[논문]다제내성결핵 균주에서 Reverse Hybridization Assay를 이용한 Fluoroquinolone, Kanamycin 신속 내성 검사의 유용성

박진수; 성낙문; 황수희; 전재현; 원영섭; 민진홍; 김천태; 강형석

doi:10.4046/trd.2012.72.1.44

다제내성결핵 균주에서 Reverse Hybridization Assay를 이용한 Fluoroquinolone, Kanamycin 신속 내성 검사의 유용성
Evaluation of Reverse Hybridization Assay for Detecting Fluoroquinolone and Kanamycin Resistance in Multidrug-Resistance Mycobacterium tuberculosis Clinical Isolates 원문보기

Tuberculosis and respiratory diseases : TRD = 결핵 및 호흡기 질환, v.72 no.1, 2012년, pp.44 - 49

박진수 (국립마산병원) , 성낙문 (국립마산병원) , 황수희 (국립마산병원) , 전재현 (국립마산병원) , 원영섭 (국립마산병원) , 민진홍 (국립마산병원) , 김천태 (국립마산병원) , 강형석 (국립마산병원)

Abstract ▼ AI-Helper

Background: Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is an increasing public health problem and poses a serious threat to global TB control. Fluoroquinolone (FQ) and aminoglycoside (AG) are essential anti-TB drugs for MDR-TB treatment. REBA MTB-FQ$^{(R)}$ and REBA MTB-KM$^{(R)}$ (M&D, Wonju, Korea) were evaluated for rapid detection of FQ and kanamycin (KM) resistance in MDR-TB clinical isolates. Methods: M. tuberculosis (n=67) were isolated and cultured from the sputum samples of MDR-TB patients for extracting DNA of the bacilli. Mutations in genes, gyrA and rrs, that have been known to be associated with resistance to FQ and KM were analyzed using both REBA MTB-FQ$^{(R)}$ and REBA MTB-KM$^{(R)}$, respectively. The isolates were also utilized for a conventional phenotypic drug susceptibility test (DST) as the gold standard of FQ and KM resistance. The molecular and phenotypic DST results were compared. Results: Sensitivity and specificity of REBA MTB-FQ$^{(R)}$ were 77 and 100%, respectively. Positive predictive value and negative predictive value of the assay were 100 and 95%, respectively, for FQ resistance. Sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of REBA MTB-KM$^{(R)}$ for detecting KM resistance were 66%, 94%, 70%, and 95%, respectively. Conclusion: REBA MTB-FQ$^{(R)}$ and REBA MTB-KM$^{(R)}$ evaluated in this study showed excellent specificities as 100 and 94%, respectively. However, sensitivities of the assays were low. It is essential to increase sensitivity of the rapid drug resistance assays for appropriate MDR-TB treatment, suggesting further investigation to detect new or other mutation sites of the associated genes in M. tuberculosis is required.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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제안 방법

Ogawa 배지에서 자란 균주를 loop를 이용하여 떼어내어 Canetii 등15에 의해 기술되었던 절대농도법을 이용하여 McFarland 0.5 탁도에 맞추어 ofloxacin (OFX), KM이 포함된 Lowenstein-Jensen (L-J) 배지에 접종하였다(OFX 2μg/mL, KM 40μg/mL).
Phenotypic DST와 molecular DST의 결과를 확인하고이를 비교하여 각각의 약제별 민감도와 특이도, 양성 예측치와 음성 예측치를 산출하였다. 민감도는 phenotypic DST에서 내성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 내성을 보인 검체의 비로 특이도는 phenotypic DST에서 감수성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 감수성을 보인 검체의 비로 구하였다.
각각 biotin과 tag polymerase가 표지된 REBA MTB-FQⓇ primer mixture (M&D)와 REBA MTB-KMⓇ primer mixture (M&D)를 이용하여 PCR 증폭 후 증폭산물을 reverse blot hybridization kit (M&D)를 사용하여 여러 개의 wild type 과 mutant type의 oligonucleotide와 교잡반응을 시키고 이를 streptavidine-alkaline phosphatase와 반응시켜 이 효소의 발색반응을 이용하여 gyrA와 rrs 유전자의 변이유무를 관찰하였다.
다제내성 결핵환자의 객담에서 분리된 67개의 균주에 대해 절대농도법을 이용하여 항결핵제 감수성 검사를 시행하였으며, 이를 gyrA에 대한 REBA MTB-FQ^Ⓡ 검사결과와 비교하였다. Phenotypic DST에서 OFX 감수성으로 판정된 54개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 감수성을 나타내 특이도는 100%였다(Table 1).
민감도는 phenotypic DST에서 내성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 내성을 보인 검체의 비로 특이도는 phenotypic DST에서 감수성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 감수성을 보인 검체의 비로 구하였다.
민감도는 phenotypic DST에서 내성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 내성을 보인 검체의 비로 특이도는 phenotypic DST에서 감수성으로 나온 검체수 중에서 molecular DST에서 감수성을 보인 검체의 비로 구하였다. 양성 예측치는 mo-lecular DST에서 내성으로 나온 검체수 중에서 pheno-typic DST에서 내성을 보인 검체의 비로 음성 예측치는 molecular DST에서 감수성으로 나온 검체수 중에서 phe-notypic DST에서 감수성을 보인 검체의 비로 구하였다.
이에 저자들은 임상 균주를 이용하여 상용화된 REBA MTB-FQⓇ, REBA MTB-KMⓇ (M&D, Wonju, Korea)을 이용하여 gyrA와 rrs 유전자의 돌연변이를 검사하고 통상적인 항결핵제 감수성 검사(phenotypic DST) 결과를 기준으로 이 검사법의 유용성을 평가하였다.
5 탁도에 맞추어 ofloxacin (OFX), KM이 포함된 Lowenstein-Jensen (L-J) 배지에 접종하였다(OFX 2μg/mL, KM 40μg/mL). 접종된 배지는 8주 동안 배양하여 매주 판독하였으며, 각 약제가 포함된 배지에서 결핵균이 자랐을 경우 내성으로 판별하였다.

대상 데이터

2009년 1월부터 2009년 5월까지 본원에서 치료받은 70명의 다제내성 결핵환자의 객담에서 분리되어 모아진 67개의 임상 균주를 이용하였다. 이들 균주는 inositol이 첨가된 10% skin milk에 −70℃ 상태로 보관되어 있었으며 균주를 냉장온도에서 서서히 용해시킨 다음 3% Ogawa 배지에 접종하여 4주간 배양 후 연구에 사용하였다.
이들 균주는 inositol이 첨가된 10% skin milk에 −70℃ 상태로 보관되어 있었으며 균주를 냉장온도에서 서서히 용해시킨 다음 3% Ogawa 배지에 접종하여 4주간 배양 후 연구에 사용하였다.
항결핵제 감수성 검사와 rrs 유전자변이 검사를 시행했던 67개의 균주에 대해 검사결과를 분석하였다. Pheno-typic DST상 57개의 균주가 KM 감수성으로 판정되었으며, 10개의 균주는 KM 내성으로 판정되었다.

성능/효과

유전자변이가 관찰된 6개의 균주에서 모두 균주 당 하나의 유전자변이를 보였고, 모두 gyrA의 94번째 염기서열의 변이가 관찰되었다(4개의 균주에서 아스파르트산[aspartic acid, Asp]이 글리신[glycine, Gly]으로 변이[D94G], 그리고 2개의 균주에서 알라닌[alanine, Ala]으로 변이[D94A]) (Table 1). OFX 내성을 검출하기 위한 REBA MTB-FQ^Ⓡ는 양성 예측율 100% (10/10), 음성 예측율 95% (54/57), 정확도 95.5% (64/67), 정밀도 100% (10/10)를 보였다(Table 1).
항결핵제 감수성 검사와 rrs 유전자변이 검사를 시행했던 67개의 균주에 대해 검사결과를 분석하였다. Pheno-typic DST상 57개의 균주가 KM 감수성으로 판정되었으며, 10개의 균주는 KM 내성으로 판정되었다. Phenotypic DST에서 감수성이었던 57개의 균주 중 54개는 REBA MTB-KM^Ⓡ을 이용한 rrs 유전자변이 검사에서 감수성으로 판정되었지만(특이도 94.
Phenotypic DST에서 OFX 감수성으로 판정된 54개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 감수성을 나타내 특이도는 100%였다(Table 1). Phenotype DST에서 OFX 내성으로 판정된 13개의 균주 중 10개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 내성을 나타내 민감도는 77%였다. Phenotype과 molecular DST에서 동시에 내성을 보여주는 10개의 균주 중, 6개의 균주에서 유전자변이가 관찰되었으며 4개의 균주에서는 wild type의 oligonucletides에 유전자변이는 존재하였으나 특이 유전자변이는 관찰할 수 없었다.
Phenotype DST에서 OFX 내성으로 판정된 13개의 균주 중 10개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 내성을 나타내 민감도는 77%였다. Phenotype과 molecular DST에서 동시에 내성을 보여주는 10개의 균주 중, 6개의 균주에서 유전자변이가 관찰되었으며 4개의 균주에서는 wild type의 oligonucletides에 유전자변이는 존재하였으나 특이 유전자변이는 관찰할 수 없었다. 유전자변이가 관찰된 6개의 균주에서 모두 균주 당 하나의 유전자변이를 보였고, 모두 gyrA의 94번째 염기서열의 변이가 관찰되었다(4개의 균주에서 아스파르트산[aspartic acid, Asp]이 글리신[glycine, Gly]으로 변이[D94G], 그리고 2개의 균주에서 알라닌[alanine, Ala]으로 변이[D94A]) (Table 1).
검사결과와 비교하였다. Phenotypic DST에서 OFX 감수성으로 판정된 54개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 감수성을 나타내 특이도는 100%였다(Table 1). Phenotype DST에서 OFX 내성으로 판정된 13개의 균주 중 10개의 균주는 REBA MTB-FQ^Ⓡ에서도 내성을 나타내 민감도는 77%였다.
Phenotypic DST에서 감수성이었던 57개의 균주 중 54개는 REBA MTB-KMⓇ을 이용한 rrs 유전자변이 검사에서 감수성으로 판정되었지만(특이도 94.7%), 3개의 균주에서 rrs 유전자변이가 관찰되었다.
즉, 2개의 균주에서 rrs의 1400 염기서열에서 deletion이 일어났으며 1개의 균주는 1401 염기서열에서 Ala이 Gly로 변이가 일어남을 관찰하였다. Phenotypic DST에서 내성으로 판정되었던 10개의 균주 중 3개의 균주에서는 rrs 유전자변이가 관찰되지 않았으며, 7개의 균주에서 rrs 유전자변이가 관찰되었다(민감도 70%). 유전자변이가 관찰된 7개의 균주 중, 5개의 균주에서 1401 염기서열에서 Ala가 Gly로, 그리고 2개의 균주에서는 1402 염기서열에서 시스테인(cysteine, Cys)이 Ala으로 변이되었다.
REBA MTB-KMⓇ (M&D)을 이용한 본 연구의 결과에서는 KM의 molecular DST는 phenotypic DST에 비해 특이도는 94.7%로 비교적 높게 평가되었지만, 민감도는 70%로 평가되었다.
7%로 비교적 높게 평가되었지만, 민감도는 70%로 평가되었다. 상대적으로 낮은 민감도는 연구에 사용된 REBA MTM-KM^Ⓡ 이 16S rRNA 유전자(rrs)의 1400, 1445, 1484, 1401, 1402 부위의 돌연변이만을 검출하는 방법이었고, 실험에 포함된 대상 균주들의 표본수가 적었다는 점과 관련있을 것으로 생각된다.
Phenotype과 molecular DST에서 동시에 내성을 보여주는 10개의 균주 중, 6개의 균주에서 유전자변이가 관찰되었으며 4개의 균주에서는 wild type의 oligonucletides에 유전자변이는 존재하였으나 특이 유전자변이는 관찰할 수 없었다. 유전자변이가 관찰된 6개의 균주에서 모두 균주 당 하나의 유전자변이를 보였고, 모두 gyrA의 94번째 염기서열의 변이가 관찰되었다(4개의 균주에서 아스파르트산[aspartic acid, Asp]이 글리신[glycine, Gly]으로 변이[D94G], 그리고 2개의 균주에서 알라닌[alanine, Ala]으로 변이[D94A]) (Table 1). OFX 내성을 검출하기 위한 REBA MTB-FQ^Ⓡ는 양성 예측율 100% (10/10), 음성 예측율 95% (54/57), 정확도 95.
Phenotypic DST에서 내성으로 판정되었던 10개의 균주 중 3개의 균주에서는 rrs 유전자변이가 관찰되지 않았으며, 7개의 균주에서 rrs 유전자변이가 관찰되었다(민감도 70%). 유전자변이가 관찰된 7개의 균주 중, 5개의 균주에서 1401 염기서열에서 Ala가 Gly로, 그리고 2개의 균주에서는 1402 염기서열에서 시스테인(cysteine, Cys)이 Ala으로 변이되었다. 절대농도법으로 시행한 항결핵제 감수성 검사결과와 비교하여 보았을 때 REBA MTB-FQ^Ⓡ을 이용한 항결핵제 감수성 검사에서 양성 예측율 70% (7/10), 음성 예측율 95% (54/57), 정확도 91% (61/67), 정밀도 70% (7/10)로 나왔다(Table 2).
절대농도법으로 시행한 항결핵제 감수성 검사결과와 비교하여 보았을 때 REBA MTB-FQⓇ을 이용한 항결핵제 감수성 검사에서 양성 예측율 70% (7/10), 음성 예측율 95% (54/57), 정확도 91% (61/67), 정밀도 70% (7/10)로 나왔다(Table 2).
7%), 3개의 균주에서 rrs 유전자변이가 관찰되었다. 즉, 2개의 균주에서 rrs의 1400 염기서열에서 deletion이 일어났으며 1개의 균주는 1401 염기서열에서 Ala이 Gly로 변이가 일어남을 관찰하였다. Phenotypic DST에서 내성으로 판정되었던 10개의 균주 중 3개의 균주에서는 rrs 유전자변이가 관찰되지 않았으며, 7개의 균주에서 rrs 유전자변이가 관찰되었다(민감도 70%).
현재 상용화된 신속 진단 검사 방법 중 가장 보고가 활발한 Genotype^Ⓡ MDRTBDRsl (HAIN Lifescience, German)의 결과와 비교했을 때 Hillemann 등23이 2009년 보고한 결과에 따르면 63개의 다제내성 결핵 검체와 43개의 1차 항결핵제 감수성 검체에 대해 검사를 시행한 후 FQ에 대한 민감도와 특이도는 90.2%, 100%였고 AMK에 대한 민감도와 특이도는 83.3%, 100%로 본 검사보다 우수한 결과를 보였다.

후속연구

을 이용하여 다제내성 임상 균주를 이용하여 FQ과 KM에 대해 phenotypic DST를 기준으로 한 molecular DST의 일치율(민감도, 특이도)을 살펴보았으나 이미 모여진 임상 균주를 실험대상으로 하여 국내외 균주들을 대표하는 결론을 도출하기 어렵고 표본수가 적다는 한계점이 있다. 내성 결핵균의 발병률이 높은 지역사회에서 FQ, KM의 내성여부를 신속하게 발견하고 적절한 처방을 구성하기 위해서는 신속내성 검사법의 민감도와 특이도의 향상이 필수적이며 이를 위해 보다 많은 수의 임상 균주를 대상으로 유전학적 변이 부위를 추가적으로 찾아내어 포함시켜야 하며 유전자변이 이외의 내성 발현 기전을 고려해야 할 것으로 생각된다.
본 연구에서 시행된 REBA MTB-FQ^Ⓡ(M&D)은 QRDR에 존재하는 gyrA의 88, 91, 94번의 돌연변이를 검출하는 방법이다. 본 연구에서는 OFX의 molecular DST는 phenotypic DST를 기준으로 민감도는 77%, 특이도는 100%로 평가되었으며 phenotypic DST에서 내성으로 나왔으나 molecular DST는 감수성으로 나온 3개의 검체는 gyrA의 변이가 관찰되지 않았던 것으로 보아 밝혀지지 않은 변이 부위, 다른 기전에 의한 내성 획득 등에 대한 추가연구가 필요할 것으로 생각된다. Aminoglycoside 제재는 광범위 항생제의 일종으로 결핵균의 리보솜과 결합하여 단백합성을 저해하는 기전으로 살균작용을 보인다.
본 연구에서는 REBA MTM-FQⓇ, REBA MTM-KMⓇ을 이용하여 다제내성 임상 균주를 이용하여 FQ과 KM에 대해 phenotypic DST를 기준으로 한 molecular DST의 일치율(민감도, 특이도)을 살펴보았으나 이미 모여진 임상 균주를 실험대상으로 하여 국내외 균주들을 대표하는 결론을 도출하기 어렵고 표본수가 적다는 한계점이 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	어떤 검사를 토대로 다제내성 결핵을 진단하는가?	일반적으로 폐결핵은 임상 증상, 방사선학적 소견, 객담 또는 기타 검체의 결핵균 도말 및 배양 검사로 진단되며 항결핵제 감수성 검사(drug susceptibility test, DST)의 결과를 토대로 다제내성 결핵을 진단하고 적절한 항결핵제를 선택하게 된다. 다제내성결핵의 치료에는 DST 결과에 따른 감수성 있는 약제의 선택이 중요하며, 약제내성 유무의 판별이 늦어져 적절한 항결핵치료가 지연될 경우 지속적인 내성균 감염원이 됨과 동시에 환자의 예후에도 악영향을 미치게 된다.
	다제내성 결핵의 치료에 필수적인 항생제는?	다제내성결핵의 치료에는 DST 결과에 따른 감수성 있는 약제의 선택이 중요하며, 약제내성 유무의 판별이 늦어져 적절한 항결핵치료가 지연될 경우 지속적인 내성균 감염원이 됨과 동시에 환자의 예후에도 악영향을 미치게 된다. Flouroquinolone (FQ)계 항생제와 aminoglycoside (AG)계 항생제는 다제내성 결핵의 치료에 필수적이며 이러한 약제들에 대한 내성 여부가 예후를 결정하는 중요한 요소이다4,5. 통상적인 고체배지를 이용한 약제감수성 검사 시 객담수집에서 감수성 결과가 보고되기까지 평균 3개월의 기간이 소요된다6,7.
	결핵균의 약제내성에 관여하는 여러 유전자의 변이를 확인하여 항생제의 내성을 신속하게 검사할 수 있는 검사법은?	최근 분자생물학적 기법의 발달로 결핵균의 약제내성에 관여하는 여러 유전자들이 발견되었고, 이를 이용한 빠른 진단법이 기대되고 있는데 FQ의 경우 결핵균의 DNA 복제 및 전사를 담당하는 DNA gyrase 유전자인 gyrA의 점 돌연변이와 연관되어 있는 것으로 보고되고 있고8-10, Kanamycin (KM)의 경우 결핵균의 mRNA 복제 및 전사를 담당하는 16S rRNA 유전자(rrs)의 점 돌연변이와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다11-14. 이를 근거로 gyrA와 rrs 유전자의 변이를 확인하여 FQ계 항생제와 AG계 항생제의 내성을 신속하게 검사할 수 있는 line probe assay와 같은 분자생물학적 약제감수성 검사(molecular DST)가 임상에서 많이 시도되고 있다8-14.

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원문보기 상세보기
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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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