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문제 정의
- 체내 삽입형 의료기기의 경우, 보형물 로부터 용출되어 나올 수 있는 휘발성 물질에 대한 성분 및정량적 분석은 의료기기의 안전성 평가측면에서 매우 중요하다. 따라서 FDA guidance 4.4 volatiles에 기술되어 있는 시험방법을 사용하여 실리콘겔 인공유방의 제조과정에서 사용되는 휘발성물질의 잔류여부를 확인하기 위해서 휘발성물 질을 분석하였다[5]. 분석장비는 Head space detector가 장착된 GC/MS(AOC-5000+QP-2010, Shimadzu, Japan)을이용하여 incubation temperature 90oC, incubation time 20 min의 조건으로 휘발성분을 분석하였다.
- 본 연구에서는 실리콘겔 인공유방의 물리화학적 특성 및 기계적 특성에 대한 평가 기술에 대한 평가항목, 평가기준 및 방법을 설정하고자 한다.
제안 방법
- 쉘 내부에는 화학적 가교형태와 고분자 그리고 충진물 간의 물리적 결합이 존재하며 실리카와실리콘 결합 그리고 실리콘 고분자들 사이의 가교결합은 인장강도를 높이는데 효과적이다. 가교도시험은 쉘을 각각 5 g 씩 칭량하고 극성용매인 에탄올(ethanol)과 비극성용매인 노르말헥산(n-hexane), 디클로로메탄(dichloromethane)를사용하여 37 o C에서 Soxhlet 추출방법을 사용하여 완전용출을 실시한다[5]. 용출물로부터 가교도를 측정하는 방법은 추출된 시료를 KRS-5 위에 도막을 만든 다음 적외선 분광분석기(FT-IR, NEXUS, Thermo Nicolet, USA)을 사용하여 전체 추출물질에서 반응하지 않은 물질이나 가교제를 검출하는 방법을 사용한다.
- 각 추출용 매에 대한 실록산 함량을 확인하기 위해서 GC/MS(QP-2010, Shimadzu, Japan)을 사용하였으며 분석에 사용된 GC컬럼은 DB-624(60 m × 0.320 mm × 1.80 μm), Inlet temperature 230oC, MS는 EI mode, 30~500 amu scan range, Ion source 와 interface temperature을 230oC의 조건으로 설정하였으며 각 추출용매에 대한 실록산 함량을 확인한 결과 모든 시료에서 검출되지 않았다.
- 매 10일 간격으로 샘플 10 mL을 취한 다음 규소, 백금, 폴리실록산을 분석하고 새로운 모의체액 10 mL을플라스틱 컨테이너에 다시 첨가한다. 규소(Si)와 백금(Pt)의분석은 Inductiviely coupled plasma spectrometer(이하ICP, IRIS INTREPID II XUV, Thermo Elemental, USA)을 사용하였으며 nebulizer flow 0.55 L/min, auxiliary gas flow 0.50 L/min의 조건으로 시료 분석하였다. Sample A에서 규소의 60일 누적 유출량은(22.
- 금속의 함량을 측정하기 위해서 실리콘 겔 인공유방의 구성물인 쉘과 충진재인 실리콘 겔에 대한 재질 분석을 수행한다. 쉘 및 충진재 각 5 g을 각각 염산에 완전 분해시켜 시료내의 중금속 함량을 ICP(IRIS INTREPID II XUV, Thermo Elemental, USA)을 사용하여 분석하였다.
- 매일 10분 동안 orbital shaker을 사용하여 섞어주며 10일 간격으로 10 mL씩 60일 동안 샘플을 채취한다. 매 10일 간격으로 샘플 10 mL을 취한 다음 규소, 백금, 폴리실록산을 분석하고 새로운 모의체액 10 mL을플라스틱 컨테이너에 다시 첨가한다. 규소(Si)와 백금(Pt)의분석은 Inductiviely coupled plasma spectrometer(이하ICP, IRIS INTREPID II XUV, Thermo Elemental, USA)을 사용하였으며 nebulizer flow 0.
- 변형율은 실리콘겔 인공유방의 내구성 및 착용감 그리고 시술시의 용이성과 밀접하게 관계가 있기 때문에 명확하게 측정될 필요가 있다. 변형율에 대한 시험시편은 ISO 37과 ASTM D 412에 따라 제작하며 준비된 시편을 인장시험기에 삽입한 다음 500 mm/min의 속도로 시편의 300%까지 인장시킨후 3분 동안 유지한 다음 시작위치로 이완하여 3분간 유지한 다음 길이를 측정한다[1,7]. 변형율에 대한 시험방법 및 기준은 ASTM F703-07 9.
- 본 연구 에서 실록산 분석을 위해서 GC/MS(QP-2010, Shimadzu, Japan)을 사용하였으며 분석에 사용된 GC컬럼은 DB-624 (60 m × 0.320 mm × 1.80 μm), Inlet temperature 230°C, MS는 EI mode, 30~500 amu scan range, Ion source 와 interface temperature을 230°C의 조건으로 설정하였다.
- 4 volatiles에 기술되어 있는 시험방법을 사용하여 실리콘겔 인공유방의 제조과정에서 사용되는 휘발성물질의 잔류여부를 확인하기 위해서 휘발성물 질을 분석하였다[5]. 분석장비는 Head space detector가 장착된 GC/MS(AOC-5000+QP-2010, Shimadzu, Japan)을이용하여 incubation temperature 90oC, incubation time 20 min의 조건으로 휘발성분을 분석하였다. 완제품에서 실리콘 겔과 쉘을 분리하여 각각 3 g을 분석병에 담는다.
- 분자량에 따른 다분산도를 측정하기 위해서 GPC 분석을 위해서 HPLC(2695, Waters, USA), 컬럼(Styragel HR 2, HR 4, HR 5 7.8 mm × 300 mm), 이동상 Tetrahydrofuran, 이동속도 1.0 mL/min, 분석시간 45분이며 RI detector을 사용하여 시료를 분석하였다.
- 금속의 함량을 측정하기 위해서 실리콘 겔 인공유방의 구성물인 쉘과 충진재인 실리콘 겔에 대한 재질 분석을 수행한다. 쉘 및 충진재 각 5 g을 각각 염산에 완전 분해시켜 시료내의 중금속 함량을 ICP(IRIS INTREPID II XUV, Thermo Elemental, USA)을 사용하여 분석하였다. 금속및 중금속의 함량에 대한 기준은 ISO 14949 6.
- 시험 시편은 ISO 37에 따라 아령형으로 제작하며 시편의 개수는 최소한 3개 이상이어야 한다[7]. 시편의 표선은 연필을 사용하여 그리며 두께 측정기를 사용하여 표선 중앙과 각 끝부분에서 두께를 측정한다. 3회 측정한 중간값을 단면적 계산에 이용하며 좁은 부분의 3회 두께 측정은 중간 두께로부터 2% 이상 다르면 안된다.
- 추출시간은 FDA 가이던스에서 제시되고 있지 않으므로 37 o C에서 30시간 실시하였으며 추출방식은 완전용출법을 사용하여 추출물질에 대한 분석을 수행한 다음 동일한 조건에서 다시 용출을 수행하였을때 분석된 물질의 양이 1/10으로 감소될 때까지 용출시험을반복한다. 시험결과에 대한 분석은 추출물질의 중량, 수평균 분자량, 중량평균 분자량, 다분산도를 측정하기 위한 GPC 분석, 기능성 작용기를 가지는 폴리실록산 검출을 위한 적외선 분광분석, 추출물질에서 폴리실록산들의 함량확인을 위한 GC/MS 분석이 있다. 증발잔류물은 추출물질 시료에 대해서 증발잔류물의 함량을 측정하였으며 그 결과 두 시료 모두 0.
- 실리콘 겔 인공유방의 기계적 및 물리화학적 성능평가를 위한 평가항목, 기준 그리고 방법 설정을 위하여 ASTM, ISO, FDA 가이던스를 비교, 검토하였다. 국제규격 및 각각의 적용범위는 표 3과 같으며 FDA 가이던스는 포괄적인내용을 담고 있으며 ASTM과 ISO는 보다 구체적인 내용을 포함하고 있다.
- 가교도시험은 쉘을 각각 5 g 씩 칭량하고 극성용매인 에탄올(ethanol)과 비극성용매인 노르말헥산(n-hexane), 디클로로메탄(dichloromethane)를사용하여 37 o C에서 Soxhlet 추출방법을 사용하여 완전용출을 실시한다[5]. 용출물로부터 가교도를 측정하는 방법은 추출된 시료를 KRS-5 위에 도막을 만든 다음 적외선 분광분석기(FT-IR, NEXUS, Thermo Nicolet, USA)을 사용하여 전체 추출물질에서 반응하지 않은 물질이나 가교제를 검출하는 방법을 사용한다. 적외선 분광 분석기는 관능기나 원자단이 특정 파수 범위에 흡수를 나타내고 흡수 스펙트럼은그러한 흡수의 겹침을 나타내는 원리를 이용하여 특정 파수영역에서의 흡수 유무에 따라 해석 대상물 중의 관능기, 원자단의 존재를 추정한다.
- 3회 측정한 중간값을 단면적 계산에 이용하며 좁은 부분의 3회 두께 측정은 중간 두께로부터 2% 이상 다르면 안된다. 준비된 시편을 인장시험기에 삽입한 다음 500 mm/min의 속도로 신장시키며 시험편의 길이와 힘의 변화를 연속적으로 측정한다. 신장율에 대한 시험 평가는 ASTM F 703-07 9.
- 추출을 통해서 쉘과 겔이 함유하고 있는 분자량 1,500Da 이하의 분자량을 가지는 모든 물질에 대한 동정 및 정량을 한다. 추출시간은 FDA 가이던스에서 제시되고 있지 않으므로 37 o C에서 30시간 실시하였으며 추출방식은 완전용출법을 사용하여 추출물질에 대한 분석을 수행한 다음 동일한 조건에서 다시 용출을 수행하였을때 분석된 물질의 양이 1/10으로 감소될 때까지 용출시험을반복한다. 시험결과에 대한 분석은 추출물질의 중량, 수평균 분자량, 중량평균 분자량, 다분산도를 측정하기 위한 GPC 분석, 기능성 작용기를 가지는 폴리실록산 검출을 위한 적외선 분광분석, 추출물질에서 폴리실록산들의 함량확인을 위한 GC/MS 분석이 있다.
대상 데이터
- 완제품에서 실리콘 겔과 쉘을 분리하여 각각 3 g을 분석병에 담는다. 문헌조사에서 실리콘겔 인공유방의 제조공정에서 사용한 것으로 알려진 휘발성 물질인 isopropyl alcohol, butyl acetate, 1.1.1-trichloroethane, xylene, tetrachloroethylene을 분석대상으로 선정하였으며 그 결과 모든 시료에서 검출이 되지 않았다.
- 즉 파단강도는 인공유방의 내구성과 직결되는 매우 중요한 기계적 물성값이다. 시험시편은 ASTM D 412의 Die C에따라 제작하며 시편의 개수는 최소한 5개 이상이어야 한다[1]. 파단강도 시험은 ASTM F 703-07 9.
이론/모형
- 국제규격 및 각각의 적용범위는 표 3과 같으며 FDA 가이던스는 포괄적인내용을 담고 있으며 ASTM과 ISO는 보다 구체적인 내용을 포함하고 있다. 가이드라인은 ISO를 기초로 하고 파단 강도, 쉘 기밀시험, 점도시험, 겔의 가열에 의한 무게 손실등은 ASTM F703을 참고하였다(표 4).
- 겔 유출시험은 ISO 14607 Annex H Silicone release assessment from mammary implants by an in vitro method의 방법을 사용하여 시험을 실시하였다[8]. 실리콘 겔의 유출은 충진재를 감싸고 있는 쉘을 통하여 겔의 일부 구성물이 유출되는 것을 말하며 모의체액(Simulated body fluid(SBF), Na+ : 142 mM, K+ : 5.
- 쉘의 가열에 의한 무게 손실 시험은 ISO 14949 Annex B Determination of volatile matter에 따라 실시하며 약 30 g의 쉘을 약 5 mm × 5 mm의 조각으로 자른 다음 약 10 g을 일정하게 세 개의 알루미늄 접시에 나누어 담고 48 시간동안 데시케이터 안에 넣어둔다[9].
- 실리콘 겔의 가열에 의한 무게 손실 시험은 ASTM F 703-079.2.1.3 Silicone gel test method에 따라 완제품에서 2~3 g의 실리콘 겔을 약 60 mm의 지름을 가지는 알루미늄 칭량 접시에 펼친 다음 150°C에서 4시간동안 가열한다.
- 체내 삽입형 의료기기의 경우, 보형물 로부터 용출되어 나올 수 있는 추출물질에 대한 성분 분석및 정량적 분석은 의료기기의 안전성 평가측면에서 매우 중요하다. 추출물질 시험은 FDA 가이던스 4.3 Extractables 에서 제시한 Soxhlet 추출법을 사용하여 극성용매인 에탄올(ethanol)과 비극성용매인 노르말헥산(n-hexane), 디클로로메탄(dichloromethane)을 사용하여 37oC에서 30시간 동안 반복 수행한다[5]. 추출을 통해서 쉘과 겔이 함유하고 있는 분자량 1,500Da 이하의 분자량을 가지는 모든 물질에 대한 동정 및 정량을 한다.
- 시험시편은 ASTM D 412의 Die C에따라 제작하며 시편의 개수는 최소한 5개 이상이어야 한다[1]. 파단강도 시험은 ASTM F 703-07 9.2.1.1 shell test method중 (2) breaking strength에 기술된 방법으로 시험을 실시하며 시험방법은 준비된 시편을 인장시험기에 삽입한 다음 500 mm/min의 속도로 신장시키며 시험길이와 힘의 변화를 연속적으로 측정한다. 시험기준은 측정된 파단강도의 값이 기준치인 11.
성능/효과
- 80 μm), Inlet temperature 230°C, MS는 EI mode, 30~500 amu scan range, Ion source 와 interface temperature을 230°C의 조건으로 설정하였다. 시료에 대한 분석을 수행한 결과 hexamethyldisiloxane (D2), hexamethylcyclotrisiloxane(D3), octamethylcyclotetrasiloxane(D4), decamethylcyclopentasiloxane(D5), dodecamethylcyclosiloxane(D6)은 검출되지 않았다.
- 시험 결과 sample A의 경우(3.4 ± 0.98)%, sample B의 경우(3.4 ± 0.98)%로 각각 나타났다.
- 시험 결과 sample A의 경우(754.7 ± 6.4) kgf, sample B의 경우 (721.0 ± 9.0) kgf에서 각각 파열이 일어났다.
- 시험결과 sample A는 실리콘 겔 (0.03 ± 0.015)%, 쉘(0.22 ± 0.012)%, sample B는 실리콘겔(0.02 ± 0.006)%, 쉘(0.22 ± 0.017)%의 무게손실이 있었으며 각각의 시험기준에 부합하였다.
- 시험결과 sample A는(583.3 ± 106.5)%, sample B는(616.3 ± 39.6)%의 신장율을 가지는 것으로 나타났으며 두 시료 모두 기준치에 부합하였다.
- 64) ug/mL이 유출되었다. 시험결과, 촉매인 백금과 규소는 검출되지 않았다. 폴리실록산은 동물 실험에서 간과 폐에 손상을 줄 수 있는 것과 저분자 실리콘들은 전체 장기로 퍼져나간다는 보고가 있다[17,18].
- 시험결과에 대한 분석은 추출물질의 중량, 수평균 분자량, 중량평균 분자량, 다분산도를 측정하기 위한 GPC 분석, 기능성 작용기를 가지는 폴리실록산 검출을 위한 적외선 분광분석, 추출물질에서 폴리실록산들의 함량확인을 위한 GC/MS 분석이 있다. 증발잔류물은 추출물질 시료에 대해서 증발잔류물의 함량을 측정하였으며 그 결과 두 시료 모두 0.04%이하의 함량을 보였다. 분자량에 따른 다분산도를 측정하기 위해서 GPC 분석을 위해서 HPLC(2695, Waters, USA), 컬럼(Styragel HR 2, HR 4, HR 5 7.
후속연구
- 따라서 본 연구에서는 실리콘겔 인공유방의 기계적 및 물리화학적 특성에 대한 가이드라인을 마련하여 기술문서 심사및 안전성 그리고 유효성 심사에 활용하고 개발에 필요한 기술정보의 제공으로 국내 관련 제조업체 등에서는 안전성 및성능평가, 품질관리의 기준으로 활용될 것으로 사료된다.
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