expression. The results of this study may help to increase our understanding of the molecular mechanism of anti-cancer activity mediated by sulforaphane in human colorectal cancer cells.
We investigated the anti-proliferative activity of sulforaphane and expression changes of NAG-1 and p21 genes in response to sulforaphane treatment in human colorectal HCT116 cells. The results showed that sulforaphane decreased cell viabilities in a dose-dependent manner and induced expression of NAG-1 and p21 proteins in a dose-dependent and time-dependent manner. In addition, we found that NAG-1 expression by sulforaphane was not dependent on the presence of p53, whereas p21 expression was dependent on p53 presence. The results indicated that up-regulation of NAG-1 was not related with the activity of a dietary histone deacetylase inhibitor of sulforaphane. ATF3 induction was detected from 2 hr after sulforaphane treatment, indicating that ATF3 could be a transcription factor to up-regulate NAG-1 expression. The results of this study may help to increase our understanding of the molecular mechanism of anti-cancer activity mediated by sulforaphane in human colorectal cancer cells.
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문제 정의
또한, 일부 세포주에서 대표적인 histone deactylase inhibitor인 TSA (Trichostatin A)에 의해 NAG-1 단백질의 발현이 증가된다는 보고가 있었다[23]. 따라서, 본 연구에서는 TSA를 이용하여 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현이 sulforaphane이 histone deacetylase inhibitor로서 발현을 증가시키는 것의 여부를 간접적으로 확인하였다. 그 결과, TSA에 의해서 p21의 발현은 확실하게 증가하였으나, NAG-1의 발현은 TSA 처리에 의해 매우 미미한 발현 증가를 보여 주었다(Fig.
파이토케미칼 genistein, resveratrol에 의한 NAG-1 단백질의 발현은 대표적인 암 억제유전자인 p53에 의해 이루어진다는 보고가 있었다[2,21]. 따라서, 본 연구에서는 p53 유전자가 null인 HCT116세포주를 이용하여, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현이 p53 의존적인지 확인하였다. 그 결과, Fig.
지금까지 sulforaphane을 제외한 파이토케미칼에 의한 NAG-1 단백질의 발현 증가는 본 연구그룹과 다른 연구그룹에 의해 보고된 바 있으나[2,11], sulforaphane에 의한 NAG-1 단백질의 발현과 조절에 관한 논문은 전무한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 sulforaphane에 의한 NAG-1 단백질 발현과 발현 조절 기전에 대한 연구를 진행하였다.
또한, 본 연구그룹의 선행연구 결과에 의하면 30 μM sulforaphane을 24시간 처리 후 oligo DNA microarray 실험을 한 결과, ATF3 유전자의 발현이 증가됨을 확인하였다(data not shown). 따라서, 본 연구에서는 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현에 전사조절인자인 ATF3가 관여하는지를 확인하기 위하여, sulforaphane의 처리에 의해 NAG-1의 발현이 증가되는 것을 확인하였다. 그 결과, Fig.
본 연구에서는 대장암 세포주에서 sulforaphane이 항암유전자인 NAG-1과 세포주기 억제자인 p21유전자의 발현과 발현 조절에 관해 연구 하였다. 또한, 이러한 유전자의 발현과 조절에 있어서 sulforaphane이 가지고 있는 dietary histone deacetylase inhibitor의 활성과의 관련성도 검증하였다.
2A). 이러한 연구결과는 암 억제유전자인 두 단백질의 발현과 세포 성장 억제와의 밀접한 관련성을 간접적으로 보여주는 것이다.
제안 방법
PCR mixture는 Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA)를 사용하였으며, 반응 조건은 첫 번째 step으로 50℃에서 2분, 95℃에서 10분간 반응시키고, 두 번째 step으로 95℃에서 15초, 54℃에서 30초, 72℃에서 33초의 cycle을 40번 반복하여 수행하였다.
Sulforaphane처리에 의한 NAG-1의 발현의 p53 의존성을 mRNA 수준에서 검증하기 위하여, HCT116 세포주에 sulforaphane을 농도별(10, 20, 30 μM)로 처리하고, p53 null인 HCT116 세포주에 30 μM sulforaphane을 처리한 후 정량적 PCR을 수행하였다.
수확한 세포는 RIPA 용액을 첨가하여 sonication을 한 후 총 단백질을 분리하였다. 단백질 정량은 Bradford protein assay 용액(Bio-Rad, USA)을 사용하여 측정하였다. 총 30 μg의 단백질을 취하여 4~12% acrylamide gel (Invitrogen, USA)에서 전기영동 한 후, nitrocellulose membrane (Invitrogen, USA)으로 electroblotting 하였다.
대장암 세포주 HCT116세포주에서 sulforaphane 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 연구하기 위해 cell viability assay를 수행하였다. 먼저 96 well plate에 well당 3×103개의 세포를 접종하고 24시간 동안 배양한 후, sulforaphane을 10, 20, 30 μM의 농도로 처리하였다.
또한, sulforaphane의 시간별 처리에 따른 NAG-1과 p21단백질의 발현을 확인하였다. 즉, 30 μM sulforaphane을 0.
본 연구에서는 대장암 세포주에서 sulforaphane이 항암유전자인 NAG-1과 세포주기 억제자인 p21유전자의 발현과 발현 조절에 관해 연구 하였다. 또한, 이러한 유전자의 발현과 조절에 있어서 sulforaphane이 가지고 있는 dietary histone deacetylase inhibitor의 활성과의 관련성도 검증하였다. 이러한 연구결과는 sulforaphane에 의한 새로운 항암 활성 기전을 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.
먼저 96 well plate에 well당 3×103개의 세포를 접종하고 24시간 동안 배양한 후, sulforaphane을 10, 20, 30 μM의 농도로 처리하였다.
브로콜리 유래 파이토케미칼 sulforaphane이 대장암 세포주 HCT116의 성장에 미치는 영향을 확인하기 위하여 10, 20, 30 μM 농도의 sulforaphane을 24시간 동안 처리한 후 세포 생존율 연구를 수행하였다.
수확한 세포주로부터 total RNA 추출한 다음, total RNA 2 μg을 주형으로, Bio-Rad사(USA)의 iScript cDNA 합성 kit를 이용하여 제조사의 메뉴얼에 따라 cDNA를 제조하였다.
즉, 30 μM sulforaphane을 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 시간 동안 처리한 세포에서 NAG-1과 p21단백질 발현을 확인하였다.
즉, sulforaphane을 10, 20, 30 μM 농도로 24시간 동안 처리한 후, 항암 단백질인 NAG-1과 p21 발현을 확인하였다.
합성된 cDNA 20 μl에 증류수 40 μl를 첨가하여 희석한 후, real-time PCR의 주형으로 사용하였다.
대상 데이터
본 실험에서 사용된 1차 항체로는 anti-NAG1, anti-p21, anti-ATF3 그리고 anti-ACTIN 항체가 사용되었고, 2차 항체로는 horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody, horseradish peroxidase-conjugated donkey anti-goat 항체를 사용하였다. Anti-NAG-1 항체를 제외한 1차 항체는 Santa Cruz사(USA)로부터 구입하였고, 2차 항체는 Cell Signal사(USA)로부터 구입하였다. NAG-1 항체는 이전에 보고된 것을 사용하였다[1].
Anti-NAG-1 항체를 제외한 1차 항체는 Santa Cruz사(USA)로부터 구입하였고, 2차 항체는 Cell Signal사(USA)로부터 구입하였다. NAG-1 항체는 이전에 보고된 것을 사용하였다[1].
Sulforaphane을 포함한 5가지 종류의 파이토케미칼에 의한 NAG-1과 p21 단백질의 발현을 확인하였다. 그 결과, NAG-1 단백질의 경우 capsaicin (CAP), resveratrol (RES), sulforaphane (SULF)처리에 의한 발현증가가 높았으며, p21단백질의 경우 capsaicin (CAP), genistein (GEN), sulforaphane (SULF)의 처리에 의해 발현이 높게 증가 되었다(Fig.
대장암 세포주 HCT116 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, USA)에서 구입하였고, p53 null인 HCT116세포주는 Johns Hopkins 의과대학의 Bert Vogelstein 박사로부터 분양 받았다. 세포주 배양은 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Gibco-BRL, USA), 1% penicillin 및 streptomycin이 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco-BRL, USA)을 사용하였다.
이후 Western blot 과정은 이전 보고된 방법과 동일하게 수행하였다[16]. 본 실험에서 사용된 1차 항체로는 anti-NAG1, anti-p21, anti-ATF3 그리고 anti-ACTIN 항체가 사용되었고, 2차 항체로는 horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody, horseradish peroxidase-conjugated donkey anti-goat 항체를 사용하였다. Anti-NAG-1 항체를 제외한 1차 항체는 Santa Cruz사(USA)로부터 구입하였고, 2차 항체는 Cell Signal사(USA)로부터 구입하였다.
세포주 배양은 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Gibco-BRL, USA), 1% penicillin 및 streptomycin이 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco-BRL, USA)을 사용하였다.
세포주 배양은 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Gibco-BRL, USA), 1% penicillin 및 streptomycin이 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco-BRL, USA)을 사용하였다. 파이토케미칼과 대조구로 사용된 DMSO (Dimethyl sulfoxide)는 Sigma사(USA)로부터 구입하여 사용하였다.
데이터처리
PCR mixture는 Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA)를 사용하였으며, 반응 조건은 첫 번째 step으로 50℃에서 2분, 95℃에서 10분간 반응시키고, 두 번째 step으로 95℃에서 15초, 54℃에서 30초, 72℃에서 33초의 cycle을 40번 반복하여 수행하였다. 결과는 Microsoft Excel을 이용하여 분석, 정량하였으며, 분석법으로는 comparative Ct (threshold cycle) 방법을 이용하였다[16].
성능/효과
그 결과, Fig. 1에서 보는 바와 같이, 10, 20, 30 μM sulforaphane 처리시 대조구와 비교하여 각각 97.1%, 56.2%, 그리고 40.9%의 세포 생존율을 보여 주었다.
따라서, 본 연구에서는 p53 유전자가 null인 HCT116세포주를 이용하여, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현이 p53 의존적인지 확인하였다. 그 결과, Fig. 4A에서 보는 바와 같이 NAG-1 단백질의 발현은 정상적인 세포주와 p53이 null인 세포주와 동일하게 이루어지는 것을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현은 p53이 아닌, 다른 전사조절인자에 의해 조절된다는 것을 시사한다.
따라서, 본 연구에서는 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현에 전사조절인자인 ATF3가 관여하는지를 확인하기 위하여, sulforaphane의 처리에 의해 NAG-1의 발현이 증가되는 것을 확인하였다. 그 결과, Fig. 6A에서 보는 바와 같이, sulforaphane의 농도별 처리에 따른 ATF3 의 발현증가를 확인한 결과, sulforaphane의 농도 증가에 따라 ATF3의 발현이 증가됨을 확인하였으나, 발현 증가량은 매우 적었다. 그러나, 30 μM sulforaphane을 시간대 별로 처리한 결과, 2시간 처리 후부터 ATF3 발현이 증가되었다가 10시간 째부터 발현이 감소됨을 확인하였다(Fig.
Sulforaphane을 포함한 5가지 종류의 파이토케미칼에 의한 NAG-1과 p21 단백질의 발현을 확인하였다. 그 결과, NAG-1 단백질의 경우 capsaicin (CAP), resveratrol (RES), sulforaphane (SULF)처리에 의한 발현증가가 높았으며, p21단백질의 경우 capsaicin (CAP), genistein (GEN), sulforaphane (SULF)의 처리에 의해 발현이 높게 증가 되었다(Fig. 3).
따라서, 본 연구에서는 TSA를 이용하여 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현이 sulforaphane이 histone deacetylase inhibitor로서 발현을 증가시키는 것의 여부를 간접적으로 확인하였다. 그 결과, TSA에 의해서 p21의 발현은 확실하게 증가하였으나, NAG-1의 발현은 TSA 처리에 의해 매우 미미한 발현 증가를 보여 주었다(Fig. 5). 따라서, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현과 sulforaphane의 histone deacetylase inhibitor로서의 발현과의 관련은 매우 적은 것으로 판단되나, 직접적인 관련성을 증명하기 위해서는 추가적인 실험이 필요할 것으로 생각된다.
Sulforaphane처리에 의한 NAG-1의 발현의 p53 의존성을 mRNA 수준에서 검증하기 위하여, HCT116 세포주에 sulforaphane을 농도별(10, 20, 30 μM)로 처리하고, p53 null인 HCT116 세포주에 30 μM sulforaphane을 처리한 후 정량적 PCR을 수행하였다. 그 결과, Western blot의 결과와 동일하게, p53이 null인 세포주에서도 NAG-1의 발현이 증가되는 것으로 확인되어, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현은 p53 비의존적으로 이루어진다는 것을 재 확인할 수 있었다(Fig. 4B).
5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 시간 동안 처리한 세포에서 NAG-1과 p21단백질 발현을 확인하였다. 그 결과, 두 단백질 모두 6시간 처리군부터 단백질 발현이 확인되었고, 24시간 처리 시 가장 높은 발현을 보여 주었다(Fig. 2B).
그 결과, 두 단백질의 발현 모두 농도 의존적으로 증가하였으며, 각각 30 μM의 처리군에서 가장 높은 발현을 보여 주었다(Fig. 2A).
그러나, 30 μM sulforaphane을 시간대 별로 처리한 결과, 2시간 처리 후부터 ATF3 발현이 증가되었다가 10시간 째부터 발현이 감소됨을 확인하였다(Fig. 6B).
또한, 본 연구그룹의 선행연구 결과에 의하면 30 μM sulforaphane을 24시간 처리 후 oligo DNA microarray 실험을 한 결과, ATF3 유전자의 발현이 증가됨을 확인하였다(data not shown).
4A에서 보는 바와 같이 NAG-1 단백질의 발현은 정상적인 세포주와 p53이 null인 세포주와 동일하게 이루어지는 것을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현은 p53이 아닌, 다른 전사조절인자에 의해 조절된다는 것을 시사한다. 한편, sulforaphane에 의한 p21단백질의 발현은 p53에 의존적이라는 것을 확인하였다(Fig.
6B). 이러한 연구결과를 NAG-1의 발현증가가 6시간째부터 이루어지는 결과(Fig. 2B)와 비교해 보았을 때, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현증가는 ATF3에 의해 유도되어질 가능성이 매우 높은 것으로 판단된다. 하지만, 좀 더 정확한 증명을 위해서는 promoter assay나 ATF3- siRNA를 이용한 추가적인 실험이 필요할 것으로 판단된다.
이러한 연구 결과는 sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현은 p53이 아닌, 다른 전사조절인자에 의해 조절된다는 것을 시사한다. 한편, sulforaphane에 의한 p21단백질의 발현은 p53에 의존적이라는 것을 확인하였다(Fig. 4A).
후속연구
5). 따라서, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현과 sulforaphane의 histone deacetylase inhibitor로서의 발현과의 관련은 매우 적은 것으로 판단되나, 직접적인 관련성을 증명하기 위해서는 추가적인 실험이 필요할 것으로 생각된다.
또한, 이러한 유전자의 발현과 조절에 있어서 sulforaphane이 가지고 있는 dietary histone deacetylase inhibitor의 활성과의 관련성도 검증하였다. 이러한 연구결과는 sulforaphane에 의한 새로운 항암 활성 기전을 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.
2B)와 비교해 보았을 때, sulforaphane에 의한 NAG-1의 발현증가는 ATF3에 의해 유도되어질 가능성이 매우 높은 것으로 판단된다. 하지만, 좀 더 정확한 증명을 위해서는 promoter assay나 ATF3- siRNA를 이용한 추가적인 실험이 필요할 것으로 판단된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
세포주기 억제자인 p21유전자의 발현 증가는 세포에서 sulforaphane에 의한 어떤 과정을 일으키는가?
Cyclin dependent kinase inhibitor의 하나인 p21 유전자는 세포주기 억제자로 알려져 있다. 최근 Traka 등은 sulforaphane에 의한 cell cycle arrest가 p21 (WAF1/CIP1) 유전자의 발현 증가에 의해 이루어 지며, 이러한 p21 유전자의 발현 증가와 전사조절인자인 KLF4 (Kruppel-like factor 4) 유전자의 관련성에 대해 보고하였다[20].
Sulforaphane은 무엇의 일종인가?
Sulforaphane은 십자화과 채소에 다량 함유되어 있는 이소시아네이트(isothiocyanate)의 일종으로서, 특히 브로콜리와 브로콜리 싹에 풍부하다[9]. 지금까지 연구된 sulforaphane의 생리활성은 다양한 세포주 모델에서 항암[15], 항염증[6], 항산화[19] 활성 등을 중심으로 연구되었다.
NAG-1 유전자는 어떤 활성이 있는가?
NAG-1 (Non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1)유전자는 여러 in vitro 모델과 in vivo 모델에서 pro-apoptotic과 anti-tumorigenic 활성이 있는 것으로 보고되었다[4,7,12,22]. 또한, 여러 종류의 파이토케미칼에 의한 NAG-1 유전자의 발현과 발현조절에 대한 보고가 있었다[3,13,18,21].
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