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문제 정의
- 본 연구의 목적은 이처럼 공황장애 및 광장공포증과 관련성이 있다고 알려져 있으나 결과는 인종 및 성별에 따라 불일치한 결과를 갖는 유전자의 SNP들을 각각 한국인의 광장공포증 및 공황장애 등의 연관성을 조사하여 향후 광장공포증 및 공황장애의 유전적 기전을 밝히는 데 도움이 되고자 한다. 저자들은 COMT 유전자는 공황장애 유무와, 세로토닌 시스템과 연관이 있는 5-HTTLPR, HTR1A gene은 그 중에서 더 심한 형태인 광장공포증과 상관관계를 가질 것으로 가정하였다.
가설 설정
- 본 연구의 목적은 이처럼 공황장애 및 광장공포증과 관련성이 있다고 알려져 있으나 결과는 인종 및 성별에 따라 불일치한 결과를 갖는 유전자의 SNP들을 각각 한국인의 광장공포증 및 공황장애 등의 연관성을 조사하여 향후 광장공포증 및 공황장애의 유전적 기전을 밝히는 데 도움이 되고자 한다. 저자들은 COMT 유전자는 공황장애 유무와, 세로토닌 시스템과 연관이 있는 5-HTTLPR, HTR1A gene은 그 중에서 더 심한 형태인 광장공포증과 상관관계를 가질 것으로 가정하였다.
- 둘째, Dom-schke 등17) 이 제시한 것처럼 COMT 유전적 활성에 따른 공황장애를 억제하는 뇌 기능이 뒤집어진 U 모양(inverted U) 모델을 따르는 것을 생각해 볼 수 있다. 즉 COMT 활성이 최적의 범위를 벗어나 특정 수준보다 높거나 혹은 낮을 때 공황장애가 더 쉽게 발생한다는 가설이다. 실제 뇌의 전전두엽의 COMT 활성에 따른 도파민의 활성과 작업기억 등의 뇌기능이 그러한 관계를 보여주고 있다는 점은 이를 뒷받침한다.
대상 데이터
- 모든 대상자는 18세 이상 75세 이하였고 대조군의 경우 현재 혹은 과거에 정신과적 병력이 없으며 심각한 내과적, 신경과적 병력이 없는 206명이 연구에 등록되었다. 공황장애 환자의 경우 2인 이상의 경험 있는 정신건강의학과 전문의에 의해 구조화된 임상 면담도구(Structured Clinical Interview for DSMIV, SCID)에 의해 일차적 진단이 공황장애인 환자만을 대상으로 하였고 조현병, 심한 주요 우울증, 조울증, 물질 관련 장애, 지적 장애, 그리고 현재 혹은 과거에 심각한 내과적, 신경과적 병력이 있는 경우는 제외된, 401명의 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 모든 연구의 과정은 차의과학대학교 분당차병원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)를 거쳐 진행되었으며, 헬싱키 선언과 임상시험 실시기준에 따라 시행되었다.
- 본 연구에는 2009년 9월부터 2015년 5월까지 광고를 통해 모집된 정신과적 질환이 없는 일반인과, 2009년 9월부터 2015년 5월까지 차의과학대학교 분당차병원 정신건강의학과 외래를 내원한 공황장애 환자를 대상으로 하였다. 모든 대상자는 18세 이상 75세 이하였고 대조군의 경우 현재 혹은 과거에 정신과적 병력이 없으며 심각한 내과적, 신경과적 병력이 없는 206명이 연구에 등록되었다. 공황장애 환자의 경우 2인 이상의 경험 있는 정신건강의학과 전문의에 의해 구조화된 임상 면담도구(Structured Clinical Interview for DSMIV, SCID)에 의해 일차적 진단이 공황장애인 환자만을 대상으로 하였고 조현병, 심한 주요 우울증, 조울증, 물질 관련 장애, 지적 장애, 그리고 현재 혹은 과거에 심각한 내과적, 신경과적 병력이 있는 경우는 제외된, 401명의 환자를 대상으로 연구를 시행하였다.
- 본 연구에는 2009년 9월부터 2015년 5월까지 광고를 통해 모집된 정신과적 질환이 없는 일반인과, 2009년 9월부터 2015년 5월까지 차의과학대학교 분당차병원 정신건강의학과 외래를 내원한 공황장애 환자를 대상으로 하였다. 모든 대상자는 18세 이상 75세 이하였고 대조군의 경우 현재 혹은 과거에 정신과적 병력이 없으며 심각한 내과적, 신경과적 병력이 없는 206명이 연구에 등록되었다.
- 유전자 분석에 사용된 DNA는 말초 혈액으로부터 추출되었으며 얼린 상태로 보관되어 프로토콜 대로 G-DEXTM II Genomic DNA Extraction Kit(Intron Biotechnology, Seong-nam, Korea)를 사용하였다. 유전형질 분석은 chip-based MALDITOF mass spectrometry platform(Sequenom, San Diego, CA, USA)을 이용하여 증폭된 Genomic DNA로부터 생성된 프라이머 신장법을 기반으로 하였다.
데이터처리
- 공황장애 환자군과 대조군, 공황장애 환자에서 광장공포증의 동반여부에 따른 SNP와 대립 유전자 비율을 비교하고 하디 바이베르그 법칙을 검정하기 위해 χ2 테스트를, 대립유전자에 따른 증상 심각도와의 관계를 알아보기 위해서는 t 검정을 사용하였다. SNP에 따른 증상 심각도를 확인하기 위해서는 일원배치분산분석을 사용하였으며 모든 테스트에서 유의 수준은 p value 0.05 이하로 하였다.
- 환자군과 대조군의 인구 통계학적, 임상적 척도 비교를 비교 분석하기 위해 연속형 변수 비교는 t, F 검정을 이용하였고, 범주형 변수 비교는 χ2 테스트를 사용하였다. 공황장애 환자군과 대조군, 공황장애 환자에서 광장공포증의 동반여부에 따른 SNP와 대립 유전자 비율을 비교하고 하디 바이베르그 법칙을 검정하기 위해 χ2 테스트를, 대립유전자에 따른 증상 심각도와의 관계를 알아보기 위해서는 t 검정을 사용하였다. SNP에 따른 증상 심각도를 확인하기 위해서는 일원배치분산분석을 사용하였으며 모든 테스트에서 유의 수준은 p value 0.
- , Chica-go, IL, USA)를 사용하였다. 환자군과 대조군의 인구 통계학적, 임상적 척도 비교를 비교 분석하기 위해 연속형 변수 비교는 t, F 검정을 이용하였고, 범주형 변수 비교는 χ2 테스트를 사용하였다. 공황장애 환자군과 대조군, 공황장애 환자에서 광장공포증의 동반여부에 따른 SNP와 대립 유전자 비율을 비교하고 하디 바이베르그 법칙을 검정하기 위해 χ2 테스트를, 대립유전자에 따른 증상 심각도와의 관계를 알아보기 위해서는 t 검정을 사용하였다.
이론/모형
- II Genomic DNA Extraction Kit(Intron Biotechnology, Seong-nam, Korea)를 사용하였다. 유전형질 분석은 chip-based MALDITOF mass spectrometry platform(Sequenom, San Diego, CA, USA)을 이용하여 증폭된 Genomic DNA로부터 생성된 프라이머 신장법을 기반으로 하였다. 전체적인 절차는 제조 표준 프로토콜을 따랐다.
- 환자군을 대상으로 공황장애 관련 증상의 심각도를 알아 보기 위해 공황장애 정도 평가척도(Panic Disorder Severity Scale, 이하 PDSS)21)22)를 사용하였다. PDSS는 공황장애 환자의 다양한 차원의 증상 심각도를 알아보기 위해 7가지 문항의 자기보고식 설문지로 모든 문항의 평정척도는 0~4점의 평정척도이다.
성능/효과
- COMT gene(rs4680), 5-HTTLPR(rs25531), HTR1A gene(rs6295)의 유전적 다형(예, AA/AG/GG) 및 대립유전자(예, A/G) 별로 각각의 군을 나누어 PDSS, BAI, BDI 등의 증상 심각도와의 연관성을 살펴보았으나 의미 있는 결과는 발견되지 않았다.
- COMT gene(rs4680)의 SNP에 관한 환자군 유전형 분포 (p = 0.60)와 대조군의 분포(p = 0.26), 5-HTTLPR(rs25531) SNP의 광장공포증이 동반되어 있는 공황장애 환자 분포 (p = 0.10) 및 동반되지 않은 환자의 분포(p = 0.48)를 포함하여 모든 군의 유전 분포상 하디 바인베르그의 법칙에 근거하여 계산된 기대 값과 유의미하게 다른 수치를 나타내지 않았다.
- 결론적으로, 본 연구는 많은 수(환자 n = 401, 대조군 n = 206)를 대상으로 공황장애 환자군의 여러 가지 유전적 다형성 검사를 시행하였고 그들의 임상양상과의 연관성을 살펴본 의미 있는 보고이다. 요약하면 한국의 공황장애 환자의 광장공포증은 5-HTTLPR 유전적 다형성과 연관이 있음을, 공황장애 발병 자체는 COMT 유전적 다형성과 연관이 있음을 확인할 수 있었으나 HTR1A에서는 의미 있는 결과를 확인할 수 없었다.
- 각 그룹별 인구 통계학적 특성은 Table 1에 요약되어 있다. 공황장애 전체 환자군과 대조군 사이에 나이(p = 0.055)와 성별(p = 0.931)에 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다. 하지만 공황장애 환자군이 대조군에 비해 조금 더 높은 연령대의 경향성을 보였다(평균, 39.
- 45세). 공황장애 환자군 내에서 광장 공포증이 있는 군과 광장공포증이 없는 그룹 사이에 나이(p = 0.408)와 성별(p = 0.760)에는 큰 차이가 없었다. 광장 공포증이 동반된 환자 군의 경우 그렇지 않은 군에 비하여 높은 PDSS 점수(평균, 11.
- 760)에는 큰 차이가 없었다. 광장 공포증이 동반된 환자 군의 경우 그렇지 않은 군에 비하여 높은 PDSS 점수(평균, 11.79 ＞ 8.63) BDI 점수 (평균, 9.08 ＞ 7.30) 및 BAI 점수(평균, 24.55 ＞ 18.03)를 보였으며 이는 통계적으로 모두 유의하였다.
- 광장공포증 유무에 따른 SNP 연관성 분석 결과는 Table 3에 요약되어 있다. 광장공포증 유무는 COMT gene(rs4680), 5-HTTLPR gene(rs25531), HTR1A gene(rs6295)에서 통계학적으로 유의미한 차이가 나지 않았다. 그러나 광장공포증이 있는 환자에서 그렇지 않은 군에 비해 5-HTTLPR(rs25531)에서는 유의미한 연관성(p = 0.
- 본 연구를 통해 한국의 공황장애 환자 중 광장공포증과 5-HTTLPR rs25531 유전적 다형성 사이의 연관성이 존재함을 알 수 있다. 광장공포증을 가진 공황장애 환자 군에서 그렇지 않은 군에 비해 5-HTTLPR S allele의 높은 빈도수와 분포를 보였다. 또한 공황장애 환자 군에서 COMT gene (rs4680) 유전적 다형성과 연관성을 가진다는 것을 재확인했으며 이런 결과들은 성별에 따른 차이를 보이지 않았다.
- 광장공포증 유무는 COMT gene(rs4680), 5-HTTLPR gene(rs25531), HTR1A gene(rs6295)에서 통계학적으로 유의미한 차이가 나지 않았다. 그러나 광장공포증이 있는 환자에서 그렇지 않은 군에 비해 5-HTTLPR(rs25531)에서는 유의미한 연관성(p = 0.024)을 보였으며 관련 대립 유전자에서도 S allele이 증가된 소견 보였다(p = 0.039). 각 군에서 여성과 남성을 따로 구분하여 시행한 검사에서도 역시 동일한 유의미한 차이를 보였다.
- 광장공포증을 가진 공황장애 환자 군에서 그렇지 않은 군에 비해 5-HTTLPR S allele의 높은 빈도수와 분포를 보였다. 또한 공황장애 환자 군에서 COMT gene (rs4680) 유전적 다형성과 연관성을 가진다는 것을 재확인했으며 이런 결과들은 성별에 따른 차이를 보이지 않았다.
- 본 연구를 통해 한국의 공황장애 환자 중 광장공포증과 5-HTTLPR rs25531 유전적 다형성 사이의 연관성이 존재함을 알 수 있다. 광장공포증을 가진 공황장애 환자 군에서 그렇지 않은 군에 비해 5-HTTLPR S allele의 높은 빈도수와 분포를 보였다.
- 본 연구에서 공황장애와 건강한 대조군 사이의 COMT(rs 4680) 유전적 다형성은 유의미한 연관성을 가지며, 특히 공황 장애를 가지는 환자군에서 COMT G allele의 빈도수가 대조 군에 비해 더 높게 관찰되었다. 더불어 이러한 결과는 성비를 구분한 분석에서도 다른 결과를 보이지 않았다.
- 본 연구에서 공황장애의 광장공포증의 유무는 5-HTTL-PR rs25531 SNP와 의미 있는 연관성을 가지며, 특히 광장공포증을 가지는 환자군에서 5-HTTLPR S allele의 빈도수가 상대적으로 높게 관찰되었다. 특정 환경과의 상호작용을 고려한 5-HTTLPR 유전자 연구에서 유전자의 차이가 외부적 환경에 따른 불안 민감도를 상승시키며30) 특히 공황장애와 유의미한 경향성을 갖는 결과들29)31)이 보고된 바 있다.
- 결론적으로, 본 연구는 많은 수(환자 n = 401, 대조군 n = 206)를 대상으로 공황장애 환자군의 여러 가지 유전적 다형성 검사를 시행하였고 그들의 임상양상과의 연관성을 살펴본 의미 있는 보고이다. 요약하면 한국의 공황장애 환자의 광장공포증은 5-HTTLPR 유전적 다형성과 연관이 있음을, 공황장애 발병 자체는 COMT 유전적 다형성과 연관이 있음을 확인할 수 있었으나 HTR1A에서는 의미 있는 결과를 확인할 수 없었다.
- 29)38)39) 또한 본 연구에서 5-HTTLPR 유전적 다형성에 따른 증상의 심각도에서는 연관성이 나타나지 않았다. 이를 종합하여 보면, 위 결과는 5-HTTLPR 유전적 다형성은 공황장애의 정신병리나 증상 그 자체보다는 광장공포증과 같이 특정한 영역과 연관성의 관계를 가질 수 있음을 제시한다. 다만 연관성이 없다고 보고된 기존 연구들은 본 연구에 비교하여 인종적 차이와 작은 표본 크기,10-12) 다른 배제기준13)의 환자군의 차이가 있었으며 이러한 점들이 결과에 영향을 미쳤을 수 있다.
- 본 연구에는 몇 가지 제한 점이 있다. 첫째, 공존할 수 있는 정신과 질환배제 기준이 많아 연구자에 의한 선택적 바이어스의 영향을 완전히 배제할 수 없었다는 점을 들 수 있다. 하지만 본 연구에서는 경험 있는 정신과 전문의 2인에 의해 구조화된 평가를 통해 이를 최소화하려 애썼다.
- 환자-대조 군사이에서는 5-HTTLPR(rs25531), HTR1A gene(rs6295)에서는 통계학적으로 유의미한 차이를 보이지 않았다. 하지만 COMT gene(rs4680)에서는 두 군 간의 유의미한 연관성(p =0.040)을 보였으며 환자군에서 상대적으로 Valine allele의 높은 활동과 연관되어 있는 유전형질, G allele가 통계학적으로 증가한 소견이 관찰되었다(p = 0.027). 각 그룹 내에서 성별을 따로 구분하여 시행한 검사에서도 역시 각각 유의미한 차이가 발견되었다.
후속연구
- 뿐만 아니라 이런 현상에 대한 신경생물학적 접근으로서 Hariri 등35) 은 S-allele가 공포스러운 얼굴 표정과 같은 자극에 대해 불안 중추인 편도체의 상대적으로 높은 활성을 갖게 하며 Heinz 등36)과 Pezawas 등37)은 내측 전전두피질/전방 대상피질 등과 편도체 간의 기능적, 구조적 연결성이 증가되어 있다고 보고하였다. 그러한 의미에서 기존 연구들의 결과들은 본 연구에서 관찰되는, 극단적인 사회 불안 반응과 회피 반응의 한 형태인, 광장공포증이 더 높은 비율의 5-HTTLPR S-allele 유전적 다형성과 의미 있는 연관성을 가지는 현상을 설명하는 데 적용될 수 있을 것이다.
- 특히 비교적 작은 영향을 미치는 유전자의 경우 통계적 유의성 확인을 위한 대규모의 연구가 더욱 요구된다. 둘째, 현재까지 뇌 특정 부위의 신경물질을 직접 측정하기는 어려우므로 전전두엽의 도파민 신경전달물질과 연관이 있을 수 있다고 알려진 불안 민감성21)이나 중추신경 세로토닌과 연관이 있을 수 있는 청각 유발 N1/P2 요소의 소리 세기 의존성48) 등의 내적 표현형을 포함한 연구가 도움이 될 수 있겠다. 셋째, 유전자에 상호관계 영향을 미치는 요소를 고려한(예, 특정 환경 × 유전자, 유전자 × 유전자 상호 작용) 등의 연구 디자인이 고려될 수 있겠다.
- 98로 높은 편에 속한다. 따라서 추후 연구에서는 의미 있는 SNP를 중심으로 한 실험 설계가 필요할 것이다.
- 둘째, 현재까지 뇌 특정 부위의 신경물질을 직접 측정하기는 어려우므로 전전두엽의 도파민 신경전달물질과 연관이 있을 수 있다고 알려진 불안 민감성21)이나 중추신경 세로토닌과 연관이 있을 수 있는 청각 유발 N1/P2 요소의 소리 세기 의존성48) 등의 내적 표현형을 포함한 연구가 도움이 될 수 있겠다. 셋째, 유전자에 상호관계 영향을 미치는 요소를 고려한(예, 특정 환경 × 유전자, 유전자 × 유전자 상호 작용) 등의 연구 디자인이 고려될 수 있겠다.
- 하지만 아직 본 연구의 가설에 대한 근거가 부족하므로 이후 이를 증명하기 위하여 첫째, 다기관의 대규모 공동 연구가 필요할 것으로 보인다. 특히 비교적 작은 영향을 미치는 유전자의 경우 통계적 유의성 확인을 위한 대규모의 연구가 더욱 요구된다. 둘째, 현재까지 뇌 특정 부위의 신경물질을 직접 측정하기는 어려우므로 전전두엽의 도파민 신경전달물질과 연관이 있을 수 있다고 알려진 불안 민감성21)이나 중추신경 세로토닌과 연관이 있을 수 있는 청각 유발 N1/P2 요소의 소리 세기 의존성48) 등의 내적 표현형을 포함한 연구가 도움이 될 수 있겠다.
- 하지만 아직 본 연구의 가설에 대한 근거가 부족하므로 이후 이를 증명하기 위하여 첫째, 다기관의 대규모 공동 연구가 필요할 것으로 보인다. 특히 비교적 작은 영향을 미치는 유전자의 경우 통계적 유의성 확인을 위한 대규모의 연구가 더욱 요구된다.
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