Zinc oxide nanoparticles (ZnONPs) are widely used in a variety of products and cosmetic products including paper, paints, plastics and sunscreen. However, information on the safety of ZnONPs are not enough and many publications suggest possible toxic effects on environmental and human health. Furthe...
Zinc oxide nanoparticles (ZnONPs) are widely used in a variety of products and cosmetic products including paper, paints, plastics and sunscreen. However, information on the safety of ZnONPs are not enough and many publications suggest possible toxic effects on environmental and human health. Furthermore, physico-chemical characteristics of nanoparticles makes it hard to test toxicity using the test guidelines of chemicals adopted by regulatory bodies. In this study, stability of ZnONPs was investigated using different types of isotonic solution, which is important in the toxicity study of intravenous route. Precipitation, aggregation, size, zeta potential and morphology of ZnONPs were evaluated with different times and concentrations. Precipitation of ZnONPs were observed in ionic isotonic solution including phosphate-buffered saline, Kreb's-Ringer solution, physiological salt solution and cell culture media of DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) with 10% fetal bovine serum. On the other hand, they were stable without precipitation in non-ionic isotonic solution such as 5% glucose and 2% glycerol, respectively, which are biocompatible for intravenous injection. The average size of ZnONPs in 5% glucose and 2% glycerol was stably maintained, which is less than 30 nm and very similar as that in water dispersion of ZnONPs, provided by the manufacturer. The stability was maintained during the experimental period of 5 days and diluted state up to 15,000 ppm. These data suggest that 5% glucose and 2% glycerol solution can be used for the vehicles of ZnONPs in the toxicity study of intravenous injection route.
Zinc oxide nanoparticles (ZnONPs) are widely used in a variety of products and cosmetic products including paper, paints, plastics and sunscreen. However, information on the safety of ZnONPs are not enough and many publications suggest possible toxic effects on environmental and human health. Furthermore, physico-chemical characteristics of nanoparticles makes it hard to test toxicity using the test guidelines of chemicals adopted by regulatory bodies. In this study, stability of ZnONPs was investigated using different types of isotonic solution, which is important in the toxicity study of intravenous route. Precipitation, aggregation, size, zeta potential and morphology of ZnONPs were evaluated with different times and concentrations. Precipitation of ZnONPs were observed in ionic isotonic solution including phosphate-buffered saline, Kreb's-Ringer solution, physiological salt solution and cell culture media of DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) with 10% fetal bovine serum. On the other hand, they were stable without precipitation in non-ionic isotonic solution such as 5% glucose and 2% glycerol, respectively, which are biocompatible for intravenous injection. The average size of ZnONPs in 5% glucose and 2% glycerol was stably maintained, which is less than 30 nm and very similar as that in water dispersion of ZnONPs, provided by the manufacturer. The stability was maintained during the experimental period of 5 days and diluted state up to 15,000 ppm. These data suggest that 5% glucose and 2% glycerol solution can be used for the vehicles of ZnONPs in the toxicity study of intravenous injection route.
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문제 정의
본 연구에서는 이러한 문제점을 해결하고자 비이온성 등장액인 글루코스와 글리세롤을 이용하여 산화아연나노입자를 현탁시키고 그 안정성을 평가하였으며 이러한 결과를 바탕으로 향후 산화아연나노입자를 정맥주사경로로 생체 투여함으로써 산화아연 나노입자의 본래 독성을 평가할 수 있는 방안을 마련하였다.
가설 설정
3 − Osmolarity of 5% glucose solution and 2% glycerol solution containing ZnONPs. A: Isotonic osmolarity was maintained although the concentration of ZnONPs was increased to 15,000 ppm. The Osmolarity of 5% glucose solution (B) and 2% glycerol solution (C) containing ZnONPs were maintained during the whole period of observation, 48 hours.
제안 방법
이온성 용매의 주요 구성성분은 Table I에 나타내었다. 각 용매 또는 용매에 나노입자를 혼화한 현탁액의 삼투압은 삼투압측정기기(Osmomat 030, Human Corp. Seoul, Korea)를 사용하여 측정하였다. 2% 글리세롤의 경우, 측정결과 삼투압 범위는 250~300 mOsm/kg로 나타났다.
2% 글리세롤의 경우, 측정결과 삼투압 범위는 250~300 mOsm/kg로 나타났다. 각각의 등장액에 산화아연나노를 100~15,000 ppm 농도가 되도록 희석하였을 때의 삼투압을 측정하여 삼투압에 변화가 있는지 확인하였다.13)
나노입자의 응집에 관한 시각적 이미지를 제작하기 위해 각각의 용매에 현탁시킨 산화아연나노입자 시료 약 20 µl를 깨끗한 마이크로슬라이드 위에 올려놓고 광학현미경(Nikon, Tokyo, Japan)으로 200배의 배율로 응집괴 생성여부를 관찰하였다.
산화아연나노 입자의 크기 분포는 Submicron Particle Sizer(NICOMPTM, CA, USA)의 Number-wt Gaussian 법으로 3분마다 3번 측정하여 평균 및 표준편차를 기록하였다. 100~15,000 ppm에서 나노입자의 입경 변화를 측정하였다. 나노입자의 응집에 관한 시각적 이미지를 제작하기 위해 각각의 용매에 현탁시킨 산화아연나노입자 시료 약 20 µl를 깨끗한 마이크로슬라이드 위에 올려놓고 광학현미경(Nikon, Tokyo, Japan)으로 200배의 배율로 응집괴 생성여부를 관찰하였다.
나노입자의 응집에 관한 시각적 이미지를 제작하기 위해 각각의 용매에 현탁시킨 산화아연나노입자 시료 약 20 µl를 깨끗한 마이크로슬라이드 위에 올려놓고 광학현미경(Nikon, Tokyo, Japan)으로 200배의 배율로 응집괴 생성여부를 관찰하였다. 표면전하는 zeta potential analyzer(Brookhaven instruments corp., NY, USA)를 사용하여 측정하였다.13)
이색은 무색투명하고 pH는 2이다. 제조한 인공위액에서의 나노물질 안정성을 평가하기위해 deionized water, 5% glucose, 2% glycerol, FBS에 산화아연나노물질의 농도를 각각 150,000 ppm으로 맞춘 후 이 액 1 볼륨에 대해 인공위액 9 볼륨을 혼화하고 24시간 후에 침전 발생여부를 확인하였다.
대상 데이터
산화아연나노입자는 Sigma-Aldrich(St Louis, MO, USA)사로부터 구입하여 사용하였다. 본 제품은 탈이온수에 50 wt.
산화아연나노입자는 Sigma-Aldrich(St Louis, MO, USA)사로부터 구입하여 사용하였다. 본 제품은 탈이온수에 50 wt.%로 분산되어 있었다.
22 mV로 측정되었다. 구입한 산화아연나노입자는 실온상태로 보관하였으며 실험에 사용하기 전에 부드럽게 균질화 시켜준 후 필요한 만큼 소량씩 희석하여 100~15,000 ppm(mg/l) 농도로 사용하였다. 희석한 산화아연나노는 응집되지 않도록 즉시 사용하였다.
등장액으로 사용할 용매로서 탈이온수, DMEM, Phosphate bufferred saline(PBS), Krebs-Ringer solution(KR solution), Physiological salt solution(PSS), 5% glucose 및 2% glycerol을 선택하였다. 이온성 용매의 주요 구성성분은 Table I에 나타내었다.
1B). 본 연구에서 사용한 산화아연나노입자는 평균입경이 30 nm 수준으로 알려져 있으며 탈이온수에 현탁되어 있다. Fig.
본 연구에서 사용한 산화아연나노입자는 3-aminopropyl triethoxysilane으로 코팅되어 있고 탈이온수에 현탁된 상태에서는 양전하를 띄고 있다. KR 용매 등 이온성 용매에서는 산화아연나노입자의 양전하가 감소되기 때문에 반발력이 감소되어 응집괴가 형성되어 침전하는 것으로 판단되었다(Fig.
데이터처리
입경 및 표면전하는 평균 및 편차 값을 계산하여 제시하였으며 one-way ANOVA test 및 Student's t-test 등을 통해 각 용매에서의 입경차이를 확인하였다.
산화아연나노 입자의 크기 분포는 Submicron Particle Sizer(NICOMPTM, CA, USA)의 Number-wt Gaussian 법으로 3분마다 3번 측정하여 평균 및 표준편차를 기록하였다. 100~15,000 ppm에서 나노입자의 입경 변화를 측정하였다.
성능/효과
3) 또한, 사람의 피부로부터 각질 세포(human epidermal keratinocytes)를 분리한 후 일차배양하고 산화아연나노입자의 세포투과성을 평가한 결과, 14 µg/ml 농도의 아연나노를 처리한 6시간 후에 세포안으로 유입되는 것이 확인되었으며 아울러 Comet assay 결과 DNA 손상이 확인되었고, MTT assay 결과 세포독성이 농도 의존적으로 증가되는 것이 확인되었다.
9) Surekha 등은 피부경로를 통해 현실적으로 노출이 가능한 용량에서의 산화아연나노입자의 위해성을 파악하기 위해 20 nm 산화아연나노입자를 75, 180, 360 mg/kg 용량으로 주 5일 28일간 투여한 결과 피부콜라젠 함량이 감소하는 것을 확인한 바 있다.10) 독성동태시험과 관련하여서는 마우스에 50 nm 나노입자를 경구투여 한 후 조직분포를 측정한 결과 간, 비장, 신장 등에 산화아연 나노입자가 분포되는 것이 확인되었으며 경구투여보다 복강투여시 혈중지속시간이 길게 나타나는 것을 확인하였다.11) Baek 등은 랫드에 50, 300, 2000 mg/kg 용량으로 산화아연나노입자를 경구 투여한 후 독성, 혈중농도-시간 곡선, 배설 및 분포 등에 대해 시험하였는데 간, 폐, 신장 등에 아연의 분포도가 높게 나타나며 경구 투여 후 대부분은 대변으로 배설되는 것이 확인되었다.
생리적 등장성을 갖는 PBS, KR, PSS 및 DMEM 세포배양배지에 산화아연나노입자를 100∼15,000 ppm 농도로 현탁시킬 경우 이들 용매에서 산화아연나노입자는 응집되는 현상이 나타났다.
1A). 산화아연나노입자의 응집은 이들 이온성 용매에 존재하는 다양한 이온의 존재에 의한 높은 이온력(ionic strength)이 산화아연나노입자간의 반발력을 감소시킴으로써 나타나는 현상이라 판단되었다. PBS 등 이온력이 높은 용매에서는 100 ppm 이하의 농도에서도 육안으로 확인되는 응집괴가 형성되는 것이 확인되었다.
1B에서 보는 바와 같이 비이온성 용매인 5% 글루코스 또는 2% 글리세롤의 경우 침전이 형성되지 않고 분산성이 높아 정맥주사용 제제를 제조하기에 적절한 용매로 사용될 수 있다. 한편, 희석되지 않은 혈청(FBS)에 산화아연나노입자를 현탁시킨 결과, 최고 농도 15,000 ppm에서도 산화아연나노입자의 분산성이 높게 유지되는 것을 확인하였다. 이러한 결과로 보아 5% 글루코스 또는 2% 글리세롤을 이용하여 정맥주사 제제를 제조하고 나노입자를 정맥주사할 경우 혈청으로 유입된 나노입자는 혈청 중에서 응집되지 않고 나노입자상태를 유지할 것으로 기대된다.
한편, 희석되지 않은 혈청(FBS)에 산화아연나노입자를 현탁시킨 결과, 최고 농도 15,000 ppm에서도 산화아연나노입자의 분산성이 높게 유지되는 것을 확인하였다. 이러한 결과로 보아 5% 글루코스 또는 2% 글리세롤을 이용하여 정맥주사 제제를 제조하고 나노입자를 정맥주사할 경우 혈청으로 유입된 나노입자는 혈청 중에서 응집되지 않고 나노입자상태를 유지할 것으로 기대된다.
광학현미경으로 각 용매에서 채취한 산화아연나노입자시료를 관찰한 결과 이온성 용매에서는 다양한 형태의 응집괴가 관찰되었으나(Fig. 2A) 탈이온수, 글루코스 및 글리세롤 등의 비이온성 용매, 그리고 혈청에서는 응집괴가 관찰되지 않았다(Fig. 2B). 이들 비이온성 용매에서는 제조 후 5일이 경과하여도 처음의 분산성은 변화없이 유지되는 것으로 관찰되었다.
표에서 보는 바와 같이 탈이온수에서는 농도 값의 증가에 따른 큰 차이 없이 36.02±4.55~44.94±4.22 mV의 범위에 존재하였으며 이때 산화아연나노입자의 크기 또한 농도 증가에 따른 큰 변화는 나타나지 않는 것으로 보였다.
산화아연나노입자는 100~15,000 ppm의 농도에서 5% 글루코스 및 2% 글리세롤의 삼투압에 영향을 미치지 않으며 300 mOsm/kg 내외의 삼투압이 유지되는 것으로 확인되었다. Fig.
일반적으로 표면전하의 크기가 작아질 경우 반발력도 감소하여 입자의 응집성은 커지게 되는데 2% 글리세롤 용액에서 표면전하의 변화와 입경의 변화는 일관적인 상관성을 도출하기 위해서는 보다 충분한 데이터가 축적되어야 할 것으로 판단된다. 농도증가에도 불구하고 ZnONPs의 표면전하가 매우 안정되어 있는 탈이온수에서는 농도증가에 따른 입경분포의 변화가 나타나지 않는 것으로 확인되었다. 산화아연나노입자를 희석시키지 않은 FBS에 현탁시킨 후 입경분포를 측정한 결과 매우 안정된 입경분포를 보이고 있었다.
농도증가에도 불구하고 ZnONPs의 표면전하가 매우 안정되어 있는 탈이온수에서는 농도증가에 따른 입경분포의 변화가 나타나지 않는 것으로 확인되었다. 산화아연나노입자를 희석시키지 않은 FBS에 현탁시킨 후 입경분포를 측정한 결과 매우 안정된 입경분포를 보이고 있었다. Fig.
따라서, 본 연구에서 사용한 5% 글루코스 용액 또는 2% 글리세롤 용액은 산화아연나노입자의 본래의 크기를 변화시키지 않고 안정된 나노입경을 유지할 수 있는 등장액이며 이러한 등장액을 이용하여 제조한 현탁액을 정맥주사할 경우에 혈액의 등장 완충성을 손상시키지 않을 것으로 기대된다. 아울러 5% 글루코스 또는 2% 글리세롤에 현탁된 산화아연입자가 혈중으로 유입되더라도 그 나노입자의 안정성과 입경분포는 유지될 것으로 판단되었다.
본 연구에서는 5% 글루코스 용액과 2% 글리세롤 용액을 사용하여 산화아연나노입자를 현탁시켰을 때 나노입자의 평균입경이 유지되는 것을 확인하였으며 혈중에 유입될 경우라도 그 안정성이 손상되지 않는다는 것을 확인하였다. 다만, 경구투여시에는 위산과의 반응에 의해 현저히 응집현상이 일어나며 따라서 나노입자의 독성시험시 위장관 경로를 채택할 경우에는 생체이용율 등 나노입자의 체내동태를 고려하여 평가할 필요가 있다고 판단된다.
2% 글리세롤 등장액에서는 6.9±4.5~26.1±11.0 nm의 입경분포를 나타내었는데 고농도로 존재시 입경이 작아지는 경향을 보였다.
5에서 보는바와 같이 나노입자는 안정성이 크게 훼손되고 응집되어 침전되는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구 결과에서 보여주었듯이 산화아연나노입자에 대한 안정성을 유지시키고 혈청과의 반응에서도 평균나노입경이 유지되어 정맥주사 용매로서 적정하다고 판단되었던 5% 글루코스 및 2% 글리세롤의 경우에도 인공위액과 섞일 경우 산화아연나노입자의 안정성을 유지시키지 못하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 산화아연나노입자의 경구투여 경로에 의한 독성시험에서는 반드시 생체이용율을 고려하여야 한다는 점을 시사하고 있다.
후속연구
따라서, 본 연구에서 사용한 5% 글루코스 용액 또는 2% 글리세롤 용액은 산화아연나노입자의 본래의 크기를 변화시키지 않고 안정된 나노입경을 유지할 수 있는 등장액이며 이러한 등장액을 이용하여 제조한 현탁액을 정맥주사할 경우에 혈액의 등장 완충성을 손상시키지 않을 것으로 기대된다. 아울러 5% 글루코스 또는 2% 글리세롤에 현탁된 산화아연입자가 혈중으로 유입되더라도 그 나노입자의 안정성과 입경분포는 유지될 것으로 판단되었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
화장품 등 소비자제품에서 산화아연나노를 사용할 경우 인체위해성에 주의할 필요가 있는 이유는 무엇인가?
최근에 산화아연나노입자의 독성기전으로서 아연나노입자가 체내 아연이온의 항상성을 교란시킴으로써 미토콘드리아막의 탈분극, caspase 활성화, 세포사멸의 단계를 거친다는 연구결과가 발표된 바 있다.3) 또한, 사람의 피부로부터 각질 세포(human epidermal keratinocytes)를 분리한 후 일차배양하고 산화아연나노입자의 세포투과성을 평가한 결과, 14 µg/ml 농도의 아연나노를 처리한 6시간 후에 세포안으로 유입되는 것이 확인되었으며 아울러 Comet assay 결과 DNA 손상이 확인되었고, MTT assay 결과 세포독성이 농도 의존적으로 증가되는 것이 확인되었다.4) 이러한 결과는 화장품 등 소비자제품에서 산화아연나노를 사용할 경우 인체위해성에 주의할 필요가 있다는 것을 의미한다.
산화아연나노입자의 활용 분야로는 무엇이 있는가?
산화아연나노입자는 수년전부터 화장품 등 개인미용 및 위생 용품에 사용되고 있으며 특히, 티타늄나노입자와 함께 자외선 차단제의 주요 성분으로 가장 널리 알려져 있다. 또한, 산화아연나노입자의 용도가 식품포장, 이미징 등으로 확대됨에 따라 사람의 피부뿐만 아니라, 호흡기 및 경구 노출의 기회도 증가하고 있다.
투여용량과 체내용량의 관계를 규정하기 위해 주의해야 할 점은 무엇인가?
즉, 산화아연나노물질의 생체내 독성시험(in vivo test)을 수행할 경우에는 투여용량과 체내용량의 관계를 명확히 파악하는 것이 중요하다. 투여용량과 체내용량의 관계를 규정하기 위해서는 시험물질을 정맥주사 경로를 이용하여 투여해야 하는데 이때 용매는 등장 상태로서 혈액의 삼투압에 영향을 미치지 않아야 한다. 산화아연나노 물질을 등장액에 혼화해야할 경우 생리식염수 등의 이온등장액에서는 침전이 발생하여 정맥주사를 할 수 없는 경우가 발생할 수 있다.
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