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문제 정의
- 주요우울장애 환자군과 정상 대조군의 자율신경계 활성의 차이를 보는 것 이외에도 본 연구에서는 주요우울장애 환자에서 우울 증상이 호전된 이후 심장의 자율신경기능의 이상이 정상적으로 되돌아오는지의 여부와 주요우울장애와 연관된 자율신경기능 조절이상에 항우울제가 어떤 영향을 미칠 것인가에 대하여 알아보았다. 주요우울장애 환자들에서 우울증상이 호전되었지만 심박변이도가 정상화되지 않는다면 기존의 우울증상을 가진 환자에서 심장의 자율신경기능의 병리는 우울증상의 심각도와는 독립적이라는 것을 의미한다.
제안 방법
- 대조군은 연구 시작시점에 한 차례 24시간 동안 심박변이도를 측정하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한 지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 측정하였다. 24시간 동안 평상 시 활동과 마찬가지로 하도록 했고 심리적 상태에 대한 평가도 함께 실시하였다. 정상 대조군은 해밀턴 우울 척도 검사(Hamilton Depression scale, HAMD) 및 해밀턴 불안 척도 검사(Hamilton Anxiety scale, HAMA), 임상 전반적인 상척도(Clinical Global Impression-Severity, CGI-S)를 연구 시작 시점에 한 차례 시행하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 시행하였다.
- 환자군은 치료 시작 후 에스시탈로프람(escitalopram) 10~20 mg을 증상에 따라 투여하였다. 급성기 증상 조절을 위해 벤조디아제핀(benzodiazepine)을 투여하였고, 용량에 제한을 두지 않았다. 모든 대상자는 심박변이도 측정 기기를 샤워나 목욕을 하는 경우는 제외하는 대신 수면 시간을 포함한 24시간 동안 왼쪽 가슴 아래 부위에 부착한 채로 일상 생활을 하도록 했고 과격한 운동이나 활동은 하지 않도록 했다.
- 환자군 및 대조군 모두에서 장시간 RR interval(RRI) recorder인 The MOCA(Monitor and Care, Taewoong Medical, Korea)를 전용 Y자 형태의 전극에 연결하여 심장아래의 적합한 위치에 부착시켰고 24시간 심박변이도 측정과 분석을 하였다. 대조군은 연구 시작시점에 한 차례 24시간 동안 심박변이도를 측정하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한 지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 측정하였다. 24시간 동안 평상 시 활동과 마찬가지로 하도록 했고 심리적 상태에 대한 평가도 함께 실시하였다.
- 급성기 증상 조절을 위해 벤조디아제핀(benzodiazepine)을 투여하였고, 용량에 제한을 두지 않았다. 모든 대상자는 심박변이도 측정 기기를 샤워나 목욕을 하는 경우는 제외하는 대신 수면 시간을 포함한 24시간 동안 왼쪽 가슴 아래 부위에 부착한 채로 일상 생활을 하도록 했고 과격한 운동이나 활동은 하지 않도록 했다.
- 연구는 24시간 심박변이도 검사를 이용하여 주요우울장애 환자의 자율신경계 기능을 정상 대조군과 비교해보고, 주요 우울장애 환자에서 증상이 호전된 이후 심박변이도가 환자의 우울 증상의 정도를 반영하는지 여부를 통하여 24시간 심박변이도 검사의 생리학적, 임상적 의미를 고찰해볼 것이다.
- 24시간 동안 평상 시 활동과 마찬가지로 하도록 했고 심리적 상태에 대한 평가도 함께 실시하였다. 정상 대조군은 해밀턴 우울 척도 검사(Hamilton Depression scale, HAMD) 및 해밀턴 불안 척도 검사(Hamilton Anxiety scale, HAMA), 임상 전반적인 상척도(Clinical Global Impression-Severity, CGI-S)를 연구 시작 시점에 한 차례 시행하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 시행하였다. 환자군은 치료 시작 후 에스시탈로프람(escitalopram) 10~20 mg을 증상에 따라 투여하였다.
- 주파수영역 분석 지표로는 총 주파수합, 극저주파 영역 (ULF : 0.0003~0.003 Hz), 초저주파 영역(very low frequency, VLF : 0.003~0.04 Hz), 저주파 영역(low frequency, LF : 0.04~0.15 Hz), 고주파 영역(high frequency, HF : 0.15~0.4 Hz), 저주파 영역의 정상화 단위(nLF : LF/total power-VLF ×100), 고주파 영역의 정상화 단위(nHF : HF/total powerVLF×100) 그리고 저주파 영역과 고주파 영역의 비(LF/HF)를 분석하였다.
- 환자군 및 대조군 모두에서 장시간 RR interval(RRI) recorder인 The MOCA(Monitor and Care, Taewoong Medical, Korea)를 전용 Y자 형태의 전극에 연결하여 심장아래의 적합한 위치에 부착시켰고 24시간 심박변이도 측정과 분석을 하였다. 대조군은 연구 시작시점에 한 차례 24시간 동안 심박변이도를 측정하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한 지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 측정하였다.
- 정상 대조군은 해밀턴 우울 척도 검사(Hamilton Depression scale, HAMD) 및 해밀턴 불안 척도 검사(Hamilton Anxiety scale, HAMA), 임상 전반적인 상척도(Clinical Global Impression-Severity, CGI-S)를 연구 시작 시점에 한 차례 시행하였고, 주요우울장애 환자군은 연구 시작 시점과 치료를 시작한지 2개월 후 두 차례에 걸쳐 시행하였다. 환자군은 치료 시작 후 에스시탈로프람(escitalopram) 10~20 mg을 증상에 따라 투여하였다. 급성기 증상 조절을 위해 벤조디아제핀(benzodiazepine)을 투여하였고, 용량에 제한을 두지 않았다.
대상 데이터
- 정상 대조군은 환자군과 성별, 연령에 있어 차이가 없으며, 내과적, 정신과적 주요 질환의 병력이 없는 건강한 성인을 대상으로 학생과 의사, 간호사 그리고 병원에 근무하는 직원들로 부터 16명이 모집되었다. 연구 대상자들로부터 자세한 병력 및 이학적 검사를 시행하였으며, 자율신경계 기능에 이상을 미칠 수 있는 순환기, 내분비 질환을 가진 사람은 연구 대상으로부터 제외하였다.
- 환자군은 2012년 11월 8일부터 2013년 6월 29일까지 서울백병원 정신건강의학과 우울증 클리닉을 방문한 환자들을 대상으로 정신건강의학과 전문의의 면담에 의해 DSM-IV-TR 진단기준에 따라 주요우울장애가 진단되고, 구조화된 면담도구인 Mini International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I)를 시행하여 진단이 확인되며 공존질환 여부가 파악된 16명의 환자들을 대상으로 하였다. 연구 대상자들 중 주요우울장애 이외의 다른 정신과적 진단 기준을 충족시키는 경우나 심혈 관계 질환과 같은 임상적으로 유의한 불안정한 질환이 있는 경우, 기존에 정신과 약물 치료나 인지행동 치료 및 정신분석적 치료를 정기적으로 받는 경우는 제외하였다.
데이터처리
- 치료 시작 전의 집단 간 비교(주요우울장애 집단과 정상 대조군 집단)는 두 집단의 결과가 정규 분포를 이루지 않아서, Mann-Whitney U test를 시행하였다. 그리고 주요우울장애 집단에서의 집단 내 비교 즉, 치료 시작 전과 치료 시작 후 2개월이라는 시간적 차이에 따른 비교를 위해 Wilcoxon signed ranks test를 시행하였다. 또한, 심리적 측정 지수들과 심박변이도 측정 지수간의 상관 관계를 분석하기 위해 Spearman 상관 분석을 시행하였다.
- 그리고 주요우울장애 집단에서의 집단 내 비교 즉, 치료 시작 전과 치료 시작 후 2개월이라는 시간적 차이에 따른 비교를 위해 Wilcoxon signed ranks test를 시행하였다. 또한, 심리적 측정 지수들과 심박변이도 측정 지수간의 상관 관계를 분석하기 위해 Spearman 상관 분석을 시행하였다. 연구 결과에 대한 통계 처리는 컴퓨터용 소프트웨어인 SPSS 19.
- 시간영역 분석 지표로는 24시간 평균 심박간격(mean of all RR intervals between normal beats, mean NN), 24시간 동안 측정한 정상 심박간격의 표준편차(standard deviation of all normal RR intervals in the entire 24-hour recording, SDNN), 5분 간격마다의 평균 심박간격의 표준편차(standard deviation of the average normal RR intervals in all 5-minute segments of the entire 24-hours recording, SDANN), 5분 간격마다의 평균 심박간격의 표준편차의 평균(mean of the standard deviation of all normal R-R intervals for all 5- minutes segments of the entire recording, SDNN index), 이웃 심박간격의 차이들에 대한 제곱의 평균의 제곱근(the square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal RR intervals, rMSSD), 전체 심박간격수에 대하여 이웃 심박간격이 50 ms 이상 차이가 나는 간격수의 비율(percentage of adjacent R-R intervals that varied by more than 50 ms, pNN50) 그리고 심박수 변이도 지표(integral of the density distribution divided by the maximum of the density distribution, HRV index)를 분석하였다.
- 주요우울장애 환자와 정상군의 인구학적 자료에서 나이, 키, 몸무게, 체질량지수 등의 연속형 변수는 Mann-Whitney U test 로 분석하였고 성별과 알코올 섭취, 흡연 유무는 chi-square test와 Fisher’s Exact test를 사용하였다.
- 주요우울장애 환자와 정상군의 인구학적 자료에서 나이, 키, 몸무게, 체질량지수 등의 연속형 변수는 Mann-Whitney U test 로 분석하였고 성별과 알코올 섭취, 흡연 유무는 chi-square test와 Fisher’s Exact test를 사용하였다. 치료 시작 전의 집단 간 비교(주요우울장애 집단과 정상 대조군 집단)는 두 집단의 결과가 정규 분포를 이루지 않아서, Mann-Whitney U test를 시행하였다. 그리고 주요우울장애 집단에서의 집단 내 비교 즉, 치료 시작 전과 치료 시작 후 2개월이라는 시간적 차이에 따른 비교를 위해 Wilcoxon signed ranks test를 시행하였다.
이론/모형
- 심박수 변이도 분석 지표는 시간영역 분석(time domain analysis)과 주파수영역 분석(frequency domain analysis)으로 산출하였고, 주파수 변환 방법으로는 기존에 주로 이용되는 Fast Fourier transform 방법 대신 24시간과 같이 장시간 측정을 하는 경우 발생하는 노이즈나 탈락신호들에 대해 보다 우수한 처리를 한다고 알려져 있는 Lomb periodogram을 사용하였다.12
성능/효과
- 20 SDNN은 단시간 내 RR 간격의 변화를 주로 초래하는 미주 신경의 활성과 아울러 일중 RR 간격의 변화에 강한 영향을 받는 지표로 주파수영역 분석 지표 중 TP 성분 및 VLF 성분과 유의한 관계를 보인다.1 SDANN은 SDNN에 비해 5분 이내의 단시간 내 R-R 간격의 변동에는 예민하지 못하지만 일 중 RR 간격의 폭을 잘 반영하고 VLF 성분과 유의한 관계를 보인다.1 본 연구에서 24시간 심박변이도 측정을 통해 주요우 울장애에서 정상 대조군에 비해 SDNN과 SDANN의 평균값 인 SDNN index가 유의하게 감소하였음을 확인하였고, 주파수영역에서 TP, ULF, VLF 성분도 통계적으로 유의하게 나타나 기존의 24시간 동안의 심박변이도를 이용한 연구 결과와 일치하였다.
- 1 SDANN은 SDNN에 비해 5분 이내의 단시간 내 R-R 간격의 변동에는 예민하지 못하지만 일 중 RR 간격의 폭을 잘 반영하고 VLF 성분과 유의한 관계를 보인다.1 본 연구에서 24시간 심박변이도 측정을 통해 주요우 울장애에서 정상 대조군에 비해 SDNN과 SDANN의 평균값 인 SDNN index가 유의하게 감소하였음을 확인하였고, 주파수영역에서 TP, ULF, VLF 성분도 통계적으로 유의하게 나타나 기존의 24시간 동안의 심박변이도를 이용한 연구 결과와 일치하였다.15 RR 간격 차의 시간영역 분석 지표 중 rMSSD와 pNN50은 전체 심박 간격에 대한 이웃 심박 간격의 비를 나타내는 지표로 단기 심박변이도를 반영하는 것으로 주로 미주신경의 긴장성 변화에 민감하며 호흡에 의해 많은 영향을 받으며, 주파수영역 지표의 HF와 밀접한 관계를 가지고 있다.
- 1,20,21 주파수영역 지표의 LF와 시간영역 지표의 SDNN은 장기 심박 변이도를 나타내는 것으로 SDNN이 큰 경우에는 심박 변동 신호가 불규칙하다는 것을 의미하며, 반대로 SDNN이 작은 경우는 심박 변동 신호가 그만큼 단조롭다는 것을 의미한다.1 본 연구에서 주요우울장애 집단의 SDNN이 정상 대조군보다 유의한 차이를 보였는데 주요우울증 환자의 심박변이도가 더 단조로우며 인체 내외의 환경 변화에 신속하고 적절한 자율 신경 항상성 유지의 어려움, 여러 스트레스에 대한 대처능력의 저하, 자율 신경계의 인체 조절 능력의 상실이 더 심각하다는 것을 의미한다.5 그리고 주파수영역 지표 중 LF는 교감신경계와 부교감 신경계의 활동을 동시에 반영하나 대부분은 교감 활동의 지표로 활용되며, 이를 통해 생체 내 에너지 공급에 관여하는 교감 신경 활동의 많은 부분에 대한 설명이 가능하다.
- 15 RR 간격 차의 시간영역 분석 지표 중 rMSSD와 pNN50은 전체 심박 간격에 대한 이웃 심박 간격의 비를 나타내는 지표로 단기 심박변이도를 반영하는 것으로 주로 미주신경의 긴장성 변화에 민감하며 호흡에 의해 많은 영향을 받으며, 주파수영역 지표의 HF와 밀접한 관계를 가지고 있다.1,20,21 주파수영역 지표의 LF와 시간영역 지표의 SDNN은 장기 심박 변이도를 나타내는 것으로 SDNN이 큰 경우에는 심박 변동 신호가 불규칙하다는 것을 의미하며, 반대로 SDNN이 작은 경우는 심박 변동 신호가 그만큼 단조롭다는 것을 의미한다.1 본 연구에서 주요우울장애 집단의 SDNN이 정상 대조군보다 유의한 차이를 보였는데 주요우울증 환자의 심박변이도가 더 단조로우며 인체 내외의 환경 변화에 신속하고 적절한 자율 신경 항상성 유지의 어려움, 여러 스트레스에 대한 대처능력의 저하, 자율 신경계의 인체 조절 능력의 상실이 더 심각하다는 것을 의미한다.
- 주요우울장애 환자들에서 우울증상이 호전되었지만 심박변이도가 정상화되지 않는다면 기존의 우울증상을 가진 환자에서 심장의 자율신경기능의 병리는 우울증상의 심각도와는 독립적이라는 것을 의미한다.13 본 연구에서 주요우울장애 환자군은 2개월 간의 약물 치료를 통해 임상적으로 증상 호전을 보였으나, 치료 전, 후에 측정한 24시간 심박변이도 수치에서 유의한 호전을 보이지는 않았다. 그 원인으로는 주요우울장애 환자들에서 치료 2개월 후의 심리적 평가에서 항우울제 치료로 우울 증상이 호전되었다고 해도 정상이었을 때와 비교하여, 경미한 우울 증상을 여전히 보이고 있는 점을 고려해 볼 수 있다.
- 1 이 결과는 이전의 연구에서 주요우울장애 환자가 정상 군에 비해 심박변이도 지표가 유의하게 낮게 측정되었던 결과와 일치한다.15 그리고 기존의 연구와 마찬가지로 본 연구에서도 5분 간의 단기간에서 측정이 어렵지만 24시간처럼 장시간 심박변이도 측정에서 임상적으로 우울 증상과 연관이 있다고 알려져 있는 ULF에서도 유의한 차이를 보였다.8
- 696)에 있어 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. CGI-S, HAMD, HAMA 와 같은 심리적 평가에서는 주요우울장애 환자군과 정상 대조 군에서 유의한 차이를 보였다(CGI-S, p＜0.001 ; HAMD, p＜ 0.001 ; HAMA, p＜0.001).
- 본 연구는 24시간 심박변이도를 이용하여 주요우울장애 환자와 정상 대조군에서 자율신경계 기능을 비교해보았고, 주요 우울장애에서 심박변이도 지표의 유의한 감소를 통해 부교감 신경이 감소되어 있음을 확인하였다. 심박변이도의 감소는 자율신경계의 비정상적이고 불충분한 적응성을 반영하는 지표로 사용될 수 있을 것이다.
- 본 연구에서 치료 전의 주요우울장애 환자군과 정상 대조군을 비교하였을 때, 부교감신경의 활성도를 반영하는 것으로 알려진4 SDNN, rMSSD, HF, VLF가 환자군에서 유의하게 낮게 측정되었다. 대체로 교감신경과 부교감신경의 활성비율을 반영한다고 알려진1 LF/HF비는 우울증에서 증가되는 것으로 알려져 있으나,4,5 본 연구에서는 LF/HF 비가 낮게 나타났다.
- 주요우울장애 환자군과 정상 대조군 간에 심박변이도를 비교하였을 때 시간영역 분석 지표인 SDNN, rMSSD, SDNN index, pNN50(SDNN, p＜0.039 ; rMSSD, p＜0.011 ; SDNN index, p＜0.001 ; pNN50, p＜0.011) 및 주파수영역 분석의 TP, VLF, LF, HF, ULF 지표가 유의한 차이를 보였다(TP, p ＜0.005 ; VLF, p＜0.006 ; LF, p＜0.003 ; HF, p＜0.010 ; ULF, p＜0.035). SDANN, LF/HF ratio은 정상 대조군에 비하여 주요우울장애 환자군에서 낮았으나 통계적으로 유의하지는 않았다(Table 3).
- 주요우울장애 환자들에서 Wilcoxson signed ranks test를 이용하여 심리적 평가와 24시간 심박변이도에 대하여 치료 전과 치료 2개월 후를 비교하였을 때 CGI-S, HAMD, HAMA에서 치료 전후에 따라 유의한 차이를 보인 것에 반해(CGI-S, p＜0.003 ; HAMD, p＜0.001 ; HAMA, p＜0.001), 24시간 심박변이도 결과에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. Mean RR, SDNN, SDANN, TP 등은 치료 전에 비하여 치료 2개월 후에서 높게 나타났으나 통계적으로 유의하지는 않았다(Table 5).
- 심박변이도의 감소는 자율신경계의 비정상적이고 불충분한 적응성을 반영하는 지표로 사용될 수 있을 것이다. 하지만 주요우울장애 환자군에서 2개월 간의 약물 치료를 통하여 심리적 지표에서 호전을 보인데 반해 치료 전, 후에 측정한 24시간 심박변이도 지표에 서 통계적으로 유의한 호전을 보이지는 않았다. 하지만 과거의 연구와 비교할 때, 본 연구는 국내에서 주요우울장애 환자들을 대상으로 정신과적 치료를 하였을 때 심리적 우울 지표와 함께 24시간 심박변이도 측정을 통하여 신체적 우울 지표를 관찰해본 연구라는 점에 그 의의가 있다.
후속연구
- 실제 항우울제 치료로 우울 증상이 호전되었다고 해도 정상일 때만큼 심박변이도가 호전되지 않았다는 연구 결과도 있다.22,23 향후 주요우울장애에서 완치된 환자군과 정상 대조군의 자율신경계를 분석한다면 질병 자체로 인하여 심박변이도에 영향을 주는 생리적 요인을 관찰할 수 있을 것이다.
- 본 연구는 24시간 심박변이도를 이용하여 주요우울장애 환자와 정상 대조군에서 자율신경계 기능을 비교해보았고, 주요 우울장애에서 심박변이도 지표의 유의한 감소를 통해 부교감 신경이 감소되어 있음을 확인하였다. 심박변이도의 감소는 자율신경계의 비정상적이고 불충분한 적응성을 반영하는 지표로 사용될 수 있을 것이다. 하지만 주요우울장애 환자군에서 2개월 간의 약물 치료를 통하여 심리적 지표에서 호전을 보인데 반해 치료 전, 후에 측정한 24시간 심박변이도 지표에 서 통계적으로 유의한 호전을 보이지는 않았다.
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