[논문]NF-κB와 MAPK 억제를 통한 스테비아 잎의 항염증효과

김선영; 조미정; 황보민; 백영두; 정태영; 조일제; 지선영

doi:10.6114/jkood.2013.26.3.054

NF-κB와 MAPK 억제를 통한 스테비아 잎의 항염증효과
Anti-inflammatory Effect of Stevia Rebaudiana as a Results of NF-κB and MAPK Inhibition 원문보기

韓方眼耳鼻咽喉皮膚科學會誌 = The journal of Korean Medicine Ophthalmology & Otolaryngology & Dermatology, v.26 no.3, 2013년, pp.54 - 64

김선영 (대구한의대학교 한의과대학) , 조미정 (대구한의대학교 한의과대학) , 황보민 (대구한의대학교 한의과대학) , 백영두 (대구보건대학교 임상병리과) , 정태영 (대구한의대학교 한의과대학) , 조일제 (대구한의대학교 한의과대학) , 지선영 (대구한의대학교 한의과대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : Stevia rebaudiana is a well-known herbal sweetener in the Korea, Japan and China, and its medical uses were originated from countries in South America. Although it has been shown the various medical effects of S. rebaudiana including contraception and treatment of human diseases such as hyperglycemia, it has almost not been studied about the efficacy of S. rebaudiana methanolic extract (SRE) on the acute inflammation and its action mechanism. Methods : To investigate the anti-inflammatory effects of SRE, we treated SRE and examined the level of inflammatory mediators in LPS-stimulated Raw264.7 cells. Results : Treatment of macrophage with LPS markedly induced the production of NO, $PGE_2$ and pro-inflammatory cytokines. Pretreatment of SRE blocked the induction of inflammatory mediators and the expression of iNOS protein. More importantly, LPS-induced phosphorylation of $I{\kappa}B-{\alpha}$ was suppressed by the treatment of SRE, suggesting SRE inhibition of NF-${\kappa}B$ activation. Furthermore, SRE blocked LPS-induced phosphorylation of MAPKs. Conclusions : SRE inhibited the induction of NO, PGE2 and pro-inflammatory cytokines in Raw264.7 cells. SRE's effect may be mediated with its inhibition of NF-${\kappa}B$ activation and MAPK phosphorylation, which suggests its uses as an anti-inflammatory agents.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

. SRE에 의한 LPS 유도성 염증매개인자의 유리 억제에 있어 세포 내 MAPK의 활성화에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 대식세포에서 SRE가 LPS에 의해 증가하는 MAPK의 인산화에 미치는 영향을 관찰하였다. Raw264.
rebaudian 추출물의 항염 소재로서의 연구와 그 염증억제의 분자기전에 대한 연구는 부족하였다. 따라서 본 연구에서는 S. rebaudian 잎 메탄올 추출물이 LPS로 활성화된 대식세포에서 나타나는 급성 염증관련 지표들에 미치는 영향을 평가하여 SRE의 항염증 효능 및 이에 대한 분자기전을 연구하고자 하였다.
따라서, 본 연구에서는 S. rebaudian 잎 메탄올 추출물 (SRE)의 신규 약리 효능으로서 염증성 질환에 대한 효과를 확인하기 위하여, S. rebaudian 잎 메탄올 추출물을 대식세포주인 Raw264.7 세포에 전처치한 후, LPS로 유도한 NO 생성, iNOS 발현 및 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) 등의 염증성 cytokine 생성에 어떠한 영향을 미치는지 살펴보았다.
또한 SRE가 염증반응의 주요 신호전달 분자인 NF-κB와 MAPK의 활성에 미치는 영향을 연구하여 염증세포에서 신규 약리 효능의 분자기전을 살펴보고자 하였다.
대식세포에서 LPS에 의해 분비되는 염증매개인자 중 NO 및 prostaglandin의 유리는 염증과정의 중요 인자로 대표된다^10,21). 본 연구에서는 대식세포주인 Raw264.7 세포를 이용하여 S.rebaudian 추출물이 LPS에 의한 NO 유리를 억제할 수 있는지 관찰하였다. Raw264.
본 연구에서는 마우스 대식세포주인 Raw264.7 세포를 이용하여 LPS에 의해 활성화된 염증 매개 유전자 발현과 관련 신호 네트워크의 변화에 Stevia rebaudiana 잎 메탄올 추출물이 미치는 영향을 평가하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
이상의 결과를 종합하여 본 연구에서는, 설탕 대체감미 보조제 및 만성 질환 치료의 기능성 식품소재로서 활용가능성이 증가하고 있는 S. rebaudian 추출물에 대한 신규 약리 효능 연구로서, 급성염증에 대한 치료효능을 대식세포주를 활용하여 규명하였고, 부분적으로 이에 관련된 분자기전을 연구하였다. 이후 S.

제안 방법

동일 단백질의 loading의 확인은 β-actin 및 lamin에 대한 면역화학 분석을 통하여 확인하였다. Densitometric analysis는 image analyzing system(Ultra-Violet Products Ltd., Upland, CA, USA)을 사용하였다.
. LPS로 활성화된 Raw264.7 세포에서 SRE가 PGE₂ 생성에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 세포 배양액 중의 PGE₂ 생성량을 측정하였다. LPS는 PGE₂의 생성을 증가시켰고, SRE은 농도 의존적으로 LPS로 유도된 PGE₂를 통계적으로 유의하게 감소시켰다(Fig.
Raw264.7 세포에 염증반응을 활성화시키기 위하여 본 연구에서는 Toll-like receptor (TLR)-4에 결합하는 ligand인 LPS를 이용하였다. Raw264.
S. rebaudiana에 100% 메탄올을 가하고 상온에서 72시간 동안 추출하여 No.2 filter paper (Nalgene, New York, NY, USA)로 여과한 후 여액을 진공회전농축기 (EYELA, Tokyo, Japan)를 사용하여 농축하였다. 농축액을 Ultra-low temperature freezer(Operon, Korea)에 12시간 동안 동결하여 동결건조기 (LABCONCO, Kansas, MO, USA)로 동결건조하고 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
SRE의 항염증 효능 및 이에 관련된 분자기전을 탐색하기에 앞서 SRE가 대식세포주인 Raw264.7 세포에 세포독성을 나타내는지 관찰하기 위하여, 1 × 105/㎖ 농도로 24 well plate에 각각 분주하고 배양한 후, 약 80%의 confluency에서 12시간 FBS가 첨가되지 않은 DMEM 배지에서 배양하였다.
iNOS, IκB-α, p-IκB-α, NF-κB, p-p38, p-Erk 1/2 및 p-JNK 1/2 1차 antibody와 반응시킨 후 horseradish peroxidase가 결합된 2차 항체와 반응시키고 ECL detection reagents (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, NJ, USA)를 사용하여 단백질의 발현 정도를 확인하였다.
2A). 다음으로, NO 생성에 관여하는 iNOS 단백질의 관련성을 조사하기 위하여 immunoblot 분석을 수행하였다. 무처치 세포의 경우 iNOS 단백질의 발현을 관찰할 수 없었으나, 24시간 동안 1 ㎍/㎖ LPS 처치는 iNOS 발현을 유도하였다.
동일 단백질의 loading의 확인은 β-actin 및 lamin에 대한 면역화학 분석을 통하여 확인하였다.
따라서 SRE가 이들 염증매개인자의 발현에 관여하는 NFκB 신호네트워크에 미치는 영향을 immunoblot 분석을 통해 관찰하였다.
본 연구에서 대식세포를 활성화시키기 위해 사용한 LPS는 대식세포의 대표적 염증 수용체인 TLR-4와 결합하는 ligand로서 TLR-4, CD14과 MD2로 이루어진 표면수용체 복합체의 활성화를 통하여 MyD88, TIRAP/Mal, TRIF 및 TRAM과 같은 TIR 영역을 포함하는 adaptor 단백질과 결합하여 하위 신호망의 활성화를 매개한다^19,20). 대식세포에서 LPS에 의해 분비되는 염증매개인자 중 NO 및 prostaglandin의 유리는 염증과정의 중요 인자로 대표된다^10,21).
약물 처치된 세포를 24시간 배양한 후, 5 ㎎/㎖ 농도의 MTT 용액을 넣고 4시간 추가 배양하였다. 생성된 formazan에 DMSO를 가하여 용해시킨 후 Titertek Multiskan Automatic ELISA microplate reader (Model MCC/340, Huntsville, AL)를 이용하여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 무처치군 세포의 생존율과 비교하여 다음과 같은 수식에 의해 평가하였다.
생성된 formazan에 DMSO를 가하여 용해시킨 후 Titertek Multiskan Automatic ELISA microplate reader (Model MCC/340, Huntsville, AL)를 이용하여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 무처치군 세포의 생존율과 비교하여 다음과 같은 수식에 의해 평가하였다. Cell viability (% control) = 100 × (absorbance of treated cells)/(absorbance of control cells)
1). 이 결과는 3 - 100 ㎍/㎖ SRE가 Raw264.7 세포에 세포독성을 유발하지 않음을 의미하며, 이후 100 ㎍/㎖ 이하의 SRE 농도를 선택하여 후속 실험을 진행하였다.
7 세포에 세포독성을 나타내는지 관찰하기 위하여, 1 × 10⁵/㎖ 농도로 24 well plate에 각각 분주하고 배양한 후, 약 80%의 confluency에서 12시간 FBS가 첨가되지 않은 DMEM 배지에서 배양하였다. 이후 세포에 SRE 3 - 100 ㎍/㎖을 농도별로 24시간 동안 처치한 후, MTT 용액 (5 ㎎/㎖, 4시간) 가하여 생성된 formazan을 570 ㎚에서 흡광도를 측정하여 SRE의 세포독성을 확인하였다. 무처치군 세포에서 관찰된 세포의 생존율을 기준으로 SRE 3 - 100 ㎍/㎖을 농도별도 처치한 모든 그룹에서 통계적으로 유의한 세포 생존율의 변화를 관찰할 수 없었다(Fig.

대상 데이터

Dimethyl sulfoxide (DMSO)는Junsei Chemical Co., Ltd. (Tokyo, Japan)에서 구입하였으며, iNOS 항체는 BD biosciences (San Jose, CA, USA)에서 구입하였고, IκB-α와 NF-κB 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하였다.
Dulbecco's modified eagle's medium(DMEM), fetal bovine serum (FBS), penicillin, streptomycin은 GibcoBRL (Eggenstein, Germany)에서 구입하였다.
LPS (E. coli), 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide (MTT), Griess reagent는 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. Dulbecco's modified eagle's medium(DMEM), fetal bovine serum (FBS), penicillin, streptomycin은 GibcoBRL (Eggenstein, Germany)에서 구입하였다.
Phospho-IκB-α (p-IκB-α), phospho-p38 MAPK (p-p38), phospho-Erk 1/2(p-Erk 1/2)와 phospho-JNK 1/2 (p-JNK 1/2) 항체는 Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였다.
Raw264.7 세포는 한국세포주은행 (KCLB, Seoul, Korea)에서 분양받아 10% FBS, 100 U/㎖ penicillin, 100 ㎍/㎖ streptomycin이 함유된 DMEM 배지를 이용하여 37℃, 5% CO₂ 조건에서 배양하였다. 배양된 세포에 SRE 3 - 100 ㎍/㎖을 1시간 동안 전처치하고 LPS (1 ㎍/㎖)를 추가로 처치하여 배양한 후, 배지 및 세포를 회수하였다.
Raw264.7 세포로부터 생성된 NO의 양은 세포 배양액 중에 존재하는 NO₂^-의 형태로서 Griess reagent를 이용하여 측정하였다. 24 well plate에서 배양된 Raw264.

데이터처리

One way analysis of variance (ANOVA)로 그룹간 유의성을 평가하였다. 2개 이상의 그룹의 유의성 평가를 위하여 Newman-Keuls test를 활용하였다. 데이터는 산술평균 ± S.
One way analysis of variance (ANOVA)로 그룹간 유의성을 평가하였다. 2개 이상의 그룹의 유의성 평가를 위하여 Newman-Keuls test를 활용하였다.
데이터는 산술평균 ± S.D.로 표기하였으며 통계적 유의성은 p < 0.05 또는 p < 0.01을 기준으로 평가하였다.

이론/모형

SRE와 LPS가 처치된 세포 배양액 중의 PGE2, TNF-α 및 IL-6의 양을 mouse anti-PGE2 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA), anti-TNF-α 및 anti-IL-6 (Endogen, Woburn, MA, USA)와 biotinylated 2차 항체를 이용한 ELISA법에 의해 제조사의 방법에 따라 측정하여 정량하였다.
전세포 추출액 (whole cell lysates) 및 핵 분획(nuclear fractions)은 본 연구실에서 기확립된 방법에 따라 분리하였다²⁾. 정량한 단백질 50 ㎍을 취하여 10% SDS-PAGE에 전기영동시킨 후 NC membrane으로 단백질을 전이시켰다.

성능/효과

1. Stevia rebaudiana 잎 메탄올 추출물 (SRE)은 Raw264.7 세포에서 3 - 100 ㎍/㎖의 농도 범위에서 세포 독성을 나타내지 않았다.
100 ㎍/㎖ SRE 전처치는 LPS에 의한 NF-κB 신호 네트워크의 활성화를 모두 억제하였다(Fig. 4, A-C).
2. SRE는 LPS에 의해 증가한 NO 및 iNOS 단백질의 발현을 농도 의존적으로 억제하였다.
3. SRE는 LPS에 의해 유도된 PGE2 및 염증성 cytokine (TNF-α, IL-6)의 발현을 억제하였다.
무처치 세포의 경우 iNOS 단백질의 발현을 관찰할 수 없었으나, 24시간 동안 1 ㎍/㎖ LPS 처치는 iNOS 발현을 유도하였다. 30 ㎍/㎖ SRE 전처치는 iNOS 발현을 감소하는 경향을 나타내었고, 100 ㎍/㎖ SRE 전처치는 LPS 단독 처치 세포와 비교하여 iNOS 발현을 통계적으로 유의한 수준으로 억제하였다(Fig. 2B).
4. SRE는 LPS에 의해 활성화된 IκB-α의 인산화 및 분해, NF-κB의 핵내 이동 억제를 통하여 NF-κB 신호 네트워크를 억제하였고 이와 더불어 MAPK의 인산화를 억제하였다.
7 세포에서 SRE가 PGE₂ 생성에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 세포 배양액 중의 PGE₂ 생성량을 측정하였다. LPS는 PGE₂의 생성을 증가시켰고, SRE은 농도 의존적으로 LPS로 유도된 PGE₂를 통계적으로 유의하게 감소시켰다(Fig. 3A). TNF-α, IL-6 등은 염증성 cytokine으로 서로 간에 상호작용이 있는 것으로 알려져 있으며 염증반응이 유발된 대식세포가 주요 생성세포이다¹⁾.
rebaudian 추출물이 LPS에 의한 NO 유리를 억제할 수 있는지 관찰하였다. Raw264.7 세포에서 세포 독성이 관찰되지 않은 3 - 100 ㎍/㎖ SRE 전처치는 농도 의존적으로 LPS에 의한 NO의 유리를 억제하였고, NO 생성에 관여하는 iNOS 단백질의 발현을 관찰한 결과, 100 ㎍/㎖ SRE는 효과적으로 LPS에 의해 증가한 iNOS의 발현을 억제하였다. 이와 더불어 30 - 100㎍/㎖ SRE 전처치는 LPS에 의한 PGE₂의 유리 또한 억제하였다.
기존의 문헌 보고와 같이 본 연구에서도 LPS 자극에 의해 IκB-α의 인산화와 이를 통한 IκB-α의 분해, NF-κB의 핵 내 축적 및 3종의 MAPK의 인산화가 관찰되었다. 그리고 LPS에 의한 NF-kB 및 MAPK 신호의 활성화는 100 ㎍/㎖ SRE에 의해 모두 억제되었다. 이는 SRE가 염증신호에 의해 활성화되는 NF-κB와 MAPK 신호 네트워크의 활성 조절을 통해 염증 매개 유전자의 발현을 조절할 수 있음을 시사한다.
기존의 문헌보고와 일치하게 대식세포에 대한 LPS 자극은 TNF-α와 IL-6의 생성 및 유리를 증가시켰으며, 100 ㎍/㎖ SRE는 LPS에 의해 증가한 TNFα와 IL-6의 생성을 통계적으로 유의한 수준으로 억제하였다.
5). 이 결과는 SRE가 대식세포에서 LPS에 의해 활성화되는 MAPK의 인산화를 억제하여 항염증 효능을 나타낼 수 있음을 시사한다.
이 결과는 SRE가 대식세포에서 LPS에 의해 활성화되는 NFκB 신호 네트워크를 억제하여 LPS 유도성 염증매개인자의 유리를 억제할 수 있음을 시사한다.
이와 더불어 30 - 100㎍/㎖ SRE 전처치는 LPS에 의한 PGE₂의 유리 또한 억제하였다. 이상의 결과는 SRE가 대식세포에서 LPS에 의해 활성화되는 세포 내 공통 신호 분자 및 전사 인자의 억제를 통해 iNOS와 COX-2 발현을 억제할 수 있음을 시사한다.

후속연구

이러한 SRE의 항염증 효능 및 분자기전에 대한 연구는 Stevia rebaudiana를 활용한 급성 염증성 질환의 예방 및 면역치료 약물의 신규 한의학 소재로서의 개발 가능성을 제시한다.
rebaudian 추출물에 대한 신규 약리 효능 연구로서, 급성염증에 대한 치료효능을 대식세포주를 활용하여 규명하였고, 부분적으로 이에 관련된 분자기전을 연구하였다. 이후 S.rebaudian 추출물의 동물 수준에서의 약효시험 및 안전성에 대한 후속 연구가 진행된다면, S. rebaudian 추출물의 활용 증대와 더불어 신규 항염증 소재로서 다양한 염증성 질환의 치료에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	염증이란?	염증은 인체에 침입한 외인적 병원체 또는 내인적으로 발생하는 염증인자를 인지하여 제거하기 위하여 활성화되는 인체의 적극적인 방어 기전이다. 적절한 염증반응은 외인적/내인적 인자로부터 인체를 보호하는 필수 불가결한 반응이나, 과도하고 부적절한 염증 반응은 정상 조직의 파괴와 더불어 암과 대사성질환을 포함한 다양한 질환의 원인으로 작용할 수 있다.
	Stevia rebaudian란?	Stevia rebaudian은 남아메리카 대륙에서 자생하는 국화과(Asteraceae)에 속하는 다년생 여러해살이풀로 설탕에 비해 약 200 - 300 배의 강한 단맛을 가져 설탕 성분을 대체할 수 있는 저칼로리의 다양한 식품의 감미소재로 활용되어 왔다3). S.
	마우스 대식세포주인 Raw264.7 세포를 이용하여 LPS에 의해 활성화된 염증 매개 유전자 발현과 관련 신호 네트워크의 변화에 Stevia rebaudiana 잎 메탄올 추출물이 미치는 영향을 평가하여 어떠한 결론을 얻었는가?	1. Stevia rebaudiana 잎 메탄올 추출물 (SRE)은 Raw264.7 세포에서 3 - 100 ㎍/㎖의 농도 범위에서 세포 독성을 나타내지 않았다. 2. SRE는 LPS에 의해 증가한 NO 및 iNOS 단백질의 발현을 농도 의존적으로 억제하였다. 3. SRE는 LPS에 의해 유도된 PGE2 및 염증성 cytokine (TNF-α, IL-6)의 발현을 억제하였다. 4. SRE는 LPS에 의해 활성화된 IκB-α의 인산화 및 분해, NF-κB의 핵내 이동 억제를 통하여 NF-κB 신호 네트워크를 억제하였고 이와 더불어 MAPK의 인산화를 억제하였다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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