프로피온산혈증은 상염색체 열성유전에 의해 발생하는 질환으로, 혈중에 암모니아, 독성 물질 등이 축적되어 경한 증상에서부터 사망에까지 이르는 질환이다. 유병률은 50,000-100,000명당 1명이다. PCCA 또는 PCCB 유전자의 돌연변이로 발생하며, 이것을 규명하는 것이 가장 확실한 진단 방법이다. 두 유형에 따른 임상경과 차이는 뚜렷하게 밝혀져 있지 않다. 발병 시기에 따라 신생아기형과 후기형으로 나눌 수 있다. 증상 발현의 원인은 이화작용을 강화시키는 감염, 스트레스, 변비, 단백질의 과도한 섭취 등이며, 운동실조, 이상행동, 식욕부진, 주기적 구토, 성장장애, 신경발달이상 등의 광범위한 임상 경과를 보인다. 정확한 진단과 조속한 초기 치료가 환자의 생존율 및 신경 발달 장애 여부에 중요한 요소이다. 본 증례는 고암모니아혈증 및 대사산증이 심하지 않았으나 조기에 대사성 질환을 염두에 두고 PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이를 분석하여 프로피온산혈증을 진단하고 적극적인 금식 및 수액 치료와 진단을 통해 신체 발달 및 운동 및 치명적인 신경학적 장애 없이 성장한 고무적인 사례로 이를 보고하는 바이다.
프로피온산혈증은 상염색체 열성유전에 의해 발생하는 질환으로, 혈중에 암모니아, 독성 물질 등이 축적되어 경한 증상에서부터 사망에까지 이르는 질환이다. 유병률은 50,000-100,000명당 1명이다. PCCA 또는 PCCB 유전자의 돌연변이로 발생하며, 이것을 규명하는 것이 가장 확실한 진단 방법이다. 두 유형에 따른 임상경과 차이는 뚜렷하게 밝혀져 있지 않다. 발병 시기에 따라 신생아기형과 후기형으로 나눌 수 있다. 증상 발현의 원인은 이화작용을 강화시키는 감염, 스트레스, 변비, 단백질의 과도한 섭취 등이며, 운동실조, 이상행동, 식욕부진, 주기적 구토, 성장장애, 신경발달이상 등의 광범위한 임상 경과를 보인다. 정확한 진단과 조속한 초기 치료가 환자의 생존율 및 신경 발달 장애 여부에 중요한 요소이다. 본 증례는 고암모니아혈증 및 대사산증이 심하지 않았으나 조기에 대사성 질환을 염두에 두고 PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이를 분석하여 프로피온산혈증을 진단하고 적극적인 금식 및 수액 치료와 진단을 통해 신체 발달 및 운동 및 치명적인 신경학적 장애 없이 성장한 고무적인 사례로 이를 보고하는 바이다.
Propionic acidemia (PA) is an autosomal recessively inherited disorder of the organic acid metabolism. It is caused by a deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC). PCC is a heteropolymeric enzyme composed of ${\alpha}$- and ${\beta}$-subunits. The clinical symptoms of PA ar...
Propionic acidemia (PA) is an autosomal recessively inherited disorder of the organic acid metabolism. It is caused by a deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC). PCC is a heteropolymeric enzyme composed of ${\alpha}$- and ${\beta}$-subunits. The clinical symptoms of PA are heterogeneous and present vomiting, dehydration, hypotonia, and lethargy, and it can result in death. The typical presentations of neonatal onset PA are life-threatening metabolic acidosis and hyperammonemia. Here, we described a case of neonatal onset PA with mild clinical presentations. She was born to a healthy mother without complications. No significant illness was observed until nine days after birth. She started exhibiting poor oral feeding, vomiting, lethargy, and hypotonia at ten days old. Her laboratory results showed mild hyperammonemia and acidosis. The initial diagnosis was neonatal sepsis and she was treated with antibiotics. However, her clinical symptoms didn't improve. So we considered a metabolic disease. She was given nothing by mouth and intravenous hydration and nutrition support was performed. Propionylglycine and 3-hydroxypropionic acid were showed high concentrations in urine by gas chromatograph mass spectrometry (GC-MS). C3 level of acylcarnitine analysis elevated 10.4 uM/L (range, 0.200-5.00) in plasma. We took gene analysis for PA to be based on the symptoms and laboratory results. We detected PCCB gene mutation and diagnosed PA. She survived without severe neurologic defects and complications and was hospitalized only three times with upper respiratory tract infections for 7 years. We report a case of a ten days old neonate with PA presenting without severe metabolic acidosis and hyperammonemia who was effectively treated with early aggressive care and conventional methods.
Propionic acidemia (PA) is an autosomal recessively inherited disorder of the organic acid metabolism. It is caused by a deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC). PCC is a heteropolymeric enzyme composed of ${\alpha}$- and ${\beta}$-subunits. The clinical symptoms of PA are heterogeneous and present vomiting, dehydration, hypotonia, and lethargy, and it can result in death. The typical presentations of neonatal onset PA are life-threatening metabolic acidosis and hyperammonemia. Here, we described a case of neonatal onset PA with mild clinical presentations. She was born to a healthy mother without complications. No significant illness was observed until nine days after birth. She started exhibiting poor oral feeding, vomiting, lethargy, and hypotonia at ten days old. Her laboratory results showed mild hyperammonemia and acidosis. The initial diagnosis was neonatal sepsis and she was treated with antibiotics. However, her clinical symptoms didn't improve. So we considered a metabolic disease. She was given nothing by mouth and intravenous hydration and nutrition support was performed. Propionylglycine and 3-hydroxypropionic acid were showed high concentrations in urine by gas chromatograph mass spectrometry (GC-MS). C3 level of acylcarnitine analysis elevated 10.4 uM/L (range, 0.200-5.00) in plasma. We took gene analysis for PA to be based on the symptoms and laboratory results. We detected PCCB gene mutation and diagnosed PA. She survived without severe neurologic defects and complications and was hospitalized only three times with upper respiratory tract infections for 7 years. We report a case of a ten days old neonate with PA presenting without severe metabolic acidosis and hyperammonemia who was effectively treated with early aggressive care and conventional methods.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
본 증례는 고암모니아혈증 및 대사산증이 심하지 않았으나 조기에 대사성 질환을 염두에 두고 PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이를 분석하여 프로피온산혈증을 진단하고 적극적인 금식 및 수액 치료와 진단을 통해 신체 발달 및 운동 및 치명적인 신경학적 장애 없이 성장한 고무적인 사례로 이를 보고하는 바이다.
본 증례는 출생 당시 특별한 이상이 없었고 모유와 분유를 혼합 수유하던 중, 출생 10일째에 갑자기 구토, 기면, 저긴장증을 보인 신생아에서 PCCB 유전자 검사를 통해 프로피온산혈증을 확진하고, 적극적인 보존적 치료를 하여 7세까지 심각한 신경학적 합병증 없이 추적 관찰 중인 1례를 경험하여 보고하는 바이다.
제안 방법
환자의 혈액 및 소변 검사결과로 프로피온산혈증을 강력하게 의심하여, 분자유전학적 확진을 위하여 프로피온산혈증에 대한 유전자 분석 검사를 시행하였다. PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이 여부를 확인하기 위하여 환자의 말초 혈액으로부터 genomic DNA를 분리하였으며, 중합효소연쇄반응-염기서열분석법으로 유전자의 PCCA 24개 exon, PCCB 15개 exon 및 exon-intron 인접 부위를 검사하였다. 그 결과, PCCA 유전자에는 변이가 발견되지 않았으나 PCCB 유전자에서 c.
이후 적절한 치료가 이루어졌으나, 영구적인 발달장애와 신경학적 손상이 남았다. 그에 반해서, 본 증례는 고암모니아혈증 및 대사산증이 심하지 않았지만, 비특이적인 이상 징후를 보이는 환자에서, 조기에 대사성 질환을 염두에 두고 적극적인 금식 및 수액 치료 등 적극적인 조기 급성기 치료를 했다. 이를 통해서 퇴원 후에 증상 악화로 인한 입원이 3회 있었지만, 신경학적 결손 및 발달 장애가 심하지 않았다.
혈액 검사상 고암모니아혈증 및 대사산증은 없었으나 5일간 패혈증에 준한 치료에도 증상이 호전되지 않아서 출생 17일째 삼성서울병원으로 전원 되었다. 내원 당시 모유와 분유를 병행하고 있는 상태이었지만, 대사성 질환 가능성을 완전히 배제 할 수 없어 금식 및 10% 포도당(13.8 g/kg/day)으로 수액 치료를 시작하고, 선천성 대사 질환에 대한 검사를 시행하였다. 입원 시 체중은 3.
본 증례는 혈액 검사상 심한 고암모니아혈증이나 산증은 없었지만 탈수, 기면, 치료에 반응 없는 패혈증 증상을 보이는 신생아에서 선천성 대사 질환을 의심하여 검사를 시행하였다. 그 결과, PCCB 유전자의 c.
3 umol/L로 떨어지고, 기면 상태 및 활동 저하 증상도 호전되었다. 입원 7일인 출생 23일째부터 경구 L-carnitine으로 치료를 시작하고, 출생 24일째 무단백 특수 분유 식이를 시작 했다. 식이 요법, 약물치료를 유지하면서 암모니아 농도는 안정되고 자발적 움직임도 호전되었다.
00), 소변 유기산 분석 검사상 Methylcitric acid 347 mmol/moL creatinine (참고치 0 mmol/ moL creatinine)로 크게 증가하였다. 환자의 혈액 및 소변 검사결과로 프로피온산혈증을 강력하게 의심하여, 분자유전학적 확진을 위하여 프로피온산혈증에 대한 유전자 분석 검사를 시행하였다. PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이 여부를 확인하기 위하여 환자의 말초 혈액으로부터 genomic DNA를 분리하였으며, 중합효소연쇄반응-염기서열분석법으로 유전자의 PCCA 24개 exon, PCCB 15개 exon 및 exon-intron 인접 부위를 검사하였다.
대상 데이터
국내 보고된 증례 중에 본 증례와 같은 변이가 발견된 환자는 후기형으로 출생 2달째부터 잦은 구토, 출생 6개월째부터 발달 장애, 8개월째 경련을 보였다. 출생 1년째에 악화된 구토와 기면 증상으로 PCCB 유전자에서 c.
환아는 biotin, L-carnitine, 특수 분유로 치료 받았으며 27개월째 시행한 평가상 1년 정도 발달이 늦었다. 본 증례와 유전자 변이는 같지만 출생 2개월에 첫 증상이 나타났고, 8개월이 지난 출생 1년째 진단을 받고 치료가 시작되었다. 이후 적절한 치료가 이루어졌으나, 영구적인 발달장애와 신경학적 손상이 남았다.
환아는 출생 당시에는 특별한 증상은 없었으나, 생후 10일째부터 구토, 탈수, 소변량 감소를 보이기 시작하고 기면, 의식 혼탁이 나타났다. 출생 12일째에 입원한 병원에서 패혈증 의심 하에 ampicillin (100 mg/kg/day)과 amikacin (15 mg/kg/day)으로 항생제 치료를 받았다. 혈액 검사상 고암모니아혈증 및 대사산증은 없었으나 5일간 패혈증에 준한 치료에도 증상이 호전되지 않아서 출생 17일째 삼성서울병원으로 전원 되었다.
출생 1년째에 악화된 구토와 기면 증상으로 PCCB 유전자에서 c.1283C>T (p. Thr428Ile) 및 c.1316A>G (p. T yr439Cys) 복합이형접합체 돌연변이로 인한 프로피온 산혈증으로 진단받았다 4) .
출생 12일째에 입원한 병원에서 패혈증 의심 하에 ampicillin (100 mg/kg/day)과 amikacin (15 mg/kg/day)으로 항생제 치료를 받았다. 혈액 검사상 고암모니아혈증 및 대사산증은 없었으나 5일간 패혈증에 준한 치료에도 증상이 호전되지 않아서 출생 17일째 삼성서울병원으로 전원 되었다. 내원 당시 모유와 분유를 병행하고 있는 상태이었지만, 대사성 질환 가능성을 완전히 배제 할 수 없어 금식 및 10% 포도당(13.
이후 환자는 특별한 합병증 없이 수유가 안정적으로 진행되어 입원 후 12일째인 출생 28일째 퇴원하였다. 환아는 8개월, 25개월, 28개월에 3차례 가벼운 상기도 감염 후 구토, 탈수로 응급실에 내원하였다. 세 차례 내원 시 소듐 벤조에이트 (sodium benzoate)없이 수액 치료를 받고 2일 이내 회복되어 퇴원하였다.
T yr439Cys) 복합이형접합체 돌연변이로 인한 프로피온 산혈증으로 진단받았다 4) . 환아는 biotin, L-carnitine, 특수 분유로 치료 받았으며 27개월째 시행한 평가상 1년 정도 발달이 늦었다. 본 증례와 유전자 변이는 같지만 출생 2개월에 첫 증상이 나타났고, 8개월이 지난 출생 1년째 진단을 받고 치료가 시작되었다.
성능/효과
그 결과, PCCA 유전자에는 변이가 발견되지 않았으나 PCCB 유전자에서 c.1283C>T (p. Thr428Ile) 및 c.1316A>G (p. Tyr439Cys) 변이가 복합이형접합체로 발견되었다(Fig. 1).
그 결과, PCCB 유전자의 c.1283C >T (p. Thr428Ile) 및 c.1316A>G (p. Tyr439Cys)의 복합이형접합체 돌연변이를 증명하여 프로피온산혈증을 확진했다(Fig. 1).
금식 및 10% 포도당 수액 치료 2일 뒤, 출생 18일째 시행한 혈중 암모니아 농도는 85.3 umol/L로 떨어지고, 기면 상태 및 활동 저하 증상도 호전되었다. 입원 7일인 출생 23일째부터 경구 L-carnitine으로 치료를 시작하고, 출생 24일째 무단백 특수 분유 식이를 시작 했다.
환아는 8개월, 25개월, 28개월에 3차례 가벼운 상기도 감염 후 구토, 탈수로 응급실에 내원하였다. 세 차례 내원 시 소듐 벤조에이트 (sodium benzoate)없이 수액 치료를 받고 2일 이내 회복되어 퇴원하였다. 최근 환자는 7세 4개월로 체중 20.
입원 7일인 출생 23일째부터 경구 L-carnitine으로 치료를 시작하고, 출생 24일째 무단백 특수 분유 식이를 시작 했다. 식이 요법, 약물치료를 유지하면서 암모니아 농도는 안정되고 자발적 움직임도 호전되었다. 선천성 대사이상 선별 검사에서 Propionylcarnitine이 상승했다.
5 g/kg의 단백질을 공급하였다. 이후 환자는 특별한 합병증 없이 수유가 안정적으로 진행되어 입원 후 12일째인 출생 28일째 퇴원하였다. 환아는 8개월, 25개월, 28개월에 3차례 가벼운 상기도 감염 후 구토, 탈수로 응급실에 내원하였다.
발병 시기에 따라 신생아기형과 후기형으로 나눌 수 있다. 증상 발현의 원인은 이화작용을 강화시키는 감염, 스트레스, 변비, 단백질의 과도한 섭취 등이며, 운동실조, 이상행동, 식욕부진, 주기적 구토, 성장장애, 신경발달이상 등의 광범위한 임상 경과를 보인다. 정확한 진단과 조속한 초기 치료가 환자의 생존율 및 신경 발달 장애 여부에 중요한 요소이다.
후속연구
이와 같이 출생 초기에 구토, 활동저하, 기면 등의 증상을 미루어 대사질환을 의심, 조기 치료와 관리로 발달장애를 최소화 할 수 있었다. 과거에 조기 진단과 치료가 불가능하여 높은 사망률을 보인 질환에 대하여, 본 증례에서처럼 조기에 신생아 대사 이상 선별 검사와 유전자 검사가 시행되고 적극적인 급성기 치료가 이루어진다면 앞으로도 높은 생존율과 보다 나은 삶의 질을 기대할 수 있을 것이다. 이와 같이 본 증례는 환자의 급성기 사망을 방지하고, 발달 및 신경학적 이상 없이 장기 생존을 이룬 고무적인 경우라고 하겠다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
프로피온산혈증의 촉발 요인은?
신생아기에 발생하는 경우 수유곤란, 구토, 과도한 체중 감소 등의 증상부터 저긴장증, 기면, 경련, 의식저하 등의 신경학적 증상을 보인다. 촉발 요인은 감염 및 다량의 단백질 섭취이다 5) . 대사산증, 고요산혈증, 고암모니아혈증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 등의 진단 검사 이상이 관찰된다 6,7) .
프로피온산혈증이란?
프로피온산혈증(propionicacidemia)은 PCC (Pro- pionyl-CoA carboxylase)의 결핍으로 그 대사물이 축적되어 대사산증(metabolic acidosis), 고암모니아혈 증(hyperammonemia), 케토산증(ketoacidosis) 및 고글라이신혈증(hyperglycinemia)이 발생하는 질환이다. 출생 후 수일 내에 구토, 탈수, 저긴장증, 기면, 케톤증 (ketosis)이 빠르게 진행하며, 의식 저하 및 사망에 이른다 1) .
프로피온산혈증이 신생아기에 발생하는 경우 어떤 증상을 보이는가?
발생시기에 따라서 신생아형과 후기형으로 나뉘며, 유전자 돌연변이가 같은 동형접합체 유전인 경우 복합 이형접합체 유전에 비해서 PCC의 구조 및 기능의 결손이 심하여, 증상 발현이 신생아기 및 심한 형태로 발생 하는 것으로 알려져 있다 3, 4) . 신생아기에 발생하는 경우 수유곤란, 구토, 과도한 체중 감소 등의 증상부터 저긴장증, 기면, 경련, 의식저하 등의 신경학적 증상을 보인다. 촉발 요인은 감염 및 다량의 단백질 섭취이다 5) .
참고문헌 (11)
Robert M. Kliegman MD BFSM, Joseph W. St Geme MD, Defects in Metabolism of Amino Acids In: Nelson Textbook of Pediatrics. : Elsevier, 2016:656-7.
Ugarte M, Perez-Cerda C, Rodriguez-Pombo P, Desviat LR, Perez B, Richard E, et al. Overview of mutations in the PCCA and PCCB genes causing propionic acidemia. Hum Mutat 1999;14:275-82.
Ando T, Rasmussen K, Wright JM, Nyhan WL. Isolation and identification of methylcitrate, a major metabolic product of propionate in patients with propionic acidemia. J Biol Chem 1972;247:2200-4.
Gravel RA, Akerman BR, Lamhonwah AM, Loyer M, Leon-del-Rio A, Italiano I. Mutations participating in interallelic complementation in propionic acidemia. Am J Hum Genet 1994;55:51-8.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.