Reference ranges of standard experimental parameters are useful for comparisons in toxicology. The aim of this study was to collect data from 4-week repeated toxicity studies in Crl:CD (SD) rats, a strain widely used for toxicity and efficacy research, for establishing domestic reference values. Dat...
Reference ranges of standard experimental parameters are useful for comparisons in toxicology. The aim of this study was to collect data from 4-week repeated toxicity studies in Crl:CD (SD) rats, a strain widely used for toxicity and efficacy research, for establishing domestic reference values. Data on body weight, food consumption; urinalysis, hematological, and blood biochemical parameters; and organ weights were collected from 16 toxicity studies in 220 Crl:CD (SD) rats (110 males and 110 females). The studies had been performed at a single testing facility over the last 3 years and involved animals sourced from a single breeder. The findings were collated as means, standard deviations, percentages, and ranges. Urine volume, uterus weight, eosinophil, and basophil counts, and triglyceride, total bilirubin, and gammaglutamyl transpeptidase levels showed standard deviations of 30% or more. These historical control data would help to interpret the effects of test substances in routine toxicity and efficacy studies.
Reference ranges of standard experimental parameters are useful for comparisons in toxicology. The aim of this study was to collect data from 4-week repeated toxicity studies in Crl:CD (SD) rats, a strain widely used for toxicity and efficacy research, for establishing domestic reference values. Data on body weight, food consumption; urinalysis, hematological, and blood biochemical parameters; and organ weights were collected from 16 toxicity studies in 220 Crl:CD (SD) rats (110 males and 110 females). The studies had been performed at a single testing facility over the last 3 years and involved animals sourced from a single breeder. The findings were collated as means, standard deviations, percentages, and ranges. Urine volume, uterus weight, eosinophil, and basophil counts, and triglyceride, total bilirubin, and gammaglutamyl transpeptidase levels showed standard deviations of 30% or more. These historical control data would help to interpret the effects of test substances in routine toxicity and efficacy studies.
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문제 정의
본 연구는 독성시험 및 약효시험에서 이용되고 있는 Crl:CD (SD) 랫드의 배경자료를 제시하여 연구자가 시험 물질에 의한 영향 평가를 위한 자료로 도움이 되고자 실시하였다. 물론 본 연구결과를 다른 기관에서 실시한 자료와 직접적인 비교를 하는 것은 실험방법, 측정방법에 의한 차이로 어려움이 있다고 판단된다.
본 연구에서 사용한 모든 실험방법은 실험결과에 영향을 줄 수 있는 변동요인을 최소화하기 위하여 (주)바이오톡스텍의 SOP를 준수하여 실시하는 것으로 변동요인을 최소화 할 수 있었다. 향후, 실험에 임하는 시험자는 신뢰성 높은 자료를 얻을 수 있도록 SOP를 준수하여 시험 결과의 변동폭을 최소화 하는 등의 노력이 필요하다고 생각된다.
, 2001). 본 연구에서는 채혈 후 경과시간에 따른 당 분해의 영향으로 측정항목 glucose의 측정치가 감소하는 것을 방지하기 위하여 채혈 후 1시간 이내 원심분리하여 측정치에 주는 영향을 최소화하였으며 glucose의 측정결과는 보고된 문헌 (Tanimoto, 1989)과 비교하여 측정치의 변동폭을 감소시키는 것이 가능하였다. 그 외, 다른 검사항목의 경우 측정치의 차이는 명확하였으나 경향은 유사하여 측정 방법에 의한 것으로 판단된다 (Song et al.
랫드의 뇨량 측정치의 개체 차이가 큰 이유 중에서 채뇨를 위하여 대사 케이지로 이동하는 것에 의하여 갑작스런 환경변화가 발생하고 그로 인한 스트레스로 뇨량이 감소할 수 있다 (Lee, 2000). 이러한 영향을 줄이기 위하여 본 연구에서는 뇨의 채취를 위하여 사용하고 있는 대사 케이지를 사용하지 않고 시험기간 중에 랫드를 사육하던 철망 케이지에 채뇨판을 부착하는 방법을 이용하여 갑작스런 환경변화를 제어하였다. 이러한, 방법을 이용하여 다른 문헌 (Tanimoto, 1989)에서의 뇨량 측정치보다 개체간의 변동폭을 감소시키는 것이 가능하였다.
제안 방법
반입시 동물의 외관검사를 실시하고, 전자저울 (CP-3202S, Sartorius AG, Goettingen, Germany)로 체중을 측정하였다. 6~7일간의 순화기간 중에 매일 1회 일반증상을 관찰하고, 순화기간 종료일에 체중을 측정하고, 일반증상 및 체중변화를 확인하여 동물의 건강상태를 평가하였다.
동물은 스테인레스 철망사육상자 (260W × 350D ×210H (mm))에 1마리씩 배치하여 온도 19~25℃, 상대습도 30.0~70.0%, 환기회수 10~15회/시간, 명암주기 12시간/일 (오전 7시부터 오후 7시), 조도 150~300 Lux의 조건에서 사육하였다.
모든 동물에 대하여 뇌 (brain), 뇌하수체 (pituitary), 심장 (heart), 폐 (lung), 간 (liver), 비장 (spleen), 신장 (kidney), 부신 (adrenal), 고환 (testis), 전립선 (prostate), 난소 (ovary), 자궁 (uterus)에 대하여 중량을 측정하였다. 단, 좌우가 있는 양측장기는 좌우를 합하여 무게를 측정하였다.
모든 생존동물에 대하여 부검 전 약 18시간 이상 절식 시킨 후, 부검일에 Isoflurane으로 마취하여 배대동맥으로부터 혈액을 채취한 후 혈액 약 1 mL을 EDTA 함유 tube에 넣었다. 혈액학적 검사는 적혈구수 (erythrocyte count, RBC), 혈색소량 (hemoglobin, HGB), 헤마토크리트치 (hematocrit, HCT), 평균적혈구용적 (mean corpuscular volume, MCV), 평균적혈구헤모글로빈량 (mean corpuscular hemoglobin, MCH), 평균적혈구헤모글로빈농도 (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC), 혈소판 수(platelet, PLT), 백혈구수 (leucocyte count, WBC), 중성호성백혈구 (neutrophils, NEU), 림프구 (lymphocytes, LYM), 단핵구 (monocytes, MONO), 산호성 백혈구 (eosinophils, EOS), 염기호성 백혈구 (basophils, BASO), 망상적혈구 (reticulocytes, Reti)에 대하여 혈구분석기 (ADVIA 120, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY, USA)로 측정하였다.
반입시 동물의 외관검사를 실시하고, 전자저울 (CP-3202S, Sartorius AG, Goettingen, Germany)로 체중을 측정하였다. 6~7일간의 순화기간 중에 매일 1회 일반증상을 관찰하고, 순화기간 종료일에 체중을 측정하고, 일반증상 및 체중변화를 확인하여 동물의 건강상태를 평가하였다.
투여 최종주에 신선뇨 (배설 후 약 3시간 이내의 뇨)와 축뇨 (배설 후 약 24시간 뇨)를 수거하여, 단백 (protein, PRO), 당 (glucose, GLU), 케톤체 (ketone body, KET), 유로빌리노겐 (urobilinogen, URO), 빌리루빈 (bilirubin, BIL), 잠혈 (occult blood, Ery), 아질산염 (Nitrite, NIT)은 뇨화학 분석기 (Miditron Junior II, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)를 이용하여 측정하였다. 정량적 검사로서 24시간 축뇨에 대한 뇨량 (urine volume)을 계측하였다.
주사용수 (JW Pharmaceutical, Korea)을 시험기간에 따라 4주간 매일 오전에 경구투여용 존데를 부착한 일회용 주사기 (3~5 mL)를 이용하여 투여기간 1일 1회 위 내에 강제 경구투여 하였다.
투여 최종주에 신선뇨 (배설 후 약 3시간 이내의 뇨)와 축뇨 (배설 후 약 24시간 뇨)를 수거하여, 단백 (protein, PRO), 당 (glucose, GLU), 케톤체 (ketone body, KET), 유로빌리노겐 (urobilinogen, URO), 빌리루빈 (bilirubin, BIL), 잠혈 (occult blood, Ery), 아질산염 (Nitrite, NIT)은 뇨화학 분석기 (Miditron Junior II, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)를 이용하여 측정하였다. 정량적 검사로서 24시간 축뇨에 대한 뇨량 (urine volume)을 계측하였다.
모든 생존동물에 대하여 부검 전 약 18시간 이상 절식 시킨 후, 부검일에 Isoflurane으로 마취하여 배대동맥으로부터 혈액을 채취한 후 혈액 약 1 mL을 EDTA 함유 tube에 넣었다. 혈액학적 검사는 적혈구수 (erythrocyte count, RBC), 혈색소량 (hemoglobin, HGB), 헤마토크리트치 (hematocrit, HCT), 평균적혈구용적 (mean corpuscular volume, MCV), 평균적혈구헤모글로빈량 (mean corpuscular hemoglobin, MCH), 평균적혈구헤모글로빈농도 (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC), 혈소판 수(platelet, PLT), 백혈구수 (leucocyte count, WBC), 중성호성백혈구 (neutrophils, NEU), 림프구 (lymphocytes, LYM), 단핵구 (monocytes, MONO), 산호성 백혈구 (eosinophils, EOS), 염기호성 백혈구 (basophils, BASO), 망상적혈구 (reticulocytes, Reti)에 대하여 혈구분석기 (ADVIA 120, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY, USA)로 측정하였다. 또한, 응고검사는 채취한 혈액 약 2 mL을 3.
그 외, 검사항목에서는 암수의 명확한 차이가 인정되지 않았다. 검사항목에서 표준편차가 평균치의 10% 미만 검사항목은 암수 Na, K, Cl, P, Ca, TP 및 ALB, 표준편차가 평균치의 10% 이상 20% 미만의 검사항목은 암수 ALT, AST, ALP, Glu, Bun, Crea, A/G ratio 및 T-Chol, 표준편차가 평균치의 20% 이상 30% 미만의 검사항목은 암컷 T-Bili, 그 외 표준편차가 평균치의 30% 이상이었던 항목은 암수 GGT, TG 및 수컷 T-Bili 등이었다 (Table 3).
시험개시 4주째 실시한 장기중량의 측정결과 암수 동일 장기의 변동폭은 10% 이상 20% 미만으로 암수 모두 유사한 변동폭을 확인할 수 있었다. 단, 암컷 자궁의 경우 표준편차가 30% 이상으로 각 개체간의 차이가 크게 확인되었으며, 이러한 차이는 성주기에 따른 영향으로 판단된다. 이러한 장기중량의 측정결과는 동일 주령의 다른 보고 (Song et al.
또한, 자료의 수집기간이 1 년 이내로 짧아 검사결과에 영향을 주는 사육환경 및 실험방법 등의 영향요인들이 충분하게 반영되지 않았다. 따라서, 우리는 안전성, 유효성 평가에 많이 사용되는 Crl:CD (SD) 랫드에 대하여 총 16개의 4주 반복시험에서 사용된 대조군 암수 랫드의 체중, 사료섭취량, 뇨 검사, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사 및 장기중량자료를 약 3년간 수집하여 10주령의 암수 랫드 각각 110마리의 각 항목별 변동범위 및 참고치를 포함하여 보고함으로써, 많은 시험종사자들이 Crl:CD(SD) 랫드를 이용한 시험에 결과해석을 보다 용이하게 할 수 있도록 도움이 되고자 한다.
, 2009; Yamada, 2009). 또한, 뇨량의 측정결과에서는 암수 모두 표준편차가 30% 이상으로 개체간의 차이가 큰 것이 확인되었다. 랫드의 뇨량 측정치의 개체 차이가 큰 이유 중에서 채뇨를 위하여 대사 케이지로 이동하는 것에 의하여 갑작스런 환경변화가 발생하고 그로 인한 스트레스로 뇨량이 감소할 수 있다 (Lee, 2000).
암수 사료섭취량의 차이가 큰 주차는 시험개시 3주와 4주차였으며, 체중 측정결과에서도 동일한 주령의 암수 체중 차이가 가장 크게 확인되어 체중과의 연관성이 깊다고 판단되었다. 또한, 사료섭취량은 각 주령의 표준편차가 평균 사료섭취량의 10% 이상 20% 이내로 개체간의 차이가 큰 것이 확인되었다.
6 g/day의 범위였다. 또한, 시험개시 1주부터 4주까지의 사료섭취량에서 최소 사료섭취량과 최대 사료섭취량의 차이가 가장 큰 주령은 수컷의 시험개시 3주령으로 최소 25.6 g/day에서 최대 40.0 g/day이었고, 암컷은 시험 개시 1주령 이내로 최소 15.5 g/day에서 최대 29.5 g/day이었다 (Fig. 2).
하지만, 유사한 환경에서 실시한 기존 연구에서의 Crl:CD (SD) 랫드의 비교결과 유사한 경향을 나타냈기 때문에 Crl:CD (SD) 랫드를 이용한 독성시험 및 약효시험 등의 배경자료로서 유용하게 사용할 수 있을 거라 생각된다. 본 연구결과는 Crl:CD (SD) 랫드에 대한 체중, 사료섭취량, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사 및 장기중량에 대한 결과를 정리한 자료로서 각 검사항목별 변동폭, 참고치 등을 확인할 수 있었다. 이러한 자료는 향후 독성시험 및 약리시험 등에서 시험물질에 의한 영향을 판단하는데 배경자료로서 도움이 될 수 있을 것으로 판단된다.
또한, 동일주령에서 체중의 표준편차는 평균체중의 10% 이내였다. 수컷에서는 시험개시부터 3주까지 평균체중의 10%이상 크게 증가하였으나, 시험개시 4주에서는 체중의 증가율이 10% 이내로 감소되었다. 암컷은 수컷과 비교 시체중의 증가폭이 크지 않았으며, 시험개시 3주부터 체중 증가율이 평균체중의 10% 이내로 감소되었다 (Fig.
6 g이었다. 시험 개시 1주부터 4주차까지 체중 증가율은 수컷 204%, 암컷 155%로 시험종료까지 지속적으로 증가하였다. 암컷에서는 시험개시 1주차에 14.
시험개시 1주부터 4주까지 체중 증가율은 수컷 204%, 암컷 155%로 시험종료까지 지속적으로 증가하였다. 또한, 동일주령에서 체중의 표준편차는 평균체중의 10% 이내였다.
시험개시 4주째 실시한 뇨 검사결과 수컷에서는 단백뇨 50%, 케톤체 3%, 잠혈 3%가 확인되었으며, 암컷에서는 단백뇨 6%만이 확인되어 수컷에서 암컷보다 양성율이 현저하게 높았다. 이러한 검사결과는 동일 주령의 다른 보고 (Song et al.
시험개시 4주째 실시한 장기중량의 측정결과 암수 동일 장기의 변동폭은 10% 이상 20% 미만으로 암수 모두 유사한 변동폭을 확인할 수 있었다. 단, 암컷 자궁의 경우 표준편차가 30% 이상으로 각 개체간의 차이가 크게 확인되었으며, 이러한 차이는 성주기에 따른 영향으로 판단된다.
시험개시 4주째 실시한 혈액학적 검사결과 적혈구계 항목 (RBC, HGB, HCT)과 적혈구 지수항목 (MCV, MCH, MCHC)의 표준편차는 평균치의 10% 미만으로 비교적 안정적이었으나, 응고계 검사항목 (PT, APTT, Fib)과 백혈구계 검사항목 (NEU, LYM, MONO, EOS, BASO)에서는 각 개체간 변동폭이 크게 확인되었다. 혈액검사는 채혈방법, 채혈부위, 측정방법 등의 영향을 받는 것으로 알려져 있다.
1 g/day이었다. 암수 사료섭취량의 차이가 큰 주차는 시험개시 3주와 4주차였으며, 체중 측정결과에서도 동일한 주령의 암수 체중 차이가 가장 크게 확인되어 체중과의 연관성이 깊다고 판단되었다. 또한, 사료섭취량은 각 주령의 표준편차가 평균 사료섭취량의 10% 이상 20% 이내로 개체간의 차이가 큰 것이 확인되었다.
시험 개시 1주부터 4주차까지 체중 증가율은 수컷 204%, 암컷 155%로 시험종료까지 지속적으로 증가하였다. 암컷에서는 시험개시 1주차에 14.8%, 수컷에서는 24.3% 증가하여 1주차의 체중 증가율이 가장 급격한 것으로 확인되었다. 이러한 체중 증가율은 수컷은 시험개시 4주, 암컷은 3주째부터 10% 이하로 감소하였다.
수컷에서는 시험개시부터 3주까지 평균체중의 10%이상 크게 증가하였으나, 시험개시 4주에서는 체중의 증가율이 10% 이내로 감소되었다. 암컷은 수컷과 비교 시체중의 증가폭이 크지 않았으며, 시험개시 3주부터 체중 증가율이 평균체중의 10% 이내로 감소되었다 (Fig. 1).
뇨 검사결과 양성이 검출된 항목은 수컷의 단백, 케톤체 및 잠혈, 암컷의 단백이었다. 양성률은, 수컷 (단백:50%, 케톤체: 3%, 잠혈: 3%)로 암컷 (단백: 6%)과 비교시 높은 경향이 인정되었으며, 뇨량의 표준편차는 암수 모두 평균치의 30% 이상으로 변동폭이 큰 것이 확인되었다 (Table 1).
혈액학적 검사결과 적혈구 및 관련 검사항목의 검사치에서 표준편차가 평균치의 10% 미만을 나타낸 검사항목은 암수 RBC, HGB, HCT, MCV, MCH 및 MCHC, 표준편차가 평균치의 10% 이상 20% 미만의 검사항목은 암수 PLT, Reti, 백혈구 백분율 검사에서 표준편차가 평균치의 10% 미만 검사항목은 암수 LYM, 표준편차가 평균치의 20% 이상 30% 미만의 검사항목은 암수 Neu, 그 외의 백혈구 백분율 검사항목은 표준편차가 평균치의 30% 이상이었다. 응고계 검사항목에서 표준편차가 평균치의 10% 미만 검사항목은 암수 PT, 표준편차가 10% 이상 20% 미만의 검사항목은 APTT, Fib이었다 (Table 2).
장기중량 측정결과 표준편차가 평균치의 10% 미만의 장기는 암수 뇌, 심장, 폐 및 고환, 표준편차가 평균치의 10% 이상 20% 미만이었던 장기는 암수 뇌하수체, 간, 비장, 신장 및 부신, 표준편차가 평균치의 20% 이상 30% 미만이었던 장기는 전립선, 표준편차가 평균치의 30% 이상이었던 장기는 자궁이었다 (Table 4).
혈액학적 검사결과 적혈구 및 관련 검사항목의 검사치에서 표준편차가 평균치의 10% 미만을 나타낸 검사항목은 암수 RBC, HGB, HCT, MCV, MCH 및 MCHC, 표준편차가 평균치의 10% 이상 20% 미만의 검사항목은 암수 PLT, Reti, 백혈구 백분율 검사에서 표준편차가 평균치의 10% 미만 검사항목은 암수 LYM, 표준편차가 평균치의 20% 이상 30% 미만의 검사항목은 암수 Neu, 그 외의 백혈구 백분율 검사항목은 표준편차가 평균치의 30% 이상이었다. 응고계 검사항목에서 표준편차가 평균치의 10% 미만 검사항목은 암수 PT, 표준편차가 10% 이상 20% 미만의 검사항목은 APTT, Fib이었다 (Table 2).
후속연구
본 연구결과는 Crl:CD (SD) 랫드에 대한 체중, 사료섭취량, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사 및 장기중량에 대한 결과를 정리한 자료로서 각 검사항목별 변동폭, 참고치 등을 확인할 수 있었다. 이러한 자료는 향후 독성시험 및 약리시험 등에서 시험물질에 의한 영향을 판단하는데 배경자료로서 도움이 될 수 있을 것으로 판단된다.
물론 본 연구결과를 다른 기관에서 실시한 자료와 직접적인 비교를 하는 것은 실험방법, 측정방법에 의한 차이로 어려움이 있다고 판단된다. 하지만, 유사한 환경에서 실시한 기존 연구에서의 Crl:CD (SD) 랫드의 비교결과 유사한 경향을 나타냈기 때문에 Crl:CD (SD) 랫드를 이용한 독성시험 및 약효시험 등의 배경자료로서 유용하게 사용할 수 있을 거라 생각된다. 본 연구결과는 Crl:CD (SD) 랫드에 대한 체중, 사료섭취량, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사 및 장기중량에 대한 결과를 정리한 자료로서 각 검사항목별 변동폭, 참고치 등을 확인할 수 있었다.
본 연구에서 사용한 모든 실험방법은 실험결과에 영향을 줄 수 있는 변동요인을 최소화하기 위하여 (주)바이오톡스텍의 SOP를 준수하여 실시하는 것으로 변동요인을 최소화 할 수 있었다. 향후, 실험에 임하는 시험자는 신뢰성 높은 자료를 얻을 수 있도록 SOP를 준수하여 시험 결과의 변동폭을 최소화 하는 등의 노력이 필요하다고 생각된다.
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