[논문]새로운 CPS1 유전자 돌연변이에 의한 신생아형 carbamoyl phosphate synthetase 1 결핍 1례

서승현; 김유미; 변신연; 손승국; 김성헌; 김형태; 김구환; 유한욱

초록
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Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) 결핍은 상염색체 열성 유전을 하는 매우 드문 유전질환으로, 요소 회로의 첫 번째 효소인 carbamoyl phosphate synthetase의 결핍에 의해 고암모니아혈증을 유발한다. CPS1 결핍은 신생아시기부터 성인까지 다양한 시기에 고암모니아혈증이 발현될 수 있으나 대부분 신생아 시기의 치명적인 고암모니아혈증으로 발현하여 예후가 불량하며 응급 투석 및 집중 치료가 필요하다. 본 증례는 드문 유전 질환인 CPS1 결핍 신생아에서 새로운 CPS1 유전자의 돌연변이를 발견하였고 조직적인 팀 접근을 통해 심각한 고암모니아혈증에 대한 신속한 투석 및 집중 치료를 시행하여 심한 뇌 병변 및 사망을 예방하고 양호한 경과를 보였음을 보고하는 바이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) deficiency is an autosomal recessive urea cycle disorder which causes hyperammonemia. CPS1 is the first enzyme step in the urea cycle and almost patients present their symptoms during neonatal period. We report a case of CPS1 deficiency in a boy who developed ...

Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) deficiency is an autosomal recessive urea cycle disorder which causes hyperammonemia. CPS1 is the first enzyme step in the urea cycle and almost patients present their symptoms during neonatal period. We report a case of CPS1 deficiency in a boy who developed symptoms including lethargy and seizure at 3 days of age. The ammonia level was up to $2,325{\mu}mol/L$, sodium benzoate (250 mg/kg/d) and high calories of both dextrose and lipid was promptly administered. Central access by experienced pediatric surgeon and emergent continuous hemodialysis by pediatric nephrologist was performed within 3 hours and ammonia was less than $100{\mu}mol/L$ at 5 days of age. Currently, he has showed excellent response to treatments including scavenging drugs and a low-protein diet. Despite of diffuse increasing signal intensity on cerebral white matters and basal ganglia on brain MRI, his development and weight gain were good at the last follow-up at 11 months of age. Molecular assay of the CPS1 gene demonstrated that patient had compound heterozygous for c.1529del ($p.Gly510Alafs^*5$) in exon 14 and c.3142-1G>C (IVS25(-1)G>C) in intron 25 and exon 26 boundary. The splicing mutation was novel mutation and inherited from patient's mother. Here, we report a neonatal lethal type CPS1 deficiency patient having novel mutation.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

신생아 시기의 심한 고암모니아혈증은 즉각적인 치료를 받지 않을 시 심각한 뇌 손상, 혼수, 사망에 이르기에 진단 시 응급 투석과 체계적인 집중 치료가 필요하다^4-6). 저자들은 생후 3일 째 신생아실에서 경련으로 발견된 고암모니아혈증 환아에서 응급 투석 및 집중 치료를 통해 심각한 뇌 손상을 예방하고 새로운 CPS1 돌연변이를 발견하여 이에 대해 보고 하는 바이다.

제안 방법

0)로 정상이었다. CPS1 결핍증을 분자 유전학적으로 확진하기 위해 보호자 동의하에 말초혈액에서 채취한 DNA를 중합효소 연쇄반응을 시행 후 CPS1 유전자의 38개 exon 및 exon-intron boundary의 염기 서열을 분석하였고 exon 14에서 c.1529 del (p.Gly510Alafs*5)과 intron25-exon26 boundary에서 c.3142-1G>C (IVS25(-)G>C) 돌연변이를 각각 확인하였다(Fig. 1). c.
혈액 배양 검사, 소변 배양 검사 시행하여 음성으로 확인되었다. 고암모니아혈증에 대하여 sodium phenylbutyrate, sodium benzoate 각각 250 mg/kg를 비 위관을 통해 즉시 복용하였고 대퇴정맥에 중심정맥관 삽입 후 포도당 주입 속도는 8-10 mg/kg/min로 증량하였다. 흉부외과 협진 하에 투석을 위한 중심 정맥관 삽입이 경정맥에 이루어졌고 지속적 신대체 요법(CRRT: continuous renal replacement therapy)이 고암모니아혈증 확인된 지 4시간 만에 시작되었다.
고암모니아혈증에 대하여 sodium phenylbutyrate, sodium benzoate 각각 250 mg/kg를 비 위관을 통해 즉시 복용하였고 대퇴정맥에 중심정맥관 삽입 후 포도당 주입 속도는 8-10 mg/kg/min로 증량하였다. 흉부외과 협진 하에 투석을 위한 중심 정맥관 삽입이 경정맥에 이루어졌고 지속적 신대체 요법(CRRT: continuous renal replacement therapy)이 고암모니아혈증 확인된 지 4시간 만에 시작되었다. 지속적 신대체요법 12시간에 암모니아는 858 μmol/L로 감소되었으나 심한 혈압 강하로 dopamine, dobutamine, epinephrine 등의 심근 수축제 사용이 필요하였고 총 2일간 지속하여 생후 5일 째 암모니아 114 μmol/L로 감소하여 지속적 신대체 요법은 중단하여 경구 약물 요법(sodium benzoate 250 mg/kg/d, sodium phenylbutyrate 250 mg/kg/d, arginine 150 mg/kg/d)으로 변경하였고 저단백식이는 금식 48시간에 0.

대상 데이터

. 본 증례의 CPS1 결핍증 환아는 CPS1 유전자는 c.1529del (p.Gly510Alafs*5)와 새로운 돌연변이인 c.3142-1G>C (IVS25(-1)G>C)로 심한 frame shift, splicing 돌연변이를 보유해 신생아형 고암모니아혈증으로 발현한 것으로 여겨진다. 요소회로 대사이상은 효소 활성도의 잔존 유무에 따라 증상의 발생 시기를 신생아기와 후기로 나눌 수 있는데 신생아기에서 요소 회로 질환의 증상은 주로 의식 저하, 저 체온증, 근 긴장저하, 경련, 구토 등으로 생후 4일 내에 56%, 생후 1주 내에 67%에서 발생한다^5-9).

성능/효과

1). c.3142-1G>C (IVS25(-)G>C) 변이는 이전에 보고된 적이 없는 새로운 돌연변이였다. 부모 유전자 분석을 시행하였고 c.
본 증례에서 치명적인 CPS1 결핍으로 인한 신생아 형의 심한 고암모니아혈증에서 응급 투석과 중환자 관리로 현재 생후 10개월까지 좋은 예후를 확인하였고, CPS1 유전자 분석을 통해 이전에 보고되지 않은 새로운 유전자를 발견했을 뿐 아니라 가족 구성원의 유전 상담을 가능하게 하여 심각한 유전 대사 질환의 반복을 예방하였다.

후속연구

본 증례의 경우 방광 요관 역류로 요로 감염 발생 및 전신 마취 하에 수술이 있으면서 100-300 μmol/L 사이의 고암모니아혈증이 발생하였으나 수액요법과 약물 요법, 암모니아 추적으로 짧은 시간 내에 호전을 보였다. CPS1 결핍 중에서도 신생아형인 본 증례는 현재 단백 제한 식이 중에 체중 증가는 보이나 저신장을 보이는 상태이며 앞으로 고암모니아혈증에 대한 재발 위험을 고려할 때 조기에 계획된 간이식이 성장과 발달을 위해 필요할 수 있겠다^2,5,11).

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	암모니아혈증의 치료 방법은 무엇인가?	요소회로 대사이상의 상당수(34-44%)가 신생아 시기에 발생하고2,10), 신생아시기의 고암모니아혈증은 특히 비가역적인 뇌 손상과 사망에 이를 수 있기에, 혈액 투석과 약물을 통한 대체경로로 질소 유기물 제거 등을 통하여 즉각적으로 혈중 암모니아 수치를 낮추는 것이 필요하다2,5-10). 약물 요법, 중환자 관리와 지속적 신대체 요법 등의 의료 발달에 따라 요소회로 대사이상의 사망률은 과거에 비해 급격히 줄었다2,6,8,10). 그러나 이러한 생존률 증가에도 불구하고 360 μmol/L 이상의 고암모니아혈증을 보인 경우 79-90%에서 뇌 손상을 보였다2,6,8).
	CPS1 결핍은 무엇인가?	CPS1 결핍(MIM# 237300)은 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 발생되는 상염색체 열성 질환으로 요소회로 대사질환 중 하나이다1-3). 요소회로 이상은 미국과 일본의 통계에 따르면 35,000-50,000명의 출생아 당 1명의 빈도를 보이며 그 중 CPS1 결핍은 800,000-1,300,000명의 출생아 당 1명의 매우 드문 유병율을 보인다1,2).
	요소회로 이상의 빈도는 어떠한가?	CPS1 결핍(MIM# 237300)은 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 발생되는 상염색체 열성 질환으로 요소회로 대사질환 중 하나이다1-3). 요소회로 이상은 미국과 일본의 통계에 따르면 35,000-50,000명의 출생아 당 1명의 빈도를 보이며 그 중 CPS1 결핍은 800,000-1,300,000명의 출생아 당 1명의 매우 드문 유병율을 보인다1,2). Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1; MIM# 608307)은 요소 회로의 첫 번째 효소로 CPS1의 완전한 결핍을 가진 경우 신생아 시기에 빠르게 진행하는 고암모니아혈증으로 발현한다4,5).

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