우리나라에서 A형 간염바이러스는 IA 유전자형이 주된 양상이었으나 최근 일부 다른 유전자형이 점차 늘어나는 보고들이 발표되고 있다. 따라서 본 연구의 목적은 최근 우리나라에서 유행한 A형 간염의 바이러스 유전자형을 분석하고자 하였다. 2010년 4월에서 2011년 4월까지 광주광역시에 위치한 K 병원에 입원한 급성 A형 간염환자 20명의 검체와 서울에 위치한 S 검사센터에 의뢰된 Anti-HAV IgM 양성인 36개의 검체를 대상으로 하여 검사를 실시하였다. 또한 Anti-HAV IgM 양성인 56개의 검체인 serum에서 RNA를 분리한 후 VP1/P2A junction 부위에 대해서 RT-PCR을 통하여 증폭 한 후 염기서열을 분석하여 기존의 발표된 유전자형과 비교하였다. 유전자형 분석결과 바이러스가 분리된 50명에서 4명(8%)은 IA 유전자형을, 46명(92%)은 IIIA 유전자형을 보였다. 이번 연구를 통하여 우리나라에서 발생한 A형 간염환자의 유전자형 분석에서 과거와는 달리 IA 유전자형이 아닌 IIIA 유전자형으로 변하였다는 것을 확인 할 수 있었다.
우리나라에서 A형 간염바이러스는 IA 유전자형이 주된 양상이었으나 최근 일부 다른 유전자형이 점차 늘어나는 보고들이 발표되고 있다. 따라서 본 연구의 목적은 최근 우리나라에서 유행한 A형 간염의 바이러스 유전자형을 분석하고자 하였다. 2010년 4월에서 2011년 4월까지 광주광역시에 위치한 K 병원에 입원한 급성 A형 간염환자 20명의 검체와 서울에 위치한 S 검사센터에 의뢰된 Anti-HAV IgM 양성인 36개의 검체를 대상으로 하여 검사를 실시하였다. 또한 Anti-HAV IgM 양성인 56개의 검체인 serum에서 RNA를 분리한 후 VP1/P2A junction 부위에 대해서 RT-PCR을 통하여 증폭 한 후 염기서열을 분석하여 기존의 발표된 유전자형과 비교하였다. 유전자형 분석결과 바이러스가 분리된 50명에서 4명(8%)은 IA 유전자형을, 46명(92%)은 IIIA 유전자형을 보였다. 이번 연구를 통하여 우리나라에서 발생한 A형 간염환자의 유전자형 분석에서 과거와는 달리 IA 유전자형이 아닌 IIIA 유전자형으로 변하였다는 것을 확인 할 수 있었다.
In Korea, most hepatitis A virus is the IA genotype, but reports of other genotypes have increased recently. Therefore, the purpose of this study is to conduct a genotypic analysis of acute hepatitis A virus. From April 2010 to April 2011, clinical specimens from 20 patients hospitalized with acute ...
In Korea, most hepatitis A virus is the IA genotype, but reports of other genotypes have increased recently. Therefore, the purpose of this study is to conduct a genotypic analysis of acute hepatitis A virus. From April 2010 to April 2011, clinical specimens from 20 patients hospitalized with acute hepatitis A and 36 sera positive for anti-HAV IgM were obtained, and the genotype of the VP1/P2A region was analyzed. RNA sequences of the VP1/P2A junction region were amplified using RT-PCR, and the sequences were compared. From 50 sequences amplified, 4 sequences (8%) belonged to genotype IA. The remaining 46 (92%) belonged to genotype IIIA. The results indicate that the genotype of the hepatitis A virus has changed from IA to IIIA in Korea.
In Korea, most hepatitis A virus is the IA genotype, but reports of other genotypes have increased recently. Therefore, the purpose of this study is to conduct a genotypic analysis of acute hepatitis A virus. From April 2010 to April 2011, clinical specimens from 20 patients hospitalized with acute hepatitis A and 36 sera positive for anti-HAV IgM were obtained, and the genotype of the VP1/P2A region was analyzed. RNA sequences of the VP1/P2A junction region were amplified using RT-PCR, and the sequences were compared. From 50 sequences amplified, 4 sequences (8%) belonged to genotype IA. The remaining 46 (92%) belonged to genotype IIIA. The results indicate that the genotype of the hepatitis A virus has changed from IA to IIIA in Korea.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 최근 우리나라에서 유행하는 급성 A형 간염으로 내원한 환자들의 혈청에서 HAV 유전자를 역전사-중합효소연쇄반응(RT-PCR)으로 증폭하여 HAV 각 유전자형에 대해서 알아보고자 하였다.
제안 방법
1차 PCR에서 507 bp에서 밴드를 보인 검체를 양성으로 판정하였고, 2차 PCR에서는 472 bp에서 밴드를 보인 검체를 양성으로 판정하였다. 56개의 혈청 중 50개(89.
1). 2차 PCR에 사용된 primer를 이용하여 HAV VP1/P2A 영역의 394 bp에 대해 염기서열을 정렬하고 기존에 보고된 유전자형과의 유사성을 분석하였다. 4개(8.
Anti-HAV IgM 양성 결과를 보인 혈청 200 μl을 Viral Gene-spinTM Viral DNA/RNA Extraction Kit (iNtRON Biotechnology Inc., Korea)를 이용하여 바이러스 핵산을 추출하였다.
A형 간염바이러스의 VP1/P2A 영역을 증폭시키기 위하여 합성된 cDNA을 주형으로 nested PCR을 실시하였다. 사용된 바깥쪽 primer와 안쪽 primer는 Table 1에 표시하였다.
PCR 증폭 반응조건은 94°C에서 10분간 전처리 변성과정을 거친 후, 94°C에서 40초 동안 변성시키고, 61°C에서 1분간 결합시킨 후 72°C에서 1분간 신장시키는 과정을 40회 반복하였고, 마지막으로 72°C에서 10분간 신장시켰다.
결정된 A형 간염바이러스 VP1/P2A 영역의 염기서열의 유사도는 BLAST (http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/)을 이용하여 GenBank 데이터베이스와 비교·검색 하였다.
증폭산물은 agarose로 전기영동 한 후 ethidium bormide로 염색하여 472 bp 크기의 band를 확인하였다. 염기서열 분석을 위해 증폭 산물은 MEGAquickspinTM Total Fragment DNA Purification Kit (iNtRON Biotechnology Inc., Korea)로 정제하였으며, 염기서열 분석은 capillary 방식의 3730x/DNA Analyzer (Applied Biosystems)를 이용하였다.
증폭 조건은 첫 번째와 동일하였다. 증폭산물은 agarose로 전기영동 한 후 ethidium bormide로 염색하여 472 bp 크기의 band를 확인하였다. 염기서열 분석을 위해 증폭 산물은 MEGAquickspinTM Total Fragment DNA Purification Kit (iNtRON Biotechnology Inc.
A형 간염의 임상 진단은 급성 간염의 임상 양상과 생화학적 검사에서 간기능 검사의 이상을 동반하고 혈청 anti-HAV IgM 항체가 양성인 경우로 하였다. 환자의 의무기록을 검토하여 연령, 성별, 주거지, 입원 전의 전구 증상과 퇴원할 때까지의 증상 등과 입원 기간, 검사실 자료, 간 영상학적 검사 등을 조사하였다.
대상 데이터
2010년 4월부터 2011년 4월까지 광주광역시에 위치한 K 종합병원에 급성 A형 간염으로 입원한 환자 20명과 서울에 소재한 임상검사 전문센터인 S센터에 anti-HAV IgM 검사가 의뢰된 36개의 검체 등 총 56명으로부터 얻은 56개의 검체를 대상으로 하였다. A형 간염의 임상 진단은 급성 간염의 임상 양상과 생화학적 검사에서 간기능 검사의 이상을 동반하고 혈청 anti-HAV IgM 항체가 양성인 경우로 하였다.
Anti-HAV IgM 양성 결과를 보인 혈청을 -70°C에서 보관하였다가 실험에 사용하였으며, 다른 바이러스성 감염에 의한 영향을 배제하기 위하여 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 대한 검사를 시행하여 음성 결과를 보인 검체만을 실험에 사용하였다.
데이터처리
또한 GenBank 데이터베이스에서 HAV 각 유전자형의 염기서열을 찾아 비교하였는데, 각 유전자형의 표준으로 사용된 바이러스의 strain명과 accession number 및 각각의 검출된 국가[4, 6, 17, 25]는 Table 2에 표시하였다. 계통분류학적 분석은 PHYDIT [2] 프로그램을 이용하였으며, 염기서열 정렬은 CLUSTAL_X 프로그램(v1.64b) [26]으로 multiple alignment를 수행하였다. 계통수 작성은 neighbor-joining [23] 방법을 이용하였으며 진화거리는 Jukes와 Cantor [9]의 식을 이용하였다.
계통수 작성은 neighbor-joining [23] 방법을 이용하였으며 진화거리는 Jukes와 Cantor [9]의 식을 이용하였다. 계통수의 신뢰도는 1,000회 반복을 통한 bootstrap 분석[5]을 실시하여 확인하였다.
이론/모형
cDNA 합성은 Power cDNA Synthesis Kit (iNtRON Biotechnology Inc., Korea)의 제조 방법에 따라 42°C에서 1시간 동안 반응시켰다.
64b) [26]으로 multiple alignment를 수행하였다. 계통수 작성은 neighbor-joining [23] 방법을 이용하였으며 진화거리는 Jukes와 Cantor [9]의 식을 이용하였다. 계통수의 신뢰도는 1,000회 반복을 통한 bootstrap 분석[5]을 실시하여 확인하였다.
바이러스성 감염을 확인하는 방법으로서 anti-HAV IgM 검사를 하였는데, ELFA 검사법을 이용하는 VIDAS 장비를 이용하여 수행하였다. Anti-HAV IgM 양성 결과를 보인 혈청을 -70°C에서 보관하였다가 실험에 사용하였으며, 다른 바이러스성 감염에 의한 영향을 배제하기 위하여 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 대한 검사를 시행하여 음성 결과를 보인 검체만을 실험에 사용하였다.
성능/효과
7% 이상의 유사도를 나타냈다. 2개의 혈청도 한국에서 분리 보고된 HAVSEOUL18주(GU991274)의 가장 유사한 염기서열과의 비교에서 99.2%의 유사도를 나타냈다. 이외에 인도(2개), 러시아(1개), 일본(2개)에서 보고된 염기서열과 가장 유사한 염기서열을 갖는 시료는 5개 이었다(Fig.
한국에서 보고된 염기서열과 연관되어, 가장 유사한 염기서열을 갖고 있는 혈청은 9개 이었다. HAVSEOUL450주 (GU991331)의 가장 유사한 염기서열로 확인된 혈청은 모두 5개로, 이 중 4개는 100%의 유사도를 보였다. 또한 2개의 혈청은 가장 유사한 주로 한국에서 분리 보고된 HAVSEOUL247주 (GU991306)와 99.
IA 유전자형의 혈청들 중 2개(AV-41-AVF, AV-42-AVF)는 서로 100% 일치하였으며, 한국에서 분리 보고된 HAVSEOUL18주(GU991274)와는 99.21%의 유사도를 보였다. 또한 1개(AV-34-AVF)는 일본에서 분리 보고된 HAJ04-3주(AB258604)와 100%의 유사도를 보였으며, 나머지 1개(AV-44-AVF)는 99.
만약 감염되었을 경우에는 면역 글로불린을 투여해 증상을 완화시키거나 유병 기간을 단축시킬 수 있는 것으로 알려져 있다[10]. 결론적으로 2010년부터 2011년 사이에 조사한 본 연구에서는 50개 검체 혈청(1, 2차 PCR에서 양성 밴드로 나타난 검체의 수) 중 46개 검체에서 IIIA 유전자형이 나타났다. 즉, 92.
0%)으로 분석되었다. 따라서 근래 발표된 다른 연구 결과와 마찬가지로 이번 연구를 통해 여전히 유전자형 IA가 분리 되고 있지만, ⅢA 유전자형이 90%를 넘게 검출되어 유전자형 변화양상이 바뀌는 상황이라는 것을 확인할 수 있었다. 전국적으로도 이는 과거의 IA 유전자형에서 현재는 IIIA 유전자형으로 바뀌었음을 나타낸다고 할 수 있다.
HAVSEOUL450주 (GU991331)의 가장 유사한 염기서열로 확인된 혈청은 모두 5개로, 이 중 4개는 100%의 유사도를 보였다. 또한 2개의 혈청은 가장 유사한 주로 한국에서 분리 보고된 HAVSEOUL247주 (GU991306)와 99.7% 이상의 유사도를 나타냈다. 2개의 혈청도 한국에서 분리 보고된 HAVSEOUL18주(GU991274)의 가장 유사한 염기서열과의 비교에서 99.
특히 3개의 혈청에서(AV-4-AVF, AV-45-AVF, AV-47-AVF)는 서로 100% 의 유사도를 보였으며, HS-14/12/00주(AF386889)와 100%의 유사도를 보였다. 또한 동일한 염기서열을 가진 18개의 혈청(AV-6-AVF, AV-8-AVF, AV-9-AVF, AV-13-AVF, AV-14-AVF, AV-15-AVF, AV-19-AVF, AV-20-AVF, AV-21-AVF, AV-22-AVF, AV-23-AVF, AV-24-AVF, AV-25-AVF, AV-27-AVF, AV-28-AVF, AV-29-AVF, AV-32-AVF, AV-36- AVF AV-1-AVF, AV-2-AVF, AV-3-AVF, AV-50-AVF)도 HS-14/12/00주(AF386889)와 98.97%의 유사도를 보였다.
전국적으로도 이는 과거의 IA 유전자형에서 현재는 IIIA 유전자형으로 바뀌었음을 나타낸다고 할 수 있다. 본 연구에서도 IIIA 유전자형이 광주광역시, 부산광역시, 경남 창원시, 서울시, 충남 아산시, 대구광역시, 그리고 충북 청주시, 경북 포항시, 경기도 성남시, 강원도 강릉시, 강원도 원주시, 전북 전주시 등 전국적으로 얻은 검체에서 높은 비율로 나타나 기존의 결과를 뒷받침하였다.
따라서 국내에서는 간염의 주요한 원인으로 IA 유전자형에서 이미 전환되어 IIIA 유전자형이 대부분이라고 하였다[29]. 본 연구에서도 연구 대상 56개의 검체들 중 RT-PCR에서 음성이었던 6개의 검체를 제외한 바이러스가 분리된 50개의 검체에 대해서 유전자형을 분석하였더니 IA 유전자형은 4명(8.0%)이었고, ⅢA 유전자형은 46명 (92.0%)으로 분석되었다. 따라서 근래 발표된 다른 연구 결과와 마찬가지로 이번 연구를 통해 여전히 유전자형 IA가 분리 되고 있지만, ⅢA 유전자형이 90%를 넘게 검출되어 유전자형 변화양상이 바뀌는 상황이라는 것을 확인할 수 있었다.
결론적으로 2010년부터 2011년 사이에 조사한 본 연구에서는 50개 검체 혈청(1, 2차 PCR에서 양성 밴드로 나타난 검체의 수) 중 46개 검체에서 IIIA 유전자형이 나타났다. 즉, 92.0%의 높은 비율로 IIIA 유전자형이 검출되었는데, 이는 과거에 높은 비율로 나타났던 HAV 유전체의 IA 유전자형에서 IIIA 유전자형으로 역전되었음을 보여준다.
45-100% 사이에 들었다. 특히 3개의 혈청에서(AV-4-AVF, AV-45-AVF, AV-47-AVF)는 서로 100% 의 유사도를 보였으며, HS-14/12/00주(AF386889)와 100%의 유사도를 보였다. 또한 동일한 염기서열을 가진 18개의 혈청(AV-6-AVF, AV-8-AVF, AV-9-AVF, AV-13-AVF, AV-14-AVF, AV-15-AVF, AV-19-AVF, AV-20-AVF, AV-21-AVF, AV-22-AVF, AV-23-AVF, AV-24-AVF, AV-25-AVF, AV-27-AVF, AV-28-AVF, AV-29-AVF, AV-32-AVF, AV-36- AVF AV-1-AVF, AV-2-AVF, AV-3-AVF, AV-50-AVF)도 HS-14/12/00주(AF386889)와 98.
후속연구
따라서 급성 신기능 손상이 있는 A형 간염환자나 또는 그렇지 않은 합병증이 없는 A형 유전자형을 가진 환자들에서는 VP1 염기서열 차이가 없다는 사실을 알 수 있다. 이런 면에서 보면 향후 HAV 유전체의 VP1 부위 이외의 다른 부위에 대한 염기서열의 분석을 포함한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
HAV 백신을 한 번만 맞아도 추후 장기간 면역성이 생기는 까닭은 무엇인가?
사람의 HAV 혈청형은 한가지로 알려져 있는데[20], 이것은 다르게 표현하면 여러 종류의 HAV 유전자형에 대하여 단일 클론 항체가 만들어짐을 의미한다. 따라서 다른 RNA 바이러스와는 다르게 이런 높은 HAV의 항원 보존성 때문에 HAV에 감염되거나 백신을 맞을 경우 장기간 면역성이 생기며 추후 다른 분리주의 HAV 재감염에 대하여도 보호를 받을 수 있다[20, 21]. 혈청형과는 달리 유전자형은 모두 일곱 가지로 이 중 사람에서 발견되는 유전자형은 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅶ 4가지이고 그 외 3가지 Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ은 원숭이 종류에서 분리된 것이다.
HAV는 분류학상 무엇으로 분류되는가?
간염을 유발하는 HAV는 Picornaviridae과(family)의 Hepatovirus 속(genus)으로 분류되며, HAV 유전체는 7.5 kb로 구성된 선형의 positive sense RNA 바이러스로 한 개의 large open reading frame을 가지고 있다[20].
한국에서 현재 A형 간염바이러스가 급성간염의 원인으로 지목되게 한 2001~2003년 조사한 간염 바이러스 비율은 무엇인가?
1980년대 전후 우리나라에서는 바이러스성 급성 간염의 경우 B형 바이러스 감염이 주된 원인이었으나, 2001년 1월부터 2003년 12월 사이 서울소재 한 병원에서 조사 보고된 바에 의하면 A형 바이러스 감염이 49.5%로 가장 많았고 이어서 B형이 45.2%, C형이 3.8%, E형이 1.6%로 나타나 A형의 비율이 증가하기 시작하였다고 하였다[24]. 이런 결과에서 볼 수 있는 것처럼 급성 간염의 흔한 원인으로 현재는 A형 간염바이러스(Hepatitis A virus, HAV)가 주목받고 있다.
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