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문제 정의
- 말기암환자들의 식욕부진은 영양상태의 불량을 초래하는데 영양상태의 불량은 환자의 예후 및 삶의 질에도 영향을 미친다. 식욕부진의 원인으로는 환자의 임상증상이나 질병상태뿐 아니라 식욕부진을 유발하는 싸이토카인들이 영향을 미칠 수 있는데 기존의 연구에서 식욕부진과 관련이 되어있다고 알려진 visfatin과 말기암환자의 식욕부진의 관계를 연구하고자 본 연구를 시행하였다.
- 하지만 호스피스 암환자들의 육체적, 정신적 아픔으로 인해 연구에 대한 참여가 어려운 점을 고려할 때 한국인을 대상으로 단일기관에서 69명의 암환자들이 참여했고 visfatin이 사용될 수 있는지에 대한 연구로는 국내에서 처음으로 시도되었다는 데 의의가 있다. 지방세포에서 분비되는 visfatin을 연구함으로써 지방세포가 단지 과도한 영양분의 저장소로만 쓰이는 것이 아니며 활동적이고 다이나믹한 내분비 작용의 하나로 visfatin의 식욕 촉진 역할(orexigenic effect)을 추정해 볼 수 있는 기초 연구로서 그리고 여러 문헌에서 밝혀진 visfatin과 영양지표, 염증인자와의 관련성을 검증함으로써 가치가 있다고 하겠다.
가설 설정
- 목적: 식욕부진은 호스피스 암환자의 흔한 증상이며 여러 문헌에서 먹는 행동(feeding behavior)을 조절하는데 있어 visfatin의 가능성을 제시하고 있다. 본 연구에서는 말기암환자에서 증가한 visfatin 농도가 식욕조절과 영양 상태 항상성 조절에 관여할 것이라 가설을 세웠다.
제안 방법
- 혈색소(13.5∼17.5 g/dL), 백혈구 수(4.5∼11.0×103/μL), C-반응성 단백질(0∼5 mg/L), 총 콜레스테롤(130∼230 mg/dL), Albumin (3.3∼5.1 g/dL), 림프구 수(WBC의 13∼44%) Glucose (74∼106 mg/dL), Blood Urea Nitrogen (8∼23 mg/dL), Creatinine (0.5∼1.1 mg/dL), Interlukin-6 (5.22∼ 2002.64 pg/mL), Tumor necrosis factor-α (4.59∼2576.66 pg/mL), Leptin (8.02∼27788 pg/mL) 검사를 시행하였다.
- 4) Visfatin의 측정: 오전 6∼8시에 채취된 공복 상태의 혈액에서 원심분리기로 분리하여 −70℃에 보관되어 있던 혈청을 이용하여 visfatin 농도를 측정하였다.
- 1) 인구통계학적 특징 및 병력: 연령, 성별, 원발암 부위를 조사하였다. 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨 등과 같은 만성질환 동반 유무를 조사하였다.
- 1) 인구통계학적 특징 및 병력: 연령, 성별, 원발암 부위를 조사하였다. 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨 등과 같은 만성질환 동반 유무를 조사하였다. 채혈 당일 비스테로이드성 진통소염제, 마약성 진통제의 투약 여부를 설문지를 이용하여 조사하였다.
- 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨 등과 같은 만성질환 동반 유무를 조사하였다. 채혈 당일 비스테로이드성 진통소염제, 마약성 진통제의 투약 여부를 설문지를 이용하여 조사하였다.
- 2) 신체계측 및 임상증상혈압, 체온, 맥박 등의 활력증후를 측정하였고, 체질량 지수(body mass index, BMI) 측정이 가능했던 48명에서 체질량 지수를 측정하였다. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 지수를 평가하였다.
- 3) 혈액검사: 혈액검사는 동의서 작성 후 24시간이내 채혈을 원칙으로, 오전 9시 이전에 채혈하였다. 혈색소(13.
- Visfatin과 암의 종류에 따른 관련성을 알아보기 위해 소화기암과 비소화기암 범주로 나누어 분석을 시행하였다. 소화기암에는 WHO에 따른 ICD-10의 분류에 따라 식도암, 위암, 십이지장암, 대장ㆍ직장암, 간담도암, 췌장암을 포함시켰으며 간담도암을 포함하여 두 가지 암에 함께 걸린 2명도 소화기암 범주에 넣어 분석하였다.
- Visfatin과 암의 종류에 따른 관련성을 알아보기 위해 소화기암과 비소화기암 범주로 나누어 분석을 시행하였다. 소화기암에는 WHO에 따른 ICD-10의 분류에 따라 식도암, 위암, 십이지장암, 대장ㆍ직장암, 간담도암, 췌장암을 포함시켰으며 간담도암을 포함하여 두 가지 암에 함께 걸린 2명도 소화기암 범주에 넣어 분석하였다. 치료경력은 수술 32명(46.
- 연구대상자들의 식욕부진 여부에 따른 일반적 특성의 차이를 알기 위하여 식욕부진이 있는 사람과 없는 사람을 나누어 두 그룹을 비교해 보았다. 식욕부진이 있는 군에서, Visfatin (P=0.
- 나이, 성별, 체질량 지수, 활력 징후, 원발암 부위, 암 치료 경력, 투약상황, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행지수, 혈색소, 백혈구 수, C-반응성 단백질, 총 콜레스테롤, 알부민, 림프구수, 혈당, 혈액요소질소, 크레아티닌, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), Interukin-6, 렙틴 등의 혈액검사를 시행하였다.
- 방법: 2009년 7월부터 2010년 7월까지 13개월 동안, 만 20세 이상의 말기암환자 69명을 대상으로 혈장 visfatin 농도를 측정하였다. 나이, 성별, 체질량 지수, 활력 징후, 원발암 부위, 암 치료 경력, 투약상황, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행지수, 혈색소, 백혈구 수, C-반응성 단백질, 총 콜레스테롤, 알부민, 림프구수, 혈당, 혈액요소질소, 크레아티닌, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), Interukin-6, 렙틴 등의 혈액검사를 시행하였다.
대상 데이터
- 2009년 7월부터 2010년 7월까지 상급종합병원 완화 의료센터에 말기 암으로 의뢰된 환자로 만 20세 이상 성인, 환자 본인이나 대리인(가족)이 연구 참여에 동의한 환자를 대상으로 하였다. 적극적인 항암 치료(수술, 약물요법)나 방사선 치료를 받고 있는 환자, 갑상선 기능 이상자(최근 1개월 이내 검사 수치로 확인), 각성제를 복용중인 자, 혈액암환자, 투석을 받고 있는 환자, 채혈일 기준 2주 이내 수혈을 받은 환자, 등록 당시 발열(37.
- 2009년 7월부터 2010년 7월까지 상급종합병원 완화 의료센터에 말기 암으로 의뢰된 환자로 만 20세 이상 성인, 환자 본인이나 대리인(가족)이 연구 참여에 동의한 환자를 대상으로 하였다. 적극적인 항암 치료(수술, 약물요법)나 방사선 치료를 받고 있는 환자, 갑상선 기능 이상자(최근 1개월 이내 검사 수치로 확인), 각성제를 복용중인 자, 혈액암환자, 투석을 받고 있는 환자, 채혈일 기준 2주 이내 수혈을 받은 환자, 등록 당시 발열(37.8℃ 이상)이 나거나 감염증세로 항생제를 투여 중인 환자는 제외한 69명을 대상으로 하였다.
데이터처리
- *n=48 for Body Mass Index, †n=68 for Body temperature, ‡Multiple responses item, §P-value is for Student’s t-test, ∥P-value is for Fisher’s exact test.
- *Leptin (med, min, max)=(248.40, 9.93, 12015.03), †P value is for Student’s t-test, ‡P value is for Wilcoxon rank sum test.
- Visfatin과 다른 변수들간의 관련성 파악을 위해 스페어만 상관분석(Spearman’s correlation analysis)을 실시하였다(Table 2).
- 식욕부진이 있는 그룹과 없는 그룹간의 비교에서 비율, 범주형 자료에 대한 비교는 Chi-squared test와 Fisher’s exact test를 사용하였고 평균에 대한 비교는 Student’s t-test, Wilcoxon rank sum test를 사용하였다(Table 1-a, 1-b).
- 연구 대상자들의 일반적 특성은 인원 수 및 백분율 또는 평균 및 표준편차로 요약하였다. 식욕부진이 있는 그룹과 없는 그룹간의 비교에서 비율, 범주형 자료에 대한 비교는 Chi-squared test와 Fisher’s exact test를 사용하였고 평균에 대한 비교는 Student’s t-test, Wilcoxon rank sum test를 사용하였다(Table 1-a, 1-b).
- Visfatin과 다른 변수들간의 관련성 파악을 위해 스페어만 상관분석(Spearman’s correlation analysis)을 실시하였다(Table 2). 또한 Visfatin이 식욕부진에 영향을 미치는지 알기 위하여 식욕부진과 통계적으로 유의한 관련이 있는 변수들(Table 3-a, model 1) 및 기존 연구에서 식욕부진과 관련이 있었던 것으로 나타난 변수들을 추가로 보정한(Table 3-b, model 2) 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 시행하였다. 본 연구의 모든 통계분석은 SPSS statistical package for Windows version 12.
- 본 연구의 모든 통계분석은 SPSS statistical package for Windows version 12.0을 사용하였으며, 분석결과의 통계적 유의성은 P-value 0.05 미만으로 평가하였다.
- Visfatin과 영양 및 식욕부진 지표, 염증 지표들간의 관련성 파악을 위해 스페어만의 상관분석(Spearman’s correlation analysis)을 실시하였다(Table 2).
이론/모형
- 상품화 된 키트(Nampt [Visfatin/PBEF] Human ELISA kit, Adipogen Inc, Incheon, South-Korea)를 사용하여 효소면역 측정법(Enzyme linked immunosorbant assay, ELISA)으로 2회 측정하여 평균을 내었으며, 이 측정법의 참고치는 0.125∼8 pg/mL이며 민감도는 30 pg/mL이다.
- 2) 신체계측 및 임상증상혈압, 체온, 맥박 등의 활력증후를 측정하였고, 체질량 지수(body mass index, BMI) 측정이 가능했던 48명에서 체질량 지수를 측정하였다. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 지수를 평가하였다. 식욕부진은 채혈 기준 24시간 이내 매 끼니당 5수저(한국의 주식인 밥 섭취량으로 통상 식사량 1/3 해당) 이하로 정의하였고(2), 의무기록과 환자 및 보호자의 면담을 통해 확인하였다.
성능/효과
- 나이, 성별, 체질량 지수, 흡연상태를 보정한 후에도 visfatin은 제2형 당뇨병 환자에서 유의하게 증가(31.9±3.3 vs. 15.9±3.4, P=0.004)되어 있었고, 다중 선형 회귀분석에서 제2형 당뇨병 환자에서 허리-엉덩이 둘레비가 visfatin과 독립적인 연관성을 보였다(r=0.242, P=0.011)(19).
- 최근에 visfatin이 식욕부진의 신호를 전달하고 조절하는 조절자(modulator)로 역할을 하고 있다는 연구들이 발표되고 있다. 식욕부진을 가진 만성신부전 환자에서 visfatin 농도가 높았고(P＜0.05) visfatin이 높을수록 당뇨 환자가 많았다(P＜0.001). Visfatin 농도는 공복 시 아미 노산(arginine P＜0.
- Visfatin은 체온(correlation coefficient=0.31, P=0.0091), 혈중 백혈구 수치 (correlation coefficient=0.46, P=0.0001), C-반응성 단백(correlation coefficient=0.38, P=0.0014)과는 중간 정도의 양의 관련성을 보였으며 혈중 albumin level (correlation coefficient=−0.28, P=0.0198), Lymphocyte count (correlation coefficient=−0.38, P=0.0013)과는 중간 정도의 음의 관련성을 보였다.
- 연구대상자들의 식욕부진 여부에 따른 일반적 특성의 차이를 알기 위하여 식욕부진이 있는 사람과 없는 사람을 나누어 두 그룹을 비교해 보았다. 식욕부진이 있는 군에서, Visfatin (P=0.0323), 맥박(P=0.0164) 수치가 높았고, ECOG 수행지수(P=0.0039)가 나빴으며, 마약성 진통제의 사용(P=0.0410) 빈도가 높았다(Table 1-a, 1-b).
- 0323), 식욕부진에 영향을 주는 인자를 보정했을때 혈중 visfatin 농도와 식욕부진과의 독립적인 관련성을 보여주지는 못하였다. 하지만 식욕부진이 있는 그룹과 없는 그룹간의 객관적 영양지표인 알부민, 총 콜레스테롤, 림프구수는 차이가 없는데 visfatin 농도는 차이를 보였다. Visfatin이 상관분석에서 영양지표인 알부민, 림프구수와는 음의 상관관계를 보였는데도 식욕부진 그룹에서 높게 측정되었다는 것은 visfatin이 식욕부진의 원인이나 결과라기 보다는 오히려 영양상태가 나쁠 때, 또는 식욕부진이 있을 때 식욕을 조절하여 feeding behavior를 일으키는 조절자(modulator)로써 역할을 추정하게 한다.
- 식욕부진과 관련된 것으로 알려진 발열, 빈혈, 요독증, 염증성 싸이토카인(TNF-a, IL-6)은 본 연구에서 그룹간 의미 있는 차이를 보이지 않았지만 식욕부진이 있는 그룹에서 헤모글로빈이 낮고 BUN이 높았으며 염증성 싸이토카인(TNF-a, IL-6)이 높은 경향을 보였다.
- 식욕부진을 평가하는 설문지로 Subjective Global Assessment(30)와 Visual analogue scales 등이 있다(31). 하지만 본 연구에서는 식욕부진의 유무만 판단하였는데 대부분의 호스피스 암환자들이 식욕부진을 호소하기 때문에 표본수가 적어지게 되며 한국 주식이 주로 밥인 점을 고려하여 매 끼니당 5수저(한국의 주식인 밥 섭취량으로 통상 식사량 1/3에 해당) 이하 여부만 평가하는 것이 더 유용할 것으로 생각되었다.
- 결과: 대상자의 평균 나이는 65.5세였고 단변량 분석상 맥박, ECOG 수행 지수, opioid 사용여부, visfatin 농도에 따라 식욕부진이 있는 군과 없는 군의 차이를 보였다. Visfatin 농도는 단변량 분석결과 식욕부진과 관련이 있는 것으로 나타났으나(P=0.
- 0323) 식욕부진에 영향을 주는 인자들을 보정한 다중 로지스틱 회귀 분석 결과에서는 통계학적인 관련성이 사라졌다. 영양지표들 중 체질량 지수, 렙틴, 총 콜레스테롤과는 관련이 없었으나 림프구수(P=0.0198) 혈중 albumin 농도(P=0.0013)와 중간 정도의 음의 관련성을 나타냈다.
- 결론: 호스피스 암환자에서 visfatin과 식욕부진의 관련성은 통계적으로 유의하지 않았다. 향후 기전에 대한 연구와 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
후속연구
- 본 연구의 제한점으로는, 단면연구로써 인과관계를 알기 어렵고 식욕부진에 영향을 미치는 여러 인자들을 분석하기에는 환자수가 적었다. 하지만 호스피스 암환자들의 육체적, 정신적 아픔으로 인해 연구에 대한 참여가 어려운 점을 고려할 때 한국인을 대상으로 단일기관에서 69명의 암환자들이 참여했고 visfatin이 사용될 수 있는지에 대한 연구로는 국내에서 처음으로 시도되었다는 데 의의가 있다.
- 결론: 호스피스 암환자에서 visfatin과 식욕부진의 관련성은 통계적으로 유의하지 않았다. 향후 기전에 대한 연구와 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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