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생물학적 동등성 시험을 위한 2×k 교차설계법의 통계적 고려
Some Statistical Considerations on 2×k Crossover Designs for Bioequivalence Trial 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.26 no.4, 2013년, pp.675 - 686  

노소영 (중앙대학교 응용통계학과) ,  박상규 (중앙대학교 응용통계학과)

초록
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현재 우리나라 식품의약품안전청에서는 $2{\times}2$ 교차설계법을 기초로 제제간의 생물학적 동등성 평가를 수행하도록 규정하고 있다. 하지만 고변동성 제제의 생물학적 동등성 평가에서 $2{\times}2$ 교차설계법에 의한 시험은 지나치게 많은 피험자를 필요로 할 수 있어 윤리적이고 경제적인 고려가 필요하다는 논의가 이루어지고 있다. $2{\times}2$ 교차설계법을 대체할 수 있는 대안으로 $2{\times}4$ 교차설계법은 미국 및 유럽 등에서는 생물학적 동등성 평가에 광범위하게 사용되는 설계 방법이고, $2{\times}3$ 교차설계법도 $2{\times}2$와 $2{\times}4$ 교차설계법의 단점을 개선할 수 있는 효율적인 대안으로 관심이 많다. 본 연구에서는 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법의 통계적 모형과 제시된 통계적 모형에 연계된 분산분석표를 유도한다. 현행 국내 생물학적 동등성 시험 규정에 의하면 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법의 분산분석표는 반드시 제시되어야 하지만 아직 문헌상에 존재하지 않아 관련 연구에 기여할 것으로 생각된다. 또한 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법에 기초한 피험자 계산을 $2{\times}2$ 교차설계법과 비교 제시하여 고변동성 제제의 생물학적 동등성 시험 연구에 적절한 시험 설계 선택에 정보를 제공한다.

Abstract ▼ AI-Helper 아이콘AI-Helper

The Korea Food and Drug Administration(KFDA) recommends the use of a $2{\times}2$ crossover design to assess the bioequivalence of generic drugs. However, a standard $2{\times}2$ crossover design for bioequivalence trials is often considered problematic due to ethical and econo...

주제어

#$2{\times}2$ 교차설계법   #$2{\times}3$ 교차설계법   #$2{\times}4$ 교차설계법   #고변동성 제제   #생물학적 동등성   #시험 설계  

AI 본문요약
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* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

  • 본 연구에서는 고변동성 제제의 생동성 시험에 활용될 수 있는 고차 교차설계법의 통계적 고려사항에 대해 논의하고자 한다. 2×4 혹은 2×3 교차설계법이 이미 알려져 있긴 하지만 생동성 모형과 연계되어 있는 분산분석표 유도는 아직 문헌에 존재하지 않는다.
  • 생동성 시험의 분산분석표는 제제변동 및 CV의 추정치를 제공하는 것뿐만 아니라 생동성 모형의 각종 효과를 추론할 수 있는 정보를 제공할 수 있기 때문에 생동성 평가의 기초자료 역할을 한다. 특히 KFDA에서는 의약품 동등성 규정에서 생동성 시험의 분산분석표를 반드시 요구하고 있어 본 연구는 앞으로 활발해질 고변동성 제제의 생동성 시험에 참고문헌으로 활용될 수 있는 의의가 있다고 생각한다. 또한 2×4 교차설계법이 2×2 교차설계법을 두 번 반복한 형태라 사용상에 편의가 있지만 한 피험자가 4기간 동안 지나치게 많은 채혈 등에 노출되어 있어 윤리적인 문제가 발생할 수 있어 최근 들어 2×3 교차설계법의 관심이 증가하고 있다.

가설 설정

  • KFDA의 의약품 동등성 시험기준 제14조에서 생동성 시험은 원칙적으로 2×2 교차설계법에 의하여 수행하도록 되어 있고, 교차시험을 수행할 시에 제15조 제2항 제4호에 따라 충분한 휴약기간을 두도록 명시하고 있다. 따라서 본 논문에서는 충분한 휴약기간을 거쳐 잔류효과(carryover effect)가 존재하지 않는다는 가정 하에 통계적 모형을 설정한다. 또한 의약품동등성시험기준 제17조에서는 제제간 생동성 평가에 90% 신뢰구간을 사용하고, 시험을 설계할 때는 순서 군당 최소 12명 이상으로 해야 하며, 분산분석표를 제시하여야 한다는 등 제제간의 생동성 평가 방법을 명시하고 있다.
  • 는 k번째 순서, j번째 기간, i번째 피험자에게서 관측되는 제제의 변동성을 의미하는 확률변수이다. 여기서 Sik와 ϵijk는 통계적으로 독립임을 가정한다. #은 Sik의 분산으로 피험자에 기인한 변동을 의미하고, #는 ϵijk의 분산으로 제제에 기인한 변동을 의미한다.
  • 대부분 국가의 생동성 시험 자료가 공개되고 있는 경우가 드물어 군당 12명으로 실험된 2×2 교차설계법에서 제제간의 생동성 평가가 고변동성으로 인해 실패되고, 군을 추가했을 때 제제간의 생동성 평가가 어떻게 달라지는지를 살펴보고자 가상적인 예를 만들었다. 측정된 값은 생체일용률값 중 AUC로 가정한다. 
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질의응답

핵심어 질문 논문에서 추출한 답변
2×4 교차설계법의 장점은 무엇인가? 앞서 설명한 2×4 교차설계법의 경우 결과적으로 생동성을 입증하는데 피험자 수가 줄어든다는 장점이 있지만 한 피험자 당 4기간 동안의 관측값이 필요하게 되므로 시험기간이 길어지고, 시험비용도 증가하는 단점이 있다. 이와 같은 비용 및 피험자 관리 측면의 단점을 보완하기 위하여 US FDA의 2001 FDA 가이드라인에서는 대안으로 2×3 교차설계법을 제안하고 있다.
제네릭 의약품이란 무엇인가? 제네릭 의약품이란 기존 시장에 존재하는 오리지널 의약품의 특허가 만료된 후, 용량, 복용방법, 안전성, 용도, 품질 등을 똑같이 만들어 낸 복제의약품을 말한다. 제네릭 의약품이 시장에 진입하기 위해서는 오리지널 제제와 약효가 동등하다는 생물학적 동등성(이하 ‘생동성’이라 한다)시험을 통과해야만 한다.
2×4 교차설계법의 시험기간이 길고, 시험비용도 증가하는 단점을 보완하기 위해 제안되는 방법은 무엇인가? 앞서 설명한 2×4 교차설계법의 경우 결과적으로 생동성을 입증하는데 피험자 수가 줄어든다는 장점이 있지만 한 피험자 당 4기간 동안의 관측값이 필요하게 되므로 시험기간이 길어지고, 시험비용도 증가하는 단점이 있다. 이와 같은 비용 및 피험자 관리 측면의 단점을 보완하기 위하여 US FDA의 2001 FDA 가이드라인에서는 대안으로 2×3 교차설계법을 제안하고 있다.
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참고문헌 (11)

  1. Baek, I., Seong, S. and Kwon, K. (2009). Bioequivalence approaches for highly variable drugs: Issue and solution, Korean Journal of Clinical Pharmacy, 19, 50-60. 

  2. Benet, L. (2006). Why highly variable drugs are safer, Meeting of FDA Committee for Pharmaceutical Science, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2006-4241s22.ppt(assessed 3/17/2011). 

  3. Chow, S. C. and Liu, J. (2008). Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies, Third edition, Chapman & Hall. 

  4. Dangi, Y. S., Soni, M. L. and Namdeo, K. P. (2010). Highly variable drugs: Bioequivalence requirements and regulatory perspectives, Journal of Current Pharmaceutical Research, 3, 24-28. 

  5. Endrenyi, L. and Tothfalusi, L. (2009). Regulatory conditions for the determination of bioequivalence of highly variable drugs, Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 12, 138-149. 

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  6. Jeong, G. and Park, S. (2011). On Evaluation of Bioequivalence for Highly Variable Drugs, The Korean Journal of Applied Statistics, 24, 1055-1076. 

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  7. IMS Health (2011). IMS Health Report. IMS. 

  8. Korea Food & Drug Administration (2012). Regulations of Bioequivalence Trials, Publication No.2012-103. 

  9. Jones, B. and Kenward, M. G. (2003). Design and Analysis of Cross-over Design, Second Edition, Chapman & Hall. 

  10. Park, S. (2007). On sample size determination of Bioequivalence Trials, Journal of Korean Data & Information Science Society, 18, 365-373. 

    원문보기 상세보기

  11. Schuirmann, D. J. (1987). A comparison of two one-sided tests procedures and the power approach for assessing the bioequivalence trials, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 15, 657-680. 

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