본 연구는 심한 발현 양상을 보인 NICCD 환자의 임상상과 그들의 분자 유전학적 결과를 고찰하여, NICCD의 빠른 진단 및 치료를 통해 임상 경과의 호전을 관찰하였기에 이를 보고하는 바이다. 신생아 광범위 대사 이상 질환 스크리닝 검사의 보편화와 더불어 NICCD 환자들의 진단 수는 앞으로 지속적으로 증가할 것으로 보이며, 이들의 장기적인 경과 관찰을 통한 예후 인자 및 새로운 치료적 접근법을 도출해내야 할 것이다.
본 연구는 심한 발현 양상을 보인 NICCD 환자의 임상상과 그들의 분자 유전학적 결과를 고찰하여, NICCD의 빠른 진단 및 치료를 통해 임상 경과의 호전을 관찰하였기에 이를 보고하는 바이다. 신생아 광범위 대사 이상 질환 스크리닝 검사의 보편화와 더불어 NICCD 환자들의 진단 수는 앞으로 지속적으로 증가할 것으로 보이며, 이들의 장기적인 경과 관찰을 통한 예후 인자 및 새로운 치료적 접근법을 도출해내야 할 것이다.
Since the causative gene, SLC25A13 which encodes citrin, was discovered in 1999, over 500 cases with citrin deficiency have been identified. Two phenotypes can occur by citrin deficiency, neonatal intrahepatic cholestasis by citrin deficiency (NICCD) and adult-onset type II citrullinemia (CTLN2). So...
Since the causative gene, SLC25A13 which encodes citrin, was discovered in 1999, over 500 cases with citrin deficiency have been identified. Two phenotypes can occur by citrin deficiency, neonatal intrahepatic cholestasis by citrin deficiency (NICCD) and adult-onset type II citrullinemia (CTLN2). Some patients with NICCD develop CTLN2 in their later lives. Although cholestatic jaundice is spontaneously resolved within the first year of life in most cases with NICCD, a few cases experience progressive hepatic failure. In this report, two neonates with severe type of NICCD were described. Both cases exhibited neonatal cholestatic jaundice, hyperammonemia and severe coagulopathy. Of note, plasma citrulline and blood galactose levels were extremely high. Serum ${\alpha}$-fetoprotein, plasma methionine, arginine, and threonine-to-serine ratio were elevated as well. SLC25A13 mutations were found in all the four alleles of both patients. With the commencement of lactose-free formula, coagulopathy and hyperammonemia were resolved, and galactose level was normalized. Currently, no factor has been identified to predict the prognosis of NICCD. More experiences are needed to build up the adequate therapeutic strategies for severe type of NICCD. Our experience, however, indicates that the degree of citrullinemia and galactosemia might reflect the severity.
Since the causative gene, SLC25A13 which encodes citrin, was discovered in 1999, over 500 cases with citrin deficiency have been identified. Two phenotypes can occur by citrin deficiency, neonatal intrahepatic cholestasis by citrin deficiency (NICCD) and adult-onset type II citrullinemia (CTLN2). Some patients with NICCD develop CTLN2 in their later lives. Although cholestatic jaundice is spontaneously resolved within the first year of life in most cases with NICCD, a few cases experience progressive hepatic failure. In this report, two neonates with severe type of NICCD were described. Both cases exhibited neonatal cholestatic jaundice, hyperammonemia and severe coagulopathy. Of note, plasma citrulline and blood galactose levels were extremely high. Serum ${\alpha}$-fetoprotein, plasma methionine, arginine, and threonine-to-serine ratio were elevated as well. SLC25A13 mutations were found in all the four alleles of both patients. With the commencement of lactose-free formula, coagulopathy and hyperammonemia were resolved, and galactose level was normalized. Currently, no factor has been identified to predict the prognosis of NICCD. More experiences are needed to build up the adequate therapeutic strategies for severe type of NICCD. Our experience, however, indicates that the degree of citrullinemia and galactosemia might reflect the severity.
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문제 정의
본 연구는 심한 발현 양상을 보인 NICCD 환자의 임상상과 그들의 분자 유전학적 결과를 고찰하여, NICCD의 빠른 진단 및 치료를 통해 임상 경과의 호전을 관찰하였기에 이를 보고하는 바이다. 신생아 광범위 대사 이상 질환 스크리닝 검사의 보편화와 더불어 NICCD 환자들의 진단 수는 앞으로 지속적으로 증가할 것으로 보이며, 이들의 장기적인 경과 관찰을 통한 예후 인자 및 새로운 치료적 접근법을 도출해내야 할 것이다.
NICCD는 혈장 아미노산 분석, 암모니아혈증의 정도 등의 소견으로 citrullinemia type 1과의 구분이 비교적 용의한 것으로 알려져 있으나, 환자에 따라서는 감별진단의 소견이 명확하지 못 한 경우도 있다. 본 연구자들은 심한 간기능의 저하가 동반되어 일반적인 NICCD의 환자와는 다른 증상 및 징후로 발현한 NICCD 환자들을 경험하였기에 이에 대한 보고를 하는 바이다.
제안 방법
2명의 환자들을 대상으로 일반 혈액 검사, 일반 화학 검사, 혈액 응고 검사, 혈장 아미노산 분석, 전 혈 갈락토오스 수치, 혈청 α-fetoprotein과 간의 도플러 초음파를 시행하였다.
각각의 cycle은 denaturation at 95˚C for 30 sec, annealing at 55˚C for 30 sec, extension at 72˚C for 45 sec으로 수행하였다. PCR 산물을 1.2% agarose gel에 전기 영동으로 확인 후 BigDye Terminator v3.0 Cycle Sequencing Ready Reaction Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 이용하여 DNA 염기서열을 분석하였다.
Puregene DNA Isolation Kit (Gentra Systems, MN, USA)를 이용하여 말초혈액의 백혈구에서 genomic DNA 분리하였다. SLC25A13의 18개의 엑손과 엑손-인트론 경계부위를 18쌍의 primer를 이용하여 polymerase chain reaction (PCR) 증폭을 하였다.
Puregene DNA Isolation Kit (Gentra Systems, MN, USA)를 이용하여 말초혈액의 백혈구에서 genomic DNA 분리하였다. SLC25A13의 18개의 엑손과 엑손-인트론 경계부위를 18쌍의 primer를 이용하여 polymerase chain reaction (PCR) 증폭을 하였다. 증폭은 30 cycle를 시행하였다.
환자는 NICCD에 의해 혈액응고장애가 발생한 것으로 추측하여, 대두 분유로 락토오스 제한 수유를 교환하였으며, 혈장과 vitamin K를 투약하였다. 3일 후 확인된 검사 상 환자의 갈락토오스 수치는 57.
환자는 citrullinemia type 1의 가능성을 고려하여 단백제한 및 암모니아를 낮추기 위해 sodium benzoate와 phenyl butyrate를 투여하며 경과 관찰 하였다. 그러나, 입원 7일경에 확인된 검사 상 환자의 갈락토오스 수치는 55.
2명의 환자들을 대상으로 일반 혈액 검사, 일반 화학 검사, 혈액 응고 검사, 혈장 아미노산 분석, 전 혈 갈락토오스 수치, 혈청 α-fetoprotein과 간의 도플러 초음파를 시행하였다. 환자의 치료와 임상 경과에 관하여 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
대상 데이터
내원 당시 환자는 신장 52.3 cm (50 백분위수), 체중 3.3 kg (5백분위수), 두위 35 cm (3-50 백분위 수)였다. 경도의 공막 황달이 관찰 되었으나, 간이나 비장은 촉지되지 않았다.
내원 당시 환자는 신장 52.3 cm (50 백분위수), 체중 3.4 kg (5백분위수), 두위 34 cm (3-50 백분위 수)였다. 경도의 공막 황달이 관찰 되었으나, 간이나 비장은 촉지되지 않았다.
생후 20일경 시행한 혈장 아미노산 분석 상 73 μmol/L으로 감소되던 중 생후 1개월에 본 병원으로 전원 되었다.
신생아 대사 이상 검사 상 citrulline의 수치가 증가되어 의뢰된 2명의 환자를 대상으로 하였다.
환자는 재태연령 38주에 2.49 kg의 체중으로 출생하였다. 부모는 비혈연관계의 한국인이었다.
환자는 재태연령 40주에 2.54 kg의 체중으로 출생하였다. 부모는 비혈연관계의 한국인이었다.
성능/효과
환자는 NICCD에 의해 혈액응고장애가 발생한 것으로 추측하여, 대두 분유로 락토오스 제한 수유를 교환하였으며, 혈장과 vitamin K를 투약하였다. 3일 후 확인된 검사 상 환자의 갈락토오스 수치는 57.8 mg/dL로 고도 증가되어 있었다. 혈장 아미노산 분석 결과 상 citrulline이 775 μmol/L으로 고도 증가가 확인되었으며, arginine, glutamate와 methionine의 상승이 동반되었다.
암모니아는 147 μmol/L (정상, <35 μmol/L)로 경도의 증가를 보였다. 간도플러 초음파 검사 상에서 간 실질은 정상적인 음영을 보였으며, 간문맥-체정맥 단락의 소견은 없었다.
그러나, 입원 7일경에 확인된 검사 상 환자의 갈락토오스 수치는 55.1 mg/dL로 증가되어 있었으며, 혈장 아미노산 분석 결과 상 citrulline이 1,306 μmol/L으로 고도 증가가 확인되었으나, arginine, glutamate와 methionine의 상승이 동반되었다.
일부에서는 지방간, 간 비대 및 심할 경우 간의 섬유화에 의한 간세포의 손상이 광범위하게 있을 수도 있다. 대개의 환자들이 적은 출생 체중 및 성장 부전, 단백의 감소, 혈액 응고능의 감소가 있을 수 있다. 본 연구에 기술된 환자들도 이러한 특성을 모두 보였다.
갈락토오스혈증에서 간기능의 부전에 의한 혈액 응고 장애는 잘 알려진 현상이다18). 또한, 본 환자들은 유당 제한 식이를 시작하면서 경과가 호전된 것을 확인할 수 있었다. 본 환자들의 소견들이 다른 NICCD의 심한 형태의 환자에서도 확인되는지는 좀더 많은 환자들의 소견을 분석함으로써 가능할 것으로 보인다.
모유 수유와 분유 수유를 혼합하여 먹던 중 생후 5일에 시행한 신생아 광범위 대사 이상 질환 스크리닝에서 citrulline이 242.6 μmol/L (정상 범위; <65.6 μmol/L)으로 증가함이 발견되었다.
9 mg/dL로 정상범위(<13 mg/dL)였다. 이후 시행한 검사 상에서도 혈장 citrulline의 지속적 상승 소견 보여 생후 1개월에 본 병원으로 전원 되었다. 환아는 전반적 활동도는 정상이었고, 음식 섭취량의 감소나 반복적인 구토 호소하지 않았다.
1 g/dL 이었다. 혈액응고 검사 상 prothrombin time이 76.5%(70-140%), activated partial thromboplastin time이 41.3 sec (25-35 sec)으로 호전되었다. 암모니아는 71 μmol/L 이었고, 갈락토오스 수치는 0.
혈장 아미노산 분석 결과 상 citrulline이 775 μmol/L으로 고도 증가가 확인되었으며, arginine, glutamate와 methionine의 상승이 동반되었다.
환자는 생후 6개월 이후 일반 식이로 전환하였고, 생후 1년 2월에 검사 상 신장 76.4 cm (50 백분위수), 몸무게 9.54 kg (50 백분위수), 두위 46 cm (50 백분위수)로 정상 범위 였다. 시행한 검사 상 hemoglobin 10.
후속연구
우리나라는 최근 광범위 신생아 대사이상질환의 스크리닝법이 보편화 됨에 따라 NICCD 환자들이 점점 더 많이 발견되고 있다. 따라서, 이들의 적절한 식이 습관 조절을 통한 장기적 예후에 대한 조사가 필요하며, 새로운 치료제의 효용성의 평가가 필요하다.
또한, 본 환자들은 유당 제한 식이를 시작하면서 경과가 호전된 것을 확인할 수 있었다. 본 환자들의 소견들이 다른 NICCD의 심한 형태의 환자에서도 확인되는지는 좀더 많은 환자들의 소견을 분석함으로써 가능할 것으로 보인다.
본 연구는 심한 발현 양상을 보인 NICCD 환자의 임상상과 그들의 분자 유전학적 결과를 고찰하여, NICCD의 빠른 진단 및 치료를 통해 임상 경과의 호전을 관찰하였기에 이를 보고하는 바이다. 신생아 광범위 대사 이상 질환 스크리닝 검사의 보편화와 더불어 NICCD 환자들의 진단 수는 앞으로 지속적으로 증가할 것으로 보이며, 이들의 장기적인 경과 관찰을 통한 예후 인자 및 새로운 치료적 접근법을 도출해내야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
씨트린은 무엇인가?
씨트린(Citrin)은 간의 사립체막에 존재하는 단백으로서, aspartate와 glutamate를 세포질과 사립체에서 상호 교환하는 역할을 한다1). 씨트린은 aspartate를 세포질에 공급하여 요소회로의 원활한 순환을 도울 뿐만 아니라.
CTLN2의 치료법은 무엇이 있는가?
NICDD는 대부분 임상 경과가 양호하여 특별한 치료 없이 생후 1년 이내에 호전되는 것으로 알려져 있다5). 이에 반해 CTLN2의 환자는 반복적인 고암모니아성 뇌병증에 의하여 간이식만이 근본적인 치료법이다6, 7). NICCD 환자라 하더라도 일부의 환자는 진행성 간부 전이 보일 수 있으며, 이로 인해 간이식이 필요할 수도 있다.
씨트린 결핍증이 보이는 두 가지의 질환양상은 무엇인가?
씨트린 결핍증은 두 가지의 질환양상을 보인다. 첫번째 질환은 신생아 시기에 담즙 정체성 활달이 지속되는 질환으로 neonatal intrahepatic cholestasis by citrin deficiency (NICCD; OMIM # 605814)이고, 다른 하나는 10대 후반부터 성인기에 갑작스런 고암모니아 혈증으로 발현하는 adult-onset type II citrullinemia (CTLN2; OMIM # 603471) 이다1, 3, 4). NICCD의 경우는 대개 생후 1개월 이후까지 지속되는 담즙 정체성 황달을 보여 발견되며, 신생아 대사 이상 스크리닝 검사 상 citrullinemia, methionemia, galactosemia 등의 소견이 진단에 중요한 지표가 된다.
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