목적: 골수기질세포는 생체 내 외에서 신경세포와 신경교세포로 교차분화 할 수 있는 능력을 가지고 있는 것으로 밝혀져 있다. 발생 중인 숙주 환경에 따라 이식된 골수기질세포의 생존여부, 형태학적 그리고 분자적 분화영향을 조사하기 위해 브라질산 주머니쥐 안구에 마우스 골수기질세포를 이식하였다. 방법: GFP를 발현하는 골수기질세포를 발생 중인 브라질산 주머니쥐의 각 시기별로 이식하여, 이식 후 최대 4주까지 생존시킨 후 각 시기별로 면역조직화학법을 시행하였다. 결과: 이식한 골수기질세포의 일부는 숙주동물의 유리체 내에서 생존하며 일부 돌기를 내는 신경세포로 형태학적 분화가 됨을 관찰할 수 있었다. 또한 유리체에 존재하는 일부 세포는 신경세포 표지인자인 TuJ1(class III ${\beta}$-tubulin), 신경교세포 표지인자인 GFAP(glial fibrillary acidic protein), 또는 신경줄기세포 표지인자인 Nestin 단백질을 발현하였다. 게다가, 일부 골수기질세포는 신경절세포층으로 이동함을 관찰했으나, 이동한 세포들은 형태학적 또는 분자적 분화를 나타내지는 않았다. 결론: 이번 연구에서 가장 효율적인 이식시기는 생후 16일째의 포유류 망막으로, 이는 망막세포의 분화양상과 층분화 패턴으로 미뤄볼 때 생후 4~5일 정도의 마우스 망막과 발생학적으로 상동함을 알 수 있었다. 또한 이식 받은 숙주 망막의 미세환경이 이식된 세포운명에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
목적: 골수기질세포는 생체 내 외에서 신경세포와 신경교세포로 교차분화 할 수 있는 능력을 가지고 있는 것으로 밝혀져 있다. 발생 중인 숙주 환경에 따라 이식된 골수기질세포의 생존여부, 형태학적 그리고 분자적 분화영향을 조사하기 위해 브라질산 주머니쥐 안구에 마우스 골수기질세포를 이식하였다. 방법: GFP를 발현하는 골수기질세포를 발생 중인 브라질산 주머니쥐의 각 시기별로 이식하여, 이식 후 최대 4주까지 생존시킨 후 각 시기별로 면역조직화학법을 시행하였다. 결과: 이식한 골수기질세포의 일부는 숙주동물의 유리체 내에서 생존하며 일부 돌기를 내는 신경세포로 형태학적 분화가 됨을 관찰할 수 있었다. 또한 유리체에 존재하는 일부 세포는 신경세포 표지인자인 TuJ1(class III ${\beta}$-tubulin), 신경교세포 표지인자인 GFAP(glial fibrillary acidic protein), 또는 신경줄기세포 표지인자인 Nestin 단백질을 발현하였다. 게다가, 일부 골수기질세포는 신경절세포층으로 이동함을 관찰했으나, 이동한 세포들은 형태학적 또는 분자적 분화를 나타내지는 않았다. 결론: 이번 연구에서 가장 효율적인 이식시기는 생후 16일째의 포유류 망막으로, 이는 망막세포의 분화양상과 층분화 패턴으로 미뤄볼 때 생후 4~5일 정도의 마우스 망막과 발생학적으로 상동함을 알 수 있었다. 또한 이식 받은 숙주 망막의 미세환경이 이식된 세포운명에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
Purpose: Marrow stromal cells (MSCs) have been known for their potential to trans-differentiate into neural and glial cells in vitro and in vivo. To investigate the influence of the developing host environment on the survival and morphological and molecular differentiation, murine MSCs transplanted ...
Purpose: Marrow stromal cells (MSCs) have been known for their potential to trans-differentiate into neural and glial cells in vitro and in vivo. To investigate the influence of the developing host environment on the survival and morphological and molecular differentiation, murine MSCs transplanted into the eye of Brazilian opossum (Monodelphis domestica). Methods: Enhanced green fluorescent protein (GFP) - expressing MSCs were transplanted into developing Brazilian opossums. Animals were allowed to survive for up to 4 weeks after transplantation, at which time the eyes were prepared for immunohistochemical analysis. Results: Some transplanted MSCs survived and showed morphological differentiation into neural cells with some processes within the host vitreous chamber. Some transplanted cells expressed class III ${\beta}$-tubulin (TuJ1, a marker for neuronal cells) or glial fibrillary acid protein (GFAP, a marker for glial cells) or Nestin (a marker for neural stem cells). In addition, some transplanted cells were located in ganglion cell layer but did not show morphological and molecular differentiation. Conclusions: Our result show that the most effective stage of development for transplantation into the retina was postnatal day 16, which retinas developmentally corresponded to postnatal day 4-5 days mouse retina based on cell differentiation and lamination patterns. The present findings suggest that the age of the host appears to play a key role in determining cell fate in vivo.
Purpose: Marrow stromal cells (MSCs) have been known for their potential to trans-differentiate into neural and glial cells in vitro and in vivo. To investigate the influence of the developing host environment on the survival and morphological and molecular differentiation, murine MSCs transplanted into the eye of Brazilian opossum (Monodelphis domestica). Methods: Enhanced green fluorescent protein (GFP) - expressing MSCs were transplanted into developing Brazilian opossums. Animals were allowed to survive for up to 4 weeks after transplantation, at which time the eyes were prepared for immunohistochemical analysis. Results: Some transplanted MSCs survived and showed morphological differentiation into neural cells with some processes within the host vitreous chamber. Some transplanted cells expressed class III ${\beta}$-tubulin (TuJ1, a marker for neuronal cells) or glial fibrillary acid protein (GFAP, a marker for glial cells) or Nestin (a marker for neural stem cells). In addition, some transplanted cells were located in ganglion cell layer but did not show morphological and molecular differentiation. Conclusions: Our result show that the most effective stage of development for transplantation into the retina was postnatal day 16, which retinas developmentally corresponded to postnatal day 4-5 days mouse retina based on cell differentiation and lamination patterns. The present findings suggest that the age of the host appears to play a key role in determining cell fate in vivo.
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문제 정의
따라서 태아와 같은 발생단계를 가진 모델로 큰 외과적인 수술 없이 생체 외에서의 실험을 통해 이식된 줄기세포의 운명을 알아내는 데 최적일 수 있다. 본 연구자는 이러한 최적의 동물모델을 이용하여 발생 중 망막에 골수기질세포를 이식 한 후 이식된 세포가 망막내로의 생존, 구조적, 분자적 분화에 미치는 영향을 연구하였다. 이러한 연구는 줄기세포치료기술을 개발하기 위한 기반지식을 제공하는데 있어 반드시 필요한 가치가 있다고 사료된다.
제안 방법
1은 20 µm두께로 수직절편한 망막조직에서 이식한 세포들을 추적한 것이다. GFP로 표지한 이식된 세포는 Biotin/Streptoavidin-Cy3를 통해 확인했으며, 망막세포의 핵을 염색하기 위해 DNA 결합 형광 물질인 DAPI를 이용하였다. Fig.
고정된 조직들은 고정 후 0.1M phosphate buffer(PB)로 3번의 세척단계를 거친 후 조직들은 설탕용액(10, 20, and 30% sucrose/0.1M PB)에 담궈 cryoprotection하였다. 이 후 조직들은 OCT(optimal cutting temperature) 표본제작 용액(Tissue-Tek; VWR International, West Chester, PA)을 이용하여 표본을 만든 후, −80oC에 하루 이상 보관 후 냉동미세절단기(cryostat)로 20 µm 두께로 수직방향으로 잘라 −20oC에 보관하였다.
면역조직화학 반응이 끝난 조직은 핵의 염색을 위해 4'-6-Diamidino-2-Phenylindole(DAPI, 1:1000, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA)으로 30분간 염색 후 슬라이드 글라스에 올리고 Vectashieldmounting medium(Vector Laboratories)을 사용하여 커버글라스를 덮어 마무리를 하였다.
2차 항체는 Cy3-conjugated secondary antibody(Jackson Immuno Research Laboratories, PA, USA; 1:400)을 이용하였다. 여기서 GFP로 이식된 세포는 GFP의 형광감도를 증가시키기 위해서 Chicken anti-GFP(Abcam, Cambridge, UK)를 처리하여 Biotinylated donkey antichicken IgY(Millipore, Bedford, MA, USA)와 anti-Biotin Streptoavidin-Cy3(Jackson Immuno Research Laboratories; 1:400)의 연속 결합을 이용하였다. 면역조직화학 반응이 끝난 조직은 핵의 염색을 위해 4'-6-Diamidino-2-Phenylindole(DAPI, 1:1000, Sigma-Aldrich Corp.
이 후 조직들은 OCT(optimal cutting temperature) 표본제작 용액(Tissue-Tek; VWR International, West Chester, PA)을 이용하여 표본을 만든 후, −80oC에 하루 이상 보관 후 냉동미세절단기(cryostat)로 20 µm 두께로 수직방향으로 잘라 −20oC에 보관하였다.
5일이며, 한번에 3~13 마리의 새끼를 낳는데, 새끼가 태어난 날을 1PN(1 postnatal day)으로 정하고, 개안(eye opening)은 35PN 정도에 일어난다. 이번 실험에서는 4PN에서부터 35PN 동물을 사용하였으며, 이식 후 생존기간을 7, 14, 그리고 28DPT(28 day post transplantation)로 두었다. 각 PN당 6-12마리를 이식하였으며 각 DPT당 3마리를 배정하였다.
1M PB용액을 사용하였다. 이식된 망막은 이식되지 않은 같은 나이의 정상망막과 비교하였으며, 이식 후 생존기간 안에 정상적인 발달이 일어났는지를 비교하였다. 조직의 관찰은 형광 장치가 부착된 Zeiss Axioplan(Ver.
특정 생존 기간 후, 동물들을 halothane으로 호흡 마취하고 안구 및 망막을 적출해내는데, 그 후 고정방법은 동물의 이식시점의 나이와 이식 후 생존 나이의 합에 따라 다른 방법으로 진행하였다. 그 합이 20일 이하인 동물들은 마취 후 두부 전체를 4% paraformaldehyde에서 이틀 동안 고정하고, 합이 20~40일 기간의 동물들은 마취 후 두부 전체를 4% paraformaldehyde에서 고정한 상태에서 안구 부분만을 따로 분리 해, 같은 고정액에서 하루 동안 더 고정하였다.
대상 데이터
1차 항체는 Rabbit anti-Nestin antibody(1:200-400, Chemicon, Temecula, CA), Mouse anti-TuJ1 antibody(class III β-tubulin, 1:500, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) 및 Mouse anti-GFAP antibody(glial fibrillary acidic protein, 1:500, ICN, Aurora, OH, USA)으로 4oC 항온기에서 24~48시간 동안 반응을 시킨 후 3번의 세척 단계를 거쳤다. 2차 항체는 Cy3-conjugated secondary antibody(Jackson Immuno Research Laboratories, PA, USA; 1:400)을 이용하였다. 여기서 GFP로 이식된 세포는 GFP의 형광감도를 증가시키기 위해서 Chicken anti-GFP(Abcam, Cambridge, UK)를 처리하여 Biotinylated donkey antichicken IgY(Millipore, Bedford, MA, USA)와 anti-Biotin Streptoavidin-Cy3(Jackson Immuno Research Laboratories; 1:400)의 연속 결합을 이용하였다.
이식 후 추적을 위해 GFP로 표지된 마우스 골수기질세포는 Texas A&M Health Science Center에서 구입하였으며, Iscove’s Modified Dulbecco's Medium(IMDM; GibcoBRL, Rockville, MD, USA), 2 mM L-glutamine, 100 U/ml penicillin, 100 µg/ml streptomycin, 0.25 µg/ml amphotericin B, 10% FBS, 10% horse serum(모두 Invitrogen Corp., Carsbad, CA, USA)에 배양하였다.
이론/모형
각 PN당 6-12마리를 이식하였으며 각 DPT당 3마리를 배정하였다. 모든 동물실험과정들은 미국 시각 및 안과학회(ARVO)의 규정을 준수하면서 수행되었다.
이식된 골수기질세포가 망막세포로 분자적으로 분화하는 지 확인하기 위해 면역조직화학법을 수행하였다. Fig.
성능/효과
[33,34] 또한 Mash1, Hes1, Hesr2, Notch1, Math3와 같은 내핵층의 신경세포 분화에 관련된 여러 유전자들의 발현정도는 다른 연령의 눈과 비교하여 5PN에서 가장 높다.[34-36] 이번 연구결과에서 마우스 5PN과 상동한 발생단계에서 망막 내로의 이동이 다른 단계보다 많은 이유는 명확하지 않지만, 이 발생단계에서 관련된 여러 분화 인자들이 이식한 골수기질세포의 생존, 망막 내로의 이동, 망막세포로의 분화와 통합에 관련을 주는 것으로 사료된다. 그리하여 앞으로 줄기세포 이식에 있어 중요한 분화 인자들을 찾는 분자적인 연구를 진행함으로써 주요 인자와 동시에 줄기세포를 이식하는 새로운 이식 치료 방법을 개발할 예정이다.
본 연구에서는 망막발생 중에 골수기질세포를 이식한 결과 이식된 세포는 유리체에 산재되었으며 그 중 일부 이식된 세포들은 망막 내경계막(inner limiting membrane)을 통과하여 망막신경세포층 내로 이동하는 것을 확인할 수 있었다. 망막 내로 이동한 일부의 세포들은 형태학적 분화와, 신경세포 또는 신경교세포로의 분자적인 분화가 진행되지 않았지만 유리체에 남아있는 세포들은 이러한 분화가 일어나는 것으로 확인되었다. 망막 내로 이동한 골수기질세포의 분화가 이뤄지지 않는 직접적인 원인은 밝힐 수 없으나, 망막세포 주위기질세포(extracellular matrix)로부터 결합이 잘 이뤄지지 않았거나, 기질세포에서 분비하는 신호인자를 잘 받아들이지 못함으로 사료된다.
이에 따라 현재 다양한 줄기세포 이식을 통해 망막퇴행성 질환의 진행을 지연시키거나, 손상된 신경 세포를 재생하고자 하는 연구가 활발하게 진행되고 있다. 망막퇴행성 질환 모델의 유리체방(vitreous chamber)이나 망막밑공간(subretinal space)에 망막전구세포(retinal progenitor cell)를 이식한 결과, 이식된 전구세포들이 로돕신(rhodopsin), 옵신(opsin), 리커버린(recoverin) 등 광수용체 단백질을 발현할 뿐만 아니라 빛 자극에 대한 반응도가 향상되는 것을 보여주고 있다.[4,5] 그 중 유도만능줄기세포는 일부 망막신경세포와 망막색소 상피세포로 분화함으로써 망막 질환의 치료의 가능성을 보여 주었고, 배아줄기세포를 이용하여 3D 망막 조직 형성에 성공하여 줄기세포를 이용한 인공망막의 가능성을 보여주고 있다.
본 연구를 통해 이식된 세포가 망막 내에 존재하는 신경세포층으로 이동은 되었으나, 이식된 세포가 망막에 존재하는 특정세포군으로 형태적, 분자적으로 분화됨은 확인 할 수 없었다. 하지만 망막 내로 이동하지 못하고 유리체에 존재하는 일부 골수기질세포는 형태적, 분자적으로 분화하는 것을 보여주고 있다.
본 연구에서 이식된 골수기질세포가 망막 신경세포층으로 이동되는 결과들은 주로 태어난 지 16일째에 이식한브라질산 주머니쥐에서 나타난 것이며, 이보다 초기 단계에 이식한 결과들에서는 대부분 이식한 세포들이 유리체에 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 기존 연구에서 브라질산 주머니쥐의 새끼는 다른 포유류와는 달리 임신 14일 후 태어나며, 이때에는 극도로 미성숙한 상태이다.
본 연구에서는 망막 발생 단계에 유리체 내로의 골수기질세포 이식을 통해 이식된 세포가 생존함과 신경절세포층으로 이동함을 확인할 수 있었다. 또한 이식한 세포는 유리체에서는 형태학적 분화 그리고 신경세포나 신경교세포로의 분자적인 분화를 확인했으나, 망막 내로 이동된 세포는 이러한 분화가 확인되지 않았다.
본 연구에서는 망막발생 중에 골수기질세포를 이식한 결과 이식된 세포는 유리체에 산재되었으며 그 중 일부 이식된 세포들은 망막 내경계막(inner limiting membrane)을 통과하여 망막신경세포층 내로 이동하는 것을 확인할 수 있었다. 망막 내로 이동한 일부의 세포들은 형태학적 분화와, 신경세포 또는 신경교세포로의 분자적인 분화가 진행되지 않았지만 유리체에 남아있는 세포들은 이러한 분화가 일어나는 것으로 확인되었다.
광수용세포는 두 시기에 걸쳐서 형성되는데, 대략 생후 2-8일에 원추세포의 생성이 일어나고, 그 후 생후 10-20일에 간상세포의 형성이 일어난다. 세포분화나 망막 층 패턴으로 비교해보면, 이번 연구에 이용된 생후 16일 되는 브라질산 주머니쥐는, 출생 후 4-5일쯤 되는 마우스 망막과 비슷한 상태임을 확인할 수 있다.[14,25]
3I는 3G와 3H를 merge 한 것으로 이식된 골수기질세포가 신경교세포 발현물질인 GFAP를 발현하지 않음을 확인할 수 있다. 이를 통해 이식한지 14일이 지나도 이식된 세포들은 신경세포나 신경교세포로 분화되지 않음을 보아 망막 내 신경세포층으로 이동은 되었으나 망막세포로의 분화는 일어나지 않음을 확인할 수 있다.
[26,27] 이번 연구에서도 발생학적으로 상동한 단계에서 가장 효과적인 결과를 나타내었다. 이와 같은 결과들은 마우스를 기준으로 출생 후 5일정도의 망막 발생 단계가 이식된 중간엽 줄기세포와 기질세포가 망막 내로의 분화와 이동을 보여주는 가장 효율적인 숙주 단계임을 제시하고 있다.
후속연구
[34-36] 이번 연구결과에서 마우스 5PN과 상동한 발생단계에서 망막 내로의 이동이 다른 단계보다 많은 이유는 명확하지 않지만, 이 발생단계에서 관련된 여러 분화 인자들이 이식한 골수기질세포의 생존, 망막 내로의 이동, 망막세포로의 분화와 통합에 관련을 주는 것으로 사료된다. 그리하여 앞으로 줄기세포 이식에 있어 중요한 분화 인자들을 찾는 분자적인 연구를 진행함으로써 주요 인자와 동시에 줄기세포를 이식하는 새로운 이식 치료 방법을 개발할 예정이다.
이러한 연구는 줄기세포치료기술을 개발하기 위한 기반지식을 제공하는데 있어 반드시 필요한 가치가 있다고 사료된다. 또한 이에 따른 연구결과는 기존의 이식을 통한 치료회복 연구를 더욱 발전시키고, 손상된 시각계의 재생과 회복을 촉진 및 치료하는 많은 후속적인 방법을 개발하는데 크게 기여 할 것이라 사료된다.
본 연구자는 이러한 최적의 동물모델을 이용하여 발생 중 망막에 골수기질세포를 이식 한 후 이식된 세포가 망막내로의 생존, 구조적, 분자적 분화에 미치는 영향을 연구하였다. 이러한 연구는 줄기세포치료기술을 개발하기 위한 기반지식을 제공하는데 있어 반드시 필요한 가치가 있다고 사료된다. 또한 이에 따른 연구결과는 기존의 이식을 통한 치료회복 연구를 더욱 발전시키고, 손상된 시각계의 재생과 회복을 촉진 및 치료하는 많은 후속적인 방법을 개발하는데 크게 기여 할 것이라 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
브라질산 주머니쥐는 어떤 동물인가?
브라질산 주머니쥐(Brazilian gray short-tailed opossum, Monodelphis domestica)는 남아메리카 산의 유대목(Marsupialia) 포유동물로서, 다른 포유동물과는 달리 새끼가 태어날 때 극도로 미성숙한 상태이며 출생 후에도 오랜 발생 기간을 갖게 된다. 따라서 태아와 같은 발생단계를 가진 모델로 큰 외과적인 수술 없이 생체 외에서의 실험을 통해 이식된 줄기세포의 운명을 알아내는 데 최적일 수 있다.
신경세포의 사멸/손상으로 인한 중추신경계의 신경퇴행성질환은 어떤 질환에 해당하는가?
신경세포는 극히 제한적인 자기 회복능력만 가지고 있기에 이의 사멸/손상으로 인한 중추신경계의 신경퇴행성질환은 특별히 난치성 질환에 해당한다. 그리하여 신경세포의 사멸을 방지하거나 손상에 의해 소멸된 신경세포들을 회복시키기 위하여 다양한 노력들이 이뤄지고 있다.
망막이 중추신경계의 발달, 가소성, 재생연구와 줄기세포의 연구에 이상적인 실험 모델이 될 수 있는 이유는?
기세포 치료를 위한 표적으로서의 특별한 장점을 가지고 있다. 망막은 복잡한 외과적 수술 없이 유리체를 통한 접근이 용이하며, 눈의 면역회피기능(immune privilege)은 이식된 세포의 거부 반응을 감소시킨다.[3] 이 때문에 망막은 중추신경계의 발달(development), 가소성(plasticity), 그리고 재생(regeneration) 연구와 줄기세포의 연구에 이상적인 실험 모델로서의 역할을 수행할 수 있다.
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