선천성 부신 과형성증 중 가장 흔한 21-hydroxy-lase deficiency (21-OHD)는 신생아 선별검사에서 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)의 증가로 조기 진단이 가능하다. 17-OHP가 애매하게 증가되는 경우에는 ACTH 자극 검사가 필요하며, 이 검사는 nonclassical (NC형) 21-OHD 진단의 gold standard이다. 전형적인 임상 증상이 없는 경우, 예를 들어 남성화가 심하지 않은 여아, 경한 simple virilizing (SV)형 남아나 신생아 선별 검사에서 발견되지 않을 수 있는 NC형 환자의 경우, 분자유전학적 검사가 진단에 도움을 줄 수 있으며, 이는 예후 에측 및 유전 상담에도 도움이 된다. 미숙아와 저체중 출생아의 경우는 17-OHP가 위양성을 보이기 쉬우므로 출생 주수나 출생 체중에 따른 cutoff 값 설정이 필요하다. 높은 위양성률을 극복하기 위해 기존 RIA방법에 비해 최근 LC-MS/MS가 민감도와 특이도를 높이는 검사로 주목 받고 있다. 21-OHD 신생아 선별 검사의 효율성을 높이기 위해서는 SW형 남아를 조기에 발견하고, 여아에서 성별 결정을 조기에 올바르게 하고, NC형 환자를 찾아내고, 미숙아/저체중 출생아/아픈 신생아에서 위양성률을 낮추어서 불필요한 재검 및 경제적/심리적 부담을 최소화 하기 위한 노력이 필요하다. 무엇보다 21-OHD가 임상적으로 확실하게 의심되는 경우에는 확진 검사에 앞서 적절한 치료가 조기에 시작되어야 한다. 저자들은 본 종설에서 21-OHD의 신생아 선별 검사 후 진단 알고리즘에 대해 최신 문헌들에 근거하여 가이드라인을 제시하는 바이다.
선천성 부신 과형성증 중 가장 흔한 21-hydroxy-lase deficiency (21-OHD)는 신생아 선별검사에서 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)의 증가로 조기 진단이 가능하다. 17-OHP가 애매하게 증가되는 경우에는 ACTH 자극 검사가 필요하며, 이 검사는 nonclassical (NC형) 21-OHD 진단의 gold standard이다. 전형적인 임상 증상이 없는 경우, 예를 들어 남성화가 심하지 않은 여아, 경한 simple virilizing (SV)형 남아나 신생아 선별 검사에서 발견되지 않을 수 있는 NC형 환자의 경우, 분자유전학적 검사가 진단에 도움을 줄 수 있으며, 이는 예후 에측 및 유전 상담에도 도움이 된다. 미숙아와 저체중 출생아의 경우는 17-OHP가 위양성을 보이기 쉬우므로 출생 주수나 출생 체중에 따른 cutoff 값 설정이 필요하다. 높은 위양성률을 극복하기 위해 기존 RIA방법에 비해 최근 LC-MS/MS가 민감도와 특이도를 높이는 검사로 주목 받고 있다. 21-OHD 신생아 선별 검사의 효율성을 높이기 위해서는 SW형 남아를 조기에 발견하고, 여아에서 성별 결정을 조기에 올바르게 하고, NC형 환자를 찾아내고, 미숙아/저체중 출생아/아픈 신생아에서 위양성률을 낮추어서 불필요한 재검 및 경제적/심리적 부담을 최소화 하기 위한 노력이 필요하다. 무엇보다 21-OHD가 임상적으로 확실하게 의심되는 경우에는 확진 검사에 앞서 적절한 치료가 조기에 시작되어야 한다. 저자들은 본 종설에서 21-OHD의 신생아 선별 검사 후 진단 알고리즘에 대해 최신 문헌들에 근거하여 가이드라인을 제시하는 바이다.
21-hydroxylase deficiency (21-OHD), most common form of congenial adrenal hyperplasia, is categorized into classical forms, including the salt-wasting (SW) and the simple virilizing (SV) types, and nonclassical (NC) forms based on the severity of the disease. Newborn screening for 21-OHD has been pe...
21-hydroxylase deficiency (21-OHD), most common form of congenial adrenal hyperplasia, is categorized into classical forms, including the salt-wasting (SW) and the simple virilizing (SV) types, and nonclassical (NC) forms based on the severity of the disease. Newborn screening for 21-OHD has been performed in Korea since 2006. $17{\alpha}$-hydroxyprogesterone (17-OHP) is a marker for 21-OHD and is measured using a radioimmunoassay or a fluoroimmunoassay. Premature and low birth weight infants are likely to give false positive 17-OHP findings, therefore, cutoff values for these infants should be determined based on gestational weeks or birth weight. ACTH simulation test is helpful when the 17-OHP shows equivocal increase, and it is gold standard for diagnosis of NC type. Recently, liquid chromatography linked with tandem mass spectrometry was developed for rapid, highly specific, and sensitive analysis of multiple analytes. Molecular analysis of CYP21A2 is useful for confirming diagnosis of mild SV or NC type, predicting prognoses, and genetic counseling. In order to make newborn screening for 21-OHD more efficient, early detection of boy with SW type, early determination of girl with ambiguous genitalia, detection of NC type, and overcoming of false positive in premature and low birth weight infants should be considered. Above all, early treatment should be started when the patient is suspected as having 21- OHD clinically before confirming the diagnosis to prevent adrenal crisis. Here, author reviewed recent articles of guideline and proposed guideline for 21-OHD.
21-hydroxylase deficiency (21-OHD), most common form of congenial adrenal hyperplasia, is categorized into classical forms, including the salt-wasting (SW) and the simple virilizing (SV) types, and nonclassical (NC) forms based on the severity of the disease. Newborn screening for 21-OHD has been performed in Korea since 2006. $17{\alpha}$-hydroxyprogesterone (17-OHP) is a marker for 21-OHD and is measured using a radioimmunoassay or a fluoroimmunoassay. Premature and low birth weight infants are likely to give false positive 17-OHP findings, therefore, cutoff values for these infants should be determined based on gestational weeks or birth weight. ACTH simulation test is helpful when the 17-OHP shows equivocal increase, and it is gold standard for diagnosis of NC type. Recently, liquid chromatography linked with tandem mass spectrometry was developed for rapid, highly specific, and sensitive analysis of multiple analytes. Molecular analysis of CYP21A2 is useful for confirming diagnosis of mild SV or NC type, predicting prognoses, and genetic counseling. In order to make newborn screening for 21-OHD more efficient, early detection of boy with SW type, early determination of girl with ambiguous genitalia, detection of NC type, and overcoming of false positive in premature and low birth weight infants should be considered. Above all, early treatment should be started when the patient is suspected as having 21- OHD clinically before confirming the diagnosis to prevent adrenal crisis. Here, author reviewed recent articles of guideline and proposed guideline for 21-OHD.
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문제 정의
반면, 과도한 치료를 하는 경우 저신장, 비만, 고혈압 등을 포함한 의인성 쿠싱 증후군을 유발할 수 있다. 본 종설에서는 신생아 시기의 초기 치료에 초점을 두어 기술하도록 하겠다.
SW형 남아 신생아에서는 부신 부전증 증상을 인지하기가 쉽지 않으므로 심각한 탈수에 빠질 수 있다는 점, 외부 생식시가 남성화된 여아 신생아에서는 성별 결정이 잘못될 수도 있다는 점, 심각한 SW형의 경우 생명을 위협할 정도의 부신 위기에 빠질 수 있다는 점, 이러한 상황을 예방할 수 있는 치료방법이 있다는 점, 발병률이 아주 드물지는 않다는 점에서 21-OHD는 신생아 선별 검사에 이 질환이 포함될 필요가 있다5,7). 이에 본 종설에는 신생아 선별검사에서 17-OHP 증가와 관련하여 진단 및 치료, 관리에 대한 지침을 최근까지 보고된 문헌들을 근거하에 제시하고자 한다.
제안 방법
25 mg/m2을 정맥 주사한다. 다른 선천성 부신 과형성증과의 감별을 위해 17-OHP 외에도 cortisol, deoxycorticosterone, 11-deoxycortisol, 17-OH pregnenolone, DHEA, androstenedione을 baseline, 60분에 검사한다. 만약 채혈량이 체중에 비해 과도하게 많다고 여겨지면 60분째만 채혈한다9).
부신 부전증 증상이 없는 환자의 경우 NC형일 가능성이 있으며 치료를 응급으로 시작하지 않을 수 있는데 이러한 경우에는 임상 증상과 생화학적 검사 소견에 대해 주의 깊게 추적 관찰되어야 한다. 초기 치료(HC 25 mg/m2/d, 하루 2-3회 분복)를 통해 부신 안드로겐 생성이 감소된 후에는 5-7일 간격으로 감량하여 생후 3-4주 무렵부터는 유지용량(영유아 시기: HC 15-20 mg/m2/d 하루 2-3회 분복, 영유아 이후: HC 10-20 mg/m2/d 하루 2-3회 분복)으로 치료를 한다. 성장기 동안은 성장 장애의 부작용이 많은 long acting 약물은 피하는 것이 좋으며 유지 치료 동안 약의 용량이 부족하거나 과하지 않게 감시가 필요하다.
성능/효과
나머지 1-2%는 자연발생 돌연변이다21). CYP21A2의 in vitro 활성도를 통해 SW형, SV형, NC형을 구분했을 때, 각각 0-1%, 1-10%, 20-60%이었으며, SW 형에서는 유전자 결실/전환, 8bp deletion E3, E6 cluster, F306+t, L307insT, p.Q318*, p.
우리나라에서도 신생아의 성숙도를 고려한 17-OPH의 cutoff 값에 대한 필요성을 고려하여 2012-2014년 3년간 단일검사기관에서 시행한 신생아 선천성 대사이상 질환 선별 검사 결과 29만건을 바탕으로 체중별 17-OPH 결과를 분석하여 신생아 성숙도에 따른 cutoff 값에 대한 연구를 수행한 바 있다36). 출생 체중과 무관하게 사용하였던 기존의 cutoff 값 12.0 mg/mL에 비해 극소 저체중 출생아와 저체중 출생아에서는 21.12 ng/mL를, 정상 체중이상 출생아에서는 11.14 ng/mL를 적용했을 때 선별 검사의 민감도와 특이도가 개선되는 것을 확인하였다. 그러나 신생아 성숙도를 판단하는 지표와 기준이 다르고, 검사방법, 시약, 검사자 등에 따라 결과의 변화가 있을 수 있으므로 주기적인 검증이 필요할 것을 보인다.
후속연구
14 ng/mL를 적용했을 때 선별 검사의 민감도와 특이도가 개선되는 것을 확인하였다. 그러나 신생아 성숙도를 판단하는 지표와 기준이 다르고, 검사방법, 시약, 검사자 등에 따라 결과의 변화가 있을 수 있으므로 주기적인 검증이 필요할 것을 보인다. 2004년부터 2010년까지 미네소타에서 출생한 1,800 g 미만의 출생체중을 보인 8,739명 신생아 대상으로 두 가지 선별검사를 통한 위양성률을 비교한 결과, 검사 방법 자체보다는 검체를 수집한 시점이 더 중요하다는 결론을 얻기도 하였다37).
Baseline 17-OPH 증가 시 다른 선천성 부신 과형성증과의 감별을 위해 ACTH 자극 검사를 시행하게 된다. 남아의 경우 전형적인 형과 매우 경미한 SV형, NC형은 내분비적 검사나 유전자 검사만으로 감별하기가 쉽지 않으므로 추적 관찰이 필요하다. 성장 가속화, 골 연령의 급한 진전 등 남성화 증상을 보일 때는 치료가 필요하며, 치료 없이 추적 관찰 하는 경우는 부신 부전 증상이나 SW형에서 보일 수 있는 증상을 보이지 않는지에 대한 감시가 필요하다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
신생아 선별검사 무료 검사에는 어떠한 질환이 포함되어 있는가?
신생아 선별검사가 1985년 국내에 도입된 이후, 2006년부터 국가 지원 하에 시행하는 신생아 선별검사 무료 검사 6개 질환에는 페닐케톤뇨증, 갑상선 기능저 하증, 선천성 부신과형성증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증이 있다. 이 중 선천성 부신 과형성증 중 가장 흔한 (95%) 형인 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) 는 선별검사에서 21-hydroxylase가 부족할 때 증가 되는 전구체인 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 의 증가로 조기 진단이 가능하다1).
21-hydroxylase deficiency의 특징은?
우리나라에서는 생명의 위협을 주는 염분 소실성 탈수를 예방하고, 여아에서 조기에 바른 성 결정을 하기 위해 모든 신생아에 대해 출생 후 2-4일에 혈액 여과지를 이용하여 17- OHP를 측정하고 있다. 21-OHD는 CYP21A2 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 상염색체 열성으로 유전 된다. 임상 양상은 산전 초음파에서 외부 생식기의 남성화가 발견되는 여아, 소아기에 성조숙증을 보이는 남아(simple virilizing, SV형), 후기 발병으로 고안드로겐 증상을 보이는 경우 (Nonclassical, NC형) 까지 다양하다2-4).
21-hydroxylase deficiency 조기 진단이 가능한가?
신생아 선별검사가 1985년 국내에 도입된 이후, 2006년부터 국가 지원 하에 시행하는 신생아 선별검사 무료 검사 6개 질환에는 페닐케톤뇨증, 갑상선 기능저 하증, 선천성 부신과형성증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증이 있다. 이 중 선천성 부신 과형성증 중 가장 흔한 (95%) 형인 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) 는 선별검사에서 21-hydroxylase가 부족할 때 증가 되는 전구체인 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 의 증가로 조기 진단이 가능하다1). 우리나라에서는 생명의 위협을 주는 염분 소실성 탈수를 예방하고, 여아에서 조기에 바른 성 결정을 하기 위해 모든 신생아에 대해 출생 후 2-4일에 혈액 여과지를 이용하여 17- OHP를 측정하고 있다.
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