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문제 정의
- . 그러므로 저자들은 동일 기관에서 면역글로불린-저항성 가와사키병을 예측할 수 있는 인자를 찾고 모델을 만들어, 향후 한국인에서 적용하는데 기여하고자 하였다.
제안 방법
- 가와사키 병으로 진단 된 모든 환자는 정맥용 면역글로불린을 2 g/kg의 용량으로 1회 투여함과 동시에 고용량 아스피린 치료(100 mg/kg/day)의 치료를 시행하였다. 체온이 37.
- 7001로 의미있는 예측력을 가진 것을 확인할 수 있었다. 그리고 8가지 항목의 예측 인자 중 해당 조건을 만족하는 인자에 대하여 1점씩을 부여하여 점수화된 예측 모델을 만들었다(Fig. 1, score model). 점수화된 예측 모델은 모형식의 ROC curve와 상관관계를 보이고 통계학적으로 차이가 없었다(P=0.
- 05인 변수를 남기는 방식으로 시행하였다. 또한 예측 모델을 구성하는 8개의 항목에 대해서 Youden index를 통해 각항목의 기준값(cut off point)을 결정하였고, logistic regression 상의 beta 값의 올림값을 score point로 결정하였다. 이를 통해서 점수화된 예측 모델을 만들었고, Delong’s method를 사용하여서 원래의 예측 모형과 점수화된 예측모형과의 적합성을 확인하였다.
- 이 지침에 따르면 불완전 가와사키병은 발열 기간이 5일 이하이거나 및 5가지 임상증상 중 2개 이상을 만족하지만 4개 이상을 만족시키지 않는 가와사키병으로 정의되며 진단 시 혈액검사 결과 및 심장초음파 검사 결과를 반영하여서 진단할 수 있다고 되어있다14). 연구에 포함된 모든 환자는 정맥용 면역글로불린 투여 전 정해진 혈액학적 검사를 진행하였고, 혈액검사 항목들은 말초 혈액 백혈구, 혈소판, 혈색소, 적혈구용적률, 적혈구침강계수(Erythrocyte sedimentation rate, ESR), C-반응 단백(C-reactive protein, CRP)과 칼슘, 인, 혈액요소질소, 크레아티닌, 요산, 콜레스테롤, 총 빌리루빈, 단백, 알부민, 알칼리성 인산가수분해효소(alkaline phosphatase, ALP), 아스파르테이트아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST), 알라닌아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT), 감마-글루타밀전이효소, 젖산탈수소효소, 크레아틴인산화효소, 나트륨, 칼륨, 염소, N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)을 포함하였다. 진단 당시 및 치료 6개월후 심장초음파 검사상 관상동맥 합병증 여부, 복부초음파 상의 담낭수종 여부도 조사하였다.
- 이를 통해서 예측 모형식(predicted probability=1/(1+exp(-A)): A=-2.4580-0.5031×(성별)+0.5117×(림프절변화)+0.3578×(손발변화)-0.00150×(혈소판)+0.4484×(총빌리루빈)+0.00481×(ALP)+0.00173×(젖산탈수효소)+0.00294×(CRP))을 만들었다(Fig. 1, null curve).
- 8℃ 이하로 회복될 때를 증상의 호전으로 판단하였고, 증상의 호전 기간이 24시간 이상 유지되면 저용량 아스피린 치료(5 mg/kg/day)로 변경하였다. 정맥용 면역글로불린을 1회 투여하고 48시간이 지난 후에도 발열이 지속되는 경우에는 면역글로불린-저항성 가와사키병으로 분류하였다.
- 연구에 포함된 모든 환자는 정맥용 면역글로불린 투여 전 정해진 혈액학적 검사를 진행하였고, 혈액검사 항목들은 말초 혈액 백혈구, 혈소판, 혈색소, 적혈구용적률, 적혈구침강계수(Erythrocyte sedimentation rate, ESR), C-반응 단백(C-reactive protein, CRP)과 칼슘, 인, 혈액요소질소, 크레아티닌, 요산, 콜레스테롤, 총 빌리루빈, 단백, 알부민, 알칼리성 인산가수분해효소(alkaline phosphatase, ALP), 아스파르테이트아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST), 알라닌아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT), 감마-글루타밀전이효소, 젖산탈수소효소, 크레아틴인산화효소, 나트륨, 칼륨, 염소, N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)을 포함하였다. 진단 당시 및 치료 6개월후 심장초음파 검사상 관상동맥 합병증 여부, 복부초음파 상의 담낭수종 여부도 조사하였다. 임상증상은 성별, 월연령, 치료시점까지의 발열기간, 가와사키병의 주요 증상들인 양측성 비화농성 결막염, 비정형적 피부발진, 입술과 구강 점막의 발적, 경부림프절 종대, 손과 발의 부종 및 막양낙설, BCG 접종부위 발적 등을 포함하였다.
- 가와사키 병으로 진단 된 모든 환자는 정맥용 면역글로불린을 2 g/kg의 용량으로 1회 투여함과 동시에 고용량 아스피린 치료(100 mg/kg/day)의 치료를 시행하였다. 체온이 37.8℃ 이하로 회복될 때를 증상의 호전으로 판단하였고, 증상의 호전 기간이 24시간 이상 유지되면 저용량 아스피린 치료(5 mg/kg/day)로 변경하였다. 정맥용 면역글로불린을 1회 투여하고 48시간이 지난 후에도 발열이 지속되는 경우에는 면역글로불린-저항성 가와사키병으로 분류하였다.
대상 데이터
- 이 연구는 후향적으로 이루어졌으며, 의무기록 조사를 통해서 2009년 1월부터 2012년 12월까지 세브란스 어린이 병원에서 가와사키병으로 진단받고 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 620명의 환자를 대상으로 하였다. 2009년 1월부터 2011년 12월 까지 환자를 대상(실험군)으로 모델을 만들고, 2012년 1월부터 2013년 1월까지 환자를 대상(검증군)으로 모델을 검증하였다. 실험군에는 가와사키병 진단하에 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 465명의 환자가 포함되었다.
- 그 결과 실험군에는 최종적으로 433명이 연구에 포함되었다. 검증군에는 가와사키병 진단 하에 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 155명의 환자 중 15명의 환자가 연구 대상에서 제외 되어 최종적으로 140명의 환자가 대상이 되었다.
- 이중에서 32명의 환자가 연구 대상에서 제외 되었는데, 25명은 타 병원에서 면역글로불린-저항성 가와사키로 진단되어 전원된 경우이고, 7명은 관상동맥 합병증으로 타 병원에서 전원된 경우이다. 그 결과 실험군에는 최종적으로 433명이 연구에 포함되었다. 검증군에는 가와사키병 진단 하에 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 155명의 환자 중 15명의 환자가 연구 대상에서 제외 되어 최종적으로 140명의 환자가 대상이 되었다.
- 2009년 1월부터 2011년 12월 까지 환자를 대상(실험군)으로 모델을 만들고, 2012년 1월부터 2013년 1월까지 환자를 대상(검증군)으로 모델을 검증하였다. 실험군에는 가와사키병 진단하에 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 465명의 환자가 포함되었다. 이중에서 32명의 환자가 연구 대상에서 제외 되었는데, 25명은 타 병원에서 면역글로불린-저항성 가와사키로 진단되어 전원된 경우이고, 7명은 관상동맥 합병증으로 타 병원에서 전원된 경우이다.
- 연구 기간 동안 620명의 가와사키병 환자가 정맥용 면역글로불린 치료를 받았고 여기서 47명의 환자가 제외되어 573명의 환자가 연구에 포함되었다. 573명 중 27.
- 이 연구는 후향적으로 이루어졌으며, 의무기록 조사를 통해서 2009년 1월부터 2012년 12월까지 세브란스 어린이 병원에서 가와사키병으로 진단받고 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 620명의 환자를 대상으로 하였다. 2009년 1월부터 2011년 12월 까지 환자를 대상(실험군)으로 모델을 만들고, 2012년 1월부터 2013년 1월까지 환자를 대상(검증군)으로 모델을 검증하였다.
데이터처리
- 05이면 비모수적 방법인 Mann-Whitney U test 시행하였다. 또한 면역글로불린-저항성 가와사키병에 영향을 주는 요소를 찾기 위해서 univariate logistic regression 수행하였고, 그 결과 의미있는 요소를 선정하여 multivariate logistic regression을 stepwise method를 이용하여 예측 모델을 구축하였다. Stepwise method의 기준은 P value가 <0.
- 이를 통해서 점수화된 예측 모델을 만들었고, Delong’s method를 사용하여서 원래의 예측 모형과 점수화된 예측모형과의 적합성을 확인하였다. 마지막으로 점수화된 예측 모델을 검증군인 2012년도 환자군에 적용하여 민감도와 특이도를 구하는 방식으로 외부 타당성 검증(external validation)을 시행하였다.
- 범주형 변수에 대해서는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 수행하였고, 연속형 변수에 대해서는 변수들의 분포의 차이를 구하기 위해 먼저 각 군에서 정규성 가정을 만족하는지 확인하기 위해 Kolmogrov-smirnov test를 수행한 후 P value가 >0.05이면 모수적 방법인 independent two sample T-test를 시행하였고, P value가 >0.05이면 비모수적 방법인 Mann-Whitney U test 시행하였다.
- 수집된 자료를 이용하여 일반적인 가와사키병과 면역글로불린-저항성 가와사키병 환자의 임상증상 및 검사실 결과에 대한 비교 분석을 시행하였고, SAS 9.2 버전(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 이용하여 통계 분석하였다. 범주형 변수에 대해서는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 수행하였고, 연속형 변수에 대해서는 변수들의 분포의 차이를 구하기 위해 먼저 각 군에서 정규성 가정을 만족하는지 확인하기 위해 Kolmogrov-smirnov test를 수행한 후 P value가 >0.
이론/모형
- 실험군에서 면역글로불린-저항성 가와사키병을 예측하는 요소를 찾고자 multiple binary logistic regression analysis를 stepwise 방법을 이용하여 시행하였다. 그 결과 성별이 남자일 경우(P=0.
- 이를 통해서 점수화된 예측 모델을 만들었고, Delong’s method를 사용하여서 원래의 예측 모형과 점수화된 예측모형과의 적합성을 확인하였다.
성능/효과
- 치료 6개월 뒤 진단된 관상동맥합병증은 면역글로불린-저항성 가와사키병에서 더 빈도가 높긴 했지만, 통계학적 유의성은 없었다. 검사 결과에서는 면역글로불린-저항성 가와사키병에서 중성구 분획, CRP, 총 빌리루빈, ALP, AST, ALT가 통계학적으로 유의하게 높았으며, 혈소판, 림프구 분획, 단핵구 분획, 인, 단백질이 통계학적으로 유의하게 낮았다(Table 2).
- 결론적으로 이번 연구를 통해서 환자의 특성, 임상증상, 검사결과 등을 포함한 면역글로불린-저항성 가와사키병에 대한 점수화된 예측 모델을 만들었으며, 다른 집단에도 점수화된 예측 모델을 적용 가능하다는 것을 검증하였다. 점수화된 예측 모델을 추후 임상진료에서 활용한다면 환자의 가와사키병 진단과 동시에 치료 방침 결정 및 예후 예측을 하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
- 실험군에서 면역글로불린-저항성 가와사키병을 예측하는 요소를 찾고자 multiple binary logistic regression analysis를 stepwise 방법을 이용하여 시행하였다. 그 결과 성별이 남자일 경우(P=0.03), 경부 림프절 종대가 있는 경우(P=0.029), 손과 발의 변화 증상이 있는 경우(P=0.147), 혈소판(368,000/mm3 이하, P=0.084), 총빌리루빈(0.4 mg/dL 이상, P=0.01), ALP(227 IU/L 이상, P=0.002), 젖산탈수효소(268 IU/L 이상, P=0.099), CRP (77.1 mg/dL 이상, P=0.127)가 통계학적으로 의미 있는 예측 인자로 나왔다(Table 4). 이를 통해서 예측 모형식(predicted probability=1/(1+exp(-A)): A=-2.
- 그리고 2009년 1월부터 2011년 12월까지의 433명의 실험군과 2012년 1월부터 2012년 12월까지의 140명의 검증군 사이에는 성별, 나이, 치료시점까지의 발열기간, 급성기 및 치료 6개월 이후의 관상동맥 합병증의 유병률, 면역글로불린-저항성 가와사키병의 유병률 간에는 유의한 차이가 없었으나, 불완전 가와사키의 비율에서는 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.02) (Table 3).
- 4%였다(Table 5). 그리고 실험군의 자료를 바탕으로 만들어진 예측 모델을 검증군 자료에 적용한 외부 타당성 검증에서 민감도 37.8%, 특이도 81.8%였다(Table 5).
- 도출된 예측모델은 면역글로불린-저항성 가와사키병을 예측에서 52.5%의 민감도와 82.4%의 특이도를 보였다. 그리고 다음 해의 환자들에 대해서는 37.
- 그러나 우리 환자군에서는 불완전 가와사키병은 면역글로불린-저항성 가와사키병의 발병과는 무관한 결과를 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라 치료 전 짧은 발열 기간도 면역글로불린-저항성 가와사키병의 발병과는 무관함을 확인할 수 있었다.
- 1, null curve). 예측 모형식의 ROC curve의 면적은 0.7001로 의미있는 예측력을 가진 것을 확인할 수 있었다. 그리고 8가지 항목의 예측 인자 중 해당 조건을 만족하는 인자에 대하여 1점씩을 부여하여 점수화된 예측 모델을 만들었다(Fig.
- 8%는 불완전형 가와사키병이었다. 이 환자군에서는 면역글로불린-반응성 가와사키병과 면역글로불린-저항성 가와사키병으로 두 군을 나눴을 때 성별, 나이, 불완전형 가와사키병의 비율에서 유의한 차이가 없었다. 임상 증상에서는 발진, 경부림프절종대, 손발의 변화가 면역글로불린-반응성 가와사키병에서 빈도가 많았다(Table 1).
- 점수화된 예측 모델은 5점 이상과 미만을 기준으로 하였을 때 민감도는 52.5%, 특이도는 82.4%였다(Table 5). 그리고 실험군의 자료를 바탕으로 만들어진 예측 모델을 검증군 자료에 적용한 외부 타당성 검증에서 민감도 37.
- 1, score model). 점수화된 예측 모델은 모형식의 ROC curve와 상관관계를 보이고 통계학적으로 차이가 없었다(P=0.156, Fig. 1).
- 임상 증상에서는 발진, 경부림프절종대, 손발의 변화가 면역글로불린-반응성 가와사키병에서 빈도가 많았다(Table 1). 치료 6개월 뒤 진단된 관상동맥합병증은 면역글로불린-저항성 가와사키병에서 더 빈도가 높긴 했지만, 통계학적 유의성은 없었다. 검사 결과에서는 면역글로불린-저항성 가와사키병에서 중성구 분획, CRP, 총 빌리루빈, ALP, AST, ALT가 통계학적으로 유의하게 높았으며, 혈소판, 림프구 분획, 단핵구 분획, 인, 단백질이 통계학적으로 유의하게 낮았다(Table 2).
후속연구
- 이번 연구의 한계점으로는 후향적인 연구이며, 단일 기관의 연구이기 때문에 발생한 표본 선택 편의가 있을 수 있고 검증군을 동일기관에서 선택하였기 때문에 비슷한 민감도를 가졌을 수 있다. 그러므로 이 모델이 같은 민족에 적용될 수 있기 위해 반드시 다기관 연구가 이어서 이루어져야 할 필요가 있다. 그리고, 가와사키병의 중요한 합병증인 관상동맥 합병증에 대한 예측을 포함할 수 없었다는 것도 부족한 부분이라 하겠다.
- 점수화된 예측 모델을 추후 임상진료에서 활용한다면 환자의 가와사키병 진단과 동시에 치료 방침 결정 및 예후 예측을 하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 그리고 치료 전에 면역글로불린-저항성 가와사키병의 고위험군으로 생각되는 경우 좀 더 적극적인 치료 및 심장초음파 검사 등을 계획하는 데에도 이용되리라 생각한다.
- 그리고, 가와사키병의 중요한 합병증인 관상동맥 합병증에 대한 예측을 포함할 수 없었다는 것도 부족한 부분이라 하겠다. 면역글로불린-저항성 여부 뿐만 아니라 면역글로불린-저항성이 관상동맥 합병증의 발생에 영향을 줄 지를 예측할 수 있는 모델이 필요한 만큼 향후 더 연구가 되어야 할 것이다.
- 이번 연구의 한계점으로는 후향적인 연구이며, 단일 기관의 연구이기 때문에 발생한 표본 선택 편의가 있을 수 있고 검증군을 동일기관에서 선택하였기 때문에 비슷한 민감도를 가졌을 수 있다. 그러므로 이 모델이 같은 민족에 적용될 수 있기 위해 반드시 다기관 연구가 이어서 이루어져야 할 필요가 있다.
- 결론적으로 이번 연구를 통해서 환자의 특성, 임상증상, 검사결과 등을 포함한 면역글로불린-저항성 가와사키병에 대한 점수화된 예측 모델을 만들었으며, 다른 집단에도 점수화된 예측 모델을 적용 가능하다는 것을 검증하였다. 점수화된 예측 모델을 추후 임상진료에서 활용한다면 환자의 가와사키병 진단과 동시에 치료 방침 결정 및 예후 예측을 하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 그리고 치료 전에 면역글로불린-저항성 가와사키병의 고위험군으로 생각되는 경우 좀 더 적극적인 치료 및 심장초음파 검사 등을 계획하는 데에도 이용되리라 생각한다.
- 이런 차이는 연구 대상 환자의 특징의 차이에서 비롯되거나, 인종간의 차이에서 내재된 면역반응의 차이에서 비롯될 것으로 생각할 수 있다. 최근 보고되는 종양괴사인자를 비롯한 여러 염증물질에 대한 유전적 다형성 연구결과들에서 보이는 국가별 인종별 차이가 치료에 대한 반응 차이를 유도할 수도 있을 것이다.
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