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문제 정의
- 임상에서 TDM을 위한 일반적인 약물동태학적 모델링 시, 분석오차가 고려되지 않는 경우가 많이 있어서, 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에 분석오차의 영향을 연구하여, 약물동태학적 모델 fitting시 분석오차를 고려함으로서 그 정확도를 향상시켜, 부작용을 최소화하고 치료 효과를 높일 수 있다고 사료되어 본 연구를 하게 되었다.
제안 방법
- 검량곡선은 0, 5, 10, 25, 50 및 100 μg/ml에 해당하는 농도를 위의 방법과 동일하게 측정하였다.
- 검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다.
- 분석오차를 위해 0(blank), 20(low), 40(intermediate), 60(intermediate), 80(high) 및 120 μg/ml(very high)에 해당하는 반코마이신 혈청농도을 네차례 측정하여 각 혈청농도의 표준편차(SD)을 구하였다.
- 약물동태학적 파라미터는 the total apparent volume of distribution(Vd), the elimination rate constant(Kel), the slope of the relationship between Kel versus creatinine clearance(Kslope, Kel=Kslope×CLcr+Kint), the nonrenal intercept(Kint) 및 the biological half-life(t1/2)를 구했다.
- 약물투여는 반코마이신 1.0 g을 생리식염수 100 ml에 용해하여 등속주입펌프를 사용 하여 100 ml/hr의 속도로 1시간에 걸쳐 12시간 간격으로 등속 주입하였으며, 혈액 채취는 정상상태에 도달되었다고 판단되는 첫 약물투여 72시간 후에, 약물 주입 30분 전과 주입이 끝난 뒤 30분과 2시간에서 세차례 채취하였다. 혈액 검체는 상완정맥에서 3~4 ml 채혈하여 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하고 분석 시까지 냉동 보관하였다.
- 검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다. 여기에 TDX-FLX wedge 시약인 반코마이신 항혈청, 반코마이신 fluorescence tracer, 단백질 안정화 및 유화제을 넣어 fluorescence polarization을 반복 측정하였다. 검량곡선은 0, 5, 10, 25, 50 및 100 μg/ml에 해당하는 농도를 위의 방법과 동일하게 측정하였다.
- 측정된 환자의 혈청농도(Cobs)와 모델 fitting한 후 농도(Cmod) 그리고 모집단 약물 동태학적 파리미터(Ppop)와 모델 fitting한 파리미터(Pmod)의 차에 자승을 그 분산(SD2) 값으로 나누었을 때 합이 최소가 될 때의 변수를 찾는다.
대상 데이터
- Values are means±SD of 24 patients.
- 조선대학교병원과 광주기독병원에 입원한 위암수술환자 24명(남성 16명, 여성 8명)을 대상으로 하였다. 모든 실험 대상자는 반코마이신 투여 전에 혈청 크레아티닌치를 측정하여 정상 신기능이 아니거나 체중이 40 kg 이하이거나 패혈증 등 특별한 감염이 있는 환자는 실험에서 제외시켰다(Table I).
데이터처리
- 두 약물동태학적 파라미터 간의 차이는 Student's Paired t-test로 검정하였으며, p 값이 0.05보다 적을 때 유의성 있는 차가 있는 것으로 처리하였다.
이론/모형
- 이 분석은 USC-PACK 프로그램 내의 Bayesian 방법15)을 사용하였다. Bayesian 분석은 Sheiner 등16)에 의해 다음 식으로 표현된다.
- 이 분석은 USC-PACK 프로그램 내의 MLS 방법15)을 사용하였다. 약물동태학적 파라미터는 the total apparent volume of distribution(Vd), the elimination rate constant(Kel), the slope of the relationship between Kel versus creatinine clearance(Kslope, Kel=Kslope×CLcr+Kint), the nonrenal intercept(Kint) 및 the biological half-life(t1/2)를 구했다.
- 혈청 중 반코마이신 농도 분석은 fluorescence polarization immunoassay 방법으로 TDX-FLX 분석기(Abbott 사, Irving, TX)를 이용하여 분석하였다. 검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다.
성능/효과
- 11) 선형 최소자승 회귀분석 방법은 임상에서 전에 측정한 혈중농도나 분석오차를 사용하지 않으며, 비선형 최소자승 회귀분석도 일반적인 환자의 임상정보를 고려하지 않으며 모델 fitting를 위해서 여러 차례의 혈액 채취가 요구되는 반면, Bayesian 분석 방법은 환자 개인의 모든 정보를 고려하는 방법으로 Bayesian 분석을 위해서는 모집단 약물동태학적 파라미터와 그 SD 값이 필요하며, 환자의 체중, 신장, 성별, 신기능, 용량, 등속주입의 시작과 끝나는 시간, 측정된 혈중농도와 그 SD 값 및 분석오차 같은 비임상적인 요인도 필요하다.12-14)
- 가중치를 준 경우는 the total apparent volume of distribution, the elimination rate constant, the slope of the relationship between Kel versus creatinine clearance, 및 the biological half-life는 각각 0.582±0.121 l/kg, 0.150±0.031 hr-1, 0.00159±0.00032 min/ml · hr 및 4.11±0.51 hr으로 가중치를 주지 않는 경우와 유의성(p<0.05)있는 차이가 있었다(Table III).
- 이 식에서 구한 SD 값으로 분석 시 가중치를 주었을 때, 비선형 최소자승 회귀분석에 의한 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에 유의성있는 차이가 있었다. 베이시안 분석에 의한 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에는 차이가 없었으나, 반코마이신의 약물동태학적 모델링과 시뮬레이션 분석에 적용하면 그 정확도를 향상시켜, 부작용을 최소화하고 치료 효과를 높일 수 있다고 사료된다.
- 본 연구에서 비선형 최소자승 회귀분석 시 분석오차에 따른 가중치를 준 경우, 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에 가중치를 주지 않는 경우와 유의성(p<0.05)있는 차이가 있었다.
- 분석오차를 위해 0(blank), 20(low), 40(intermediate), 60(intermediate), 80(high) 및 120 μg/ml(very high)에 해당하는 반코마이신 혈청농도을 네차례 측정하여 각 혈청농도의 표준편차(SD)을 구하였다. 분석오차는 반코마이신 농도(C)에 대한 SD의 상관관계를 다음 다항식으로 구해 분석오차의 양상을 알 수 있으며, 약물동태학적 분석 시 각 혈청농도에 분산 값(SD2)의 역수로 가중치를 줌으로서 정확한 약물동태학적 파라미터의 모델화를 할 수 있었다.
- 935)이었다. 이 식에서 구한 SD 값으로 분석 시 가중치를 주었을 때, 비선형 최소자승 회귀분석에 의한 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에 유의성있는 차이가 있었다. 베이시안 분석에 의한 반코마이신의 약물동태학적 파라미터에는 차이가 없었으나, 반코마이신의 약물동태학적 모델링과 시뮬레이션 분석에 적용하면 그 정확도를 향상시켜, 부작용을 최소화하고 치료 효과를 높일 수 있다고 사료된다.
- 이와 같이 반코마이신 혈청농도 측정 범위(0~120 μg/ml) 안에서 가중치는 최대 11.9에서 최저 0.01까지 1,190(11.9/0.01) factor로 주어졌으며, 이 다항식의 coefficient 값들은 USC-PACK 프로그램 내의 저장되어, 임상에서 측정된 반코마이신 혈청농도에 가중치를 줌으로써 더 정확하게 비선형 최소자승 회귀분석과 Bayesian 분석을 할 수 있었다.
- 이러한 분석을 위해서는 환자의 여러 임상 요인과 분석오차 같은 비임상적인 요인도 필요하다. 특히 약물동태학적 분석 시 측정된 환자의 혈중농도 값이 가장 중요한데, 실험실에서 약물농도 분석 시 개인오차 및 기계적 오차 등이 많이 발생할 수 있으므로, 약물동태학적 모델 fitting 시 이러한 분석오차까지 고려해 주면, 환자 개개인에 대한 보다 효율적이고 합리적인 약물요법을 할 수가 있다.12-14)
후속연구
- 31) 약물동태학적 모델링에서 마찬가지로 측정된 혈중농도의 신뢰성은 SD2의 역수를 곱해서 표현할 수 있으므로, Bayesian 분석 시 분석오차의 다항식의 양상에 따라 SD를 구해 가중치를 주면 좀 더 정학한 모델링을 할 수 있다. SD 값이 2배가 되면 분산 값은 4배가 되므로 그 가중치는 4분에 1로 감소한다.
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