[논문]발효홍삼의 인간진피섬유모세포에서 UVA로 유도한 염증 및 기질단백분해효소 발현 억제 효능

이근현; 정승일; 이창현; 신상우; 정한솔

doi:10.15188/kjopp.2017.04.31.2.105

발효홍삼의 인간진피섬유모세포에서 UVA로 유도한 염증 및 기질단백분해효소 발현 억제 효능
Ferment Red Ginseng Suppresses the Expression of Matrix Metalloproteinases in UVA-irradiated Human Dermal Fibroblast Cells 원문보기

동의생리병리학회지 = Journal of physiology & pathology in Korean Medicine, v.31 no.2, 2017년, pp.105 - 110

이근현 (혜민한의원) , 정승일 ((재) 전주농생명소재연구원) , 이창현 (우석대학교 한의과대학 해부학교실) , 신상우 (부산대학교 한의학전문대학원 응용의학부) , 정한솔 (부산대학교 한의학전문대학원 응용의학부)

Abstract ▼ AI-Helper

Prolonged exposure to solar ultraviolet A (UVA) radiation has been known to cause premature skin aging (photo-aging). UVA radiation generates ROS thereby induce degenerative changes of skin such as degradation of dermal collagen, elastic fibers. Matrix metalloproteinases (MMPs), the proteolytic enzymes have been implicated as a major player in the development of UVA-induced photo-aging. Many studies have been conducted to block the harmful effects of UV radiation on the skin. Recently, we are interested in the availability of fermented red ginseng (FRG) as natural matrix metalloproteinases inhibitors (MMPIs). The efficacy difference between red ginseng and FRG has been compared. Both RG and FRG have no cytotoxic effects below the concentration of $300{\mu}g/ml$. Human dermal fibroblasts (HDFs) were pretreated with FRG or RG for 24h, followed by irradiation of UVA. Then, we measured the intracellular ROS production and the expression of MMP, $IL-1{\beta}$ at the mRNA level. We also examined the intracellular localization of $NF-{\kappa}B$ and MMP-9 on the FRG or RG treated and UVA-irradiated HDFs. FRG decreased the intracellular ROS production elicited by UVA. In addition, FRG decreased the mRNA expression of MMP-3, MMP-9, and $IL-1{\beta}$ more efficiently than RG. Furthermore, FRG suppressed the nuclear localization of $NF-{\kappa}B$, and the expression of MMP-9. Taken together, our results suggest that FRG is promising agents to prevent UVA-induced photo-aging by suppressing MMP expression and inflammation.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

UVA 조사에 의한 HDFs에서의 ROS 생성이 진피조직의 변성과 노화를 촉진하는 기전으로 알려져 있는 보고에 따라 RG, FRG의 ROS 생성 예방 효과를 관찰하고자 DCF-DA assay를 진행하였다. 24시간 동안 RG와 FRG를 농도별로 HDFs에 전처리 한 후 10J/cm²의 UVA를 조사하였고, 2시간 후 DCF-DA를 처리한지 30분 후 ROS의 생성을 나타내는 형광도를 측정하였다.
따라서 본 연구에서는 UVA를 조사한 진피섬유모세포에서 NF- κB의 핵 내 발현과 MMP-9의 세포내 발현 및 FRG 또는 RG를 선 처리한 후 UVA를 조사한 실험군에서의 핵내, 세포 내 발현의 정도를 관찰하였다.
본 연구에서는 FRG와 RG의 UVA로 유도한 세포내 MMP발현 억제능력을 세포수준에서 비교하였다. UVB보다 파장이 긴 UVA는 피부의 진피층까지 도달하여 진피조직의 변화를 초래하기 때문에 진피섬유모세포를 선택하여 실험을 진행하였다.
본 연구에서는 기존 UVB로 유도했던 피부손상을 억제하는 것으로 보고했던 발효홍삼(Fermented Red Ginseng; FRG)의 UVA로 유도한 진피섬유아세포의 ROS, MMP-1, MMP-3, MMP-9, IL-1β의 mRNA발현 및 NF-κB 전사인자의 핵 내 발현 및 MMP-9의 세포 내 발현에 미치는 영향을 조사하였다.
발효홍삼의 항산화, 광노화억제에 대한 여러 보고들이 있었으나 UVA로 인한 진피섬유모세포에 대한 연구는 없었다. 본 연구에서는 기존에 보고된 발효홍삼의 광노화억제기전에 대한 범위를 확장하여, UVA로 활성화시킨 진피섬유모세포의 산화, 염증, mmp발현 등에 미치는 영향을 검사한 결과 유의미한 결과를 얻었기에 본 학회지에 보고하는 바이다.

가설 설정

Intracellular location of NF-kB and MMP-9 were observed by confocal microscopy. (A) Nuclear localization of NF-kB by UVA irradiation was significantly inhibited by RG or FRG. (B) Increased amount of MMP-9 seen as small vesicle, by UVA irradiation, was decreased by treatment of RG or FRG.

제안 방법

UVA 조사에 의한 HDFs에서의 ROS 생성이 진피조직의 변성과 노화를 촉진하는 기전으로 알려져 있는 보고에 따라 RG, FRG의 ROS 생성 예방 효과를 관찰하고자 DCF-DA assay를 진행하였다. 24시간 동안 RG와 FRG를 농도별로 HDFs에 전처리 한 후 10J/cm²의 UVA를 조사하였고, 2시간 후 DCF-DA를 처리한지 30분 후 ROS의 생성을 나타내는 형광도를 측정하였다. 형광도를 측정한 결과 300 ㎍/㎖의 RG 처리군에서 유의성 있는 ROS의 생성 감소를 관찰할 수 있었고, FRG 처리군에서는 100, 300 ㎍/㎖의 처리 군에서 보다 유의성 있는 ROS 생성 감소를 관찰하였다.
2시간 후 세포를 PBS로 washing하고 5 μM의 2',7'-dichlorodihydro- fluorescein diacetate(DCF-DA)를 37℃에서 30분간 염색 한 후 형광도를 측정하였다.
RT-PCR결과 RG와 FRG가 IL-1β의 발현을 현저히 억제하였음을 관찰하여 IL-1β발현에 핵심적 전사인자인 NF-κB 의 핵내 발현 여부를 확인하고자 300 ug/ml 농도의 RG와 FRG를 선처리 한 후 UVA를 조사한 세포에서 NF-κB의 세포내 위치를 confocal microscope를 이용하여 관찰하였다.
UVA에 의한 HDFs에서의 ROS 생성 억제 효능이 있는 RG와FRG가 진피조직의 세포외기질 분해를 촉진하여 세포외 주요 기질 성분인 아교질을 분해하는 기질단백분해효소 (MMP)의 발현에 미치는 영향과 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-1β의 발현을 확인하고자 RT-PCR을 시행하였다.
본 연구에서는 FRG와 RG의 UVA로 유도한 세포내 MMP발현 억제능력을 세포수준에서 비교하였다. UVB보다 파장이 긴 UVA는 피부의 진피층까지 도달하여 진피조직의 변화를 초래하기 때문에 진피섬유모세포를 선택하여 실험을 진행하였다. 세포독성검사에서는 고농도의 RG처리군에서 (500 ug/ml) 세포 생존율의 감소를 관찰하였으나, 같은 농도의 FRG처리군에서는 유의한 감소를 확인할 수 없었다 (Fig.
1B). 고농도의 RG 선처리 후 UVA를 조사한 군에서 오히려 세포독성이 미미한 결과는 고농도의 RG성분들의 독성효능을 UVA가 상쇄시켰을 수도 있으나, 본 연구에서는 FRG의 UVA에 의한 세포의 활성화 억제에 초점을 맞추어 실험을 진행하고자 이 후 실험에서는 최고농도를 300 ug/ml로 설정하여 진행하였다. UVA로 유도한 진피섬유모세포에서의 ROS의 생성은 FRG와 RG처리군에서 농도의존적으로 억제되었으나, ROS생성 억제능력은 FRG가 더 우수하였다 (Fig.
다음날 anti-Rabbit Alexa Fluor 488 anti-mouse Alexa Fluor 488 antibody로 1시간 동안 반응 시킨 후 PBS로 수세하였고, 이어서 ProLong® Gold Antifade Mountant with DAPI로 mounting 한 후 nail polish로 sealing 하였다.
1B). 본 실험결과에 따라 RG와 FRG의 최대 처리농도를 300 ㎍/㎖로 설정하고 이후 실험을 진행하였다.
이 후 iScript™ cDNA Synthesis Kit를 이용하여 cDNA를 합성한 후 MMP-1, MMP-3, MMP-5, IL-1 β, β-actin에 대한 PCR을 다음과 같은 primer를 사용하여 시행하였다.
인간진피섬유모세포를 5 X 104/well의 농도로 24 well plate에 분주한 후 24시간 incubation 하였다. 이어 RG와 FRG를50-300 ㎍/㎖의 농도로 24시간 처리하였고, 이 후 UVA를 조사하였다(총 조사량 10 J/cm2). 2시간 후 세포를 PBS로 washing하고 5 μM의 2',7'-dichlorodihydro- fluorescein diacetate(DCF-DA)를 37℃에서 30분간 염색 한 후 형광도를 측정하였다.
이는 RG,FRG에 의한 염증성 사이토카인 IL-1β의 발현 억제가 NF-κB 경로를 따라 억제하는 것임을 시사하는 결과이다. 이어서 같은 실험조건에서 세포내 MMP-9의 발현을 관찰하였다. UVA의 조사는 HDFs내에서 과립모양의 MMP-9의 발현을 현저히 증가시켰으나, MMP-9발현의 증가는 RG, FRG 선처리 군에서 현저히 억제되었다.
본 실험에서는 BIO-LINK BLX-254(Vilber Lourmat, Marne La Vallee, France) UVA 조사기를 사용하였다. 인간진피섬유모세포(human dermal fibroblasts)를 PBS로 2회 세척한 후 배지 대신 PBS에 침지된 상태에서 UVA를 조사하였고, 총 조사량은 10J/cm²로 설정하였다.
이 후 iScript™ cDNA Synthesis Kit를 이용하여 cDNA를 합성한 후 MMP-1, MMP-3, MMP-5, IL-1 β, β-actin에 대한 PCR을 다음과 같은 primer를 사용하여 시행하였다. 증폭된 PCR 산물은 1.0% agarose gel에 전기영동을 한 후 이미지는 GelDoC Imaging System (UVP, Upland, CA, USA)를 이용하여 저장하였다.
총 RNA의 추출은 TRIzol® Reagent를 이용하여 제작사의 프로토콜을 따라 추출하였다.
2시간 후 세포를 PBS로 washing하고 5 μM의 2',7'-dichlorodihydro- fluorescein diacetate(DCF-DA)를 37℃에서 30분간 염색 한 후 형광도를 측정하였다. 형광도의 측정은 excitation 485, emission 530 nm의 파장에서Wallac 1420 VICTOR3 multilabel counter (PerkinElmer Life Science, Turku, Finland)로 측정하였다.

대상 데이터

MTT Formazan (Cat. No. M2003)은 Sigma-Aldrich (St. Louis,MO, USA)로부터 구입하였으며, 2',7'-dichlorodihydrofluoresceindiacetate (H2DCFDA) (D399)는 Life Technologies Corporation(Carlsbad, CA, USA)로부터 구입하였다.
TRIzol® Reagent (#15596026)은 Life Technologies Corporation (Carlsbad, CA, USA)로부터 구입하였으며, iScript™ cDNA Synthesis Kit (#1708891)는 Bio-rad (Hercules, CA,USA) 로부터 구입하였다.
본 실험에서는 BIO-LINK BLX-254(Vilber Lourmat, Marne La Vallee, France) UVA 조사기를 사용하였다. 인간진피섬유모세포(human dermal fibroblasts)를 PBS로 2회 세척한 후 배지 대신 PBS에 침지된 상태에서 UVA를 조사하였고, 총 조사량은 10J/cm²로 설정하였다.
인간진피섬유모세포(human dermal fibroblasts)는 ㈜이츠바이오(서울, 대한민국)에서 구입하였다. 세포는 3-4 계대 후 실험에 사용하였다.
일차 항체인 NF-κB(sc-372), MMP-9(sc-21733) 은 Santa Cruz Biotechnology, Inc(Dallas Texas, USA)로부터 구입하였고, 이차 항체인 anti-Rabbit Alexa Fluor 488 (A-11008)과 anti-mouse Alexa Fluor 488(A-11001)과 DAPI (4',6-Diamidino-2-Phenylindole, Dihydrochloride)(D1306)는 Life Technologies Corporation (Carlsbad, CA,USA)로부터 구입하였다.

이론/모형

(B) HDFs were irradiated with 10 J/cm² of UVA, followed by treated with RG and FRG for 24h. Cell viability was measured by MTT assay. Data represents the mean +-SD of 3 independent measurements.
FRG and RG suppressed the UVA elicited ROS production inHDFs. Intracellular ROS production was measured by DCF-DA assay. HDFs were pretreated with FRG or RG for 24h, followed by irradiated with 10J/cm² of UVA.
세포 생존율의 측정은 살아있는 세포의 미토콘드리아의 전자전달계에 존재하는 탈수소효소 (dehydrogenase)가 tetrazolium salt를 분해하여 formazan을 생성하는 원리를 이용한 MTT assay법을 이용하였다. 진피섬유모세포를 96well plate에 well당 10,000개씩 분주한 후 홍삼과 발효홍삼 추출물을 농도별로(10-500 ㎍/㎖)24시간 처리한 후 MTT solution (5 mg/㎖ in PBS) 20 ul을 well에 넣고 37℃ CO2 incubater에서 4시간 incubation 시켰다.

성능/효과

(A) Nuclear localization of NF-kB by UVA irradiation was significantly inhibited by RG or FRG. (B) Increased amount of MMP-9 seen as small vesicle, by UVA irradiation, was decreased by treatment of RG or FRG. Decreased level of MMP-9 was more prominent in FRG treated cells.
FRG 또는 RG를 선처리한 군에서는 NF-κB의 핵내 발현이 현저히 억제되었으며, MMP-9의 세포질 발현 또한 억제되었다 (Fig. 4).
HDFs에 RG, FRG를 농도별(10-500 ㎍/㎖)로 24시간 처리한 후 MTT assay를 이용하여 세포의 생존율을 측정한 결과 고농도의 RG 투여군에서 대조군 대비 80 % 정도의 생존율을 보였고, FRG투여군에서는 모든 농도에서 세포 독성을 나타내지 않았다 (Fig.1A). HDFs에 10 J/cm²의 UVA를 조사한 후 RG, FRG를 같은 농도별로 24시간 처리한 후 세포생존율을 측정한 결과 모든 농도의 투여군에서 세포독성을 나타내지 않았다 (Fig.
RT-PCR을 시행한 결과 UVA의 조사는 MMP-1, MMP-3,MMP-9 및 IL-1β의 mRNA expression을 현저히 증가시켰다.
고농도의 RG 선처리 후 UVA를 조사한 군에서 오히려 세포독성이 미미한 결과는 고농도의 RG성분들의 독성효능을 UVA가 상쇄시켰을 수도 있으나, 본 연구에서는 FRG의 UVA에 의한 세포의 활성화 억제에 초점을 맞추어 실험을 진행하고자 이 후 실험에서는 최고농도를 300 ug/ml로 설정하여 진행하였다. UVA로 유도한 진피섬유모세포에서의 ROS의 생성은 FRG와 RG처리군에서 농도의존적으로 억제되었으나, ROS생성 억제능력은 FRG가 더 우수하였다 (Fig. 2). 이는 발효공정을 통하여 변화된 사포닌 성분들 가운데 항산화 능력이 더 우수한 성분들이 증가하였음을 시사한다.
이어서 같은 실험조건에서 세포내 MMP-9의 발현을 관찰하였다. UVA의 조사는 HDFs내에서 과립모양의 MMP-9의 발현을 현저히 증가시켰으나, MMP-9발현의 증가는 RG, FRG 선처리 군에서 현저히 억제되었다. 억제된 정도는 FRG에서 더 두드러짐을 확인할 수 있었다 (Fig.
또한 UVA로 인한 광노화를 일으키는 주요 단백분해효소인 MMP-1, MMP-3,MMP-9와 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-1β의 발현과 FRG,RG의 선처리로 인한 이들의 발현억제를 mRNA 레벨에서 관찰한 결과 UVA의 조사는 기존의 연구보고와 마찬가지로 MMP-1,MMP-3, MMP-9, IL-1β의 발현은 증가시켰으며, FRG와 RG의 선 처리 한 결과 MMP-1를 제외한 MMP-3, MMP-9, IL-1β의 발현은 농도의존적으로 억제되었다 (Fig. 3).
본 연구에 사용된 FRG의 사포닌 성분변화를 살펴보면, 파낙사트리올의 Rg5, Rf의 상대함량이 높아졌다. 또한 당의 개수가 4개인 Rb1, Rb2, Rb3, Rc, 당의 개수가 3개인 Rd성분은 줄어든 반면, 당의 개수가 2개인 Rg3, Rg5, 당의 개수가 1개인 RK1, Rh1성분은 증가하였다⁵⁾.
실험결과 UVA의 조사는 NF-κB의 핵내 발현을 증가시키고, MMP-9의 세포질 발현을 증가시켰다.
이는 RG,FRG에 의한 염증성 사이토카인 IL-1β의 발현 억제가 NF-κB 경로를 따라 억제하는 것임을 시사하는 결과이다.
이는 RG와 FRG에 함유되어 있는 진세노사이드가 UVA로 유도한 MMP-1의 발현에는 별 영향을 주지 않은 반면, MMP-3,MMP-9, IL-1β의 발현억제 효능이 있음을 나타내는 결과이며, RG보다 FRG내의 유효한 진세노사이드의 억제능력이 더 우수함을 시사하는 결과이다.
형광도를 측정한 결과 300 ㎍/㎖의 RG 처리군에서 유의성 있는 ROS의 생성 감소를 관찰할 수 있었고, FRG 처리군에서는 100, 300 ㎍/㎖의 처리 군에서 보다 유의성 있는 ROS 생성 감소를 관찰하였다. 특히 300㎍/㎖의 처리군에서는 FRG의 항산화효능이 RG에 비하여 유의성 있게 우수한 것을 알 수 있었다 (Fig. 2).
특히 MMP-9과 IL-1β 발현이 RG, FRG 처리군에서 현저히 억제되어 있음을 확인하였고, 억제의 정도는 FRG가 더 우수한 것도 확인할 수 있었다(Fig. 3).
한편 RG와 FRG를 농도별로 선처리 한 결과 MMP-1의 발현억제에는 큰 영향을 미치지 못한 반면, MMP-3, MMP-9, IL-1β의 발현은 억제하고 있음을 확인할 수 있었다.
24시간 동안 RG와 FRG를 농도별로 HDFs에 전처리 한 후 10J/cm²의 UVA를 조사하였고, 2시간 후 DCF-DA를 처리한지 30분 후 ROS의 생성을 나타내는 형광도를 측정하였다. 형광도를 측정한 결과 300 ㎍/㎖의 RG 처리군에서 유의성 있는 ROS의 생성 감소를 관찰할 수 있었고, FRG 처리군에서는 100, 300 ㎍/㎖의 처리 군에서 보다 유의성 있는 ROS 생성 감소를 관찰하였다. 특히 300㎍/㎖의 처리군에서는 FRG의 항산화효능이 RG에 비하여 유의성 있게 우수한 것을 알 수 있었다 (Fig.

후속연구

이상의 결과를 종합해 보면 FRG에서 증가되어 있는 당의 개수가 적은 Rg3, Rg5, RK1, Rh1 사포닌들이 RG보다 우수한 ROS 생성억제, MMP-9 발현 억제효과를 유도한 것으로 추정할 수 있으며, 향 후 각 사포닌 성분들에 대한 기전연구가 필요할 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	UVA는 어떤 역할을 하는가?	자외선에 대한 급성노출은 피부홍반이나 화상을 유발시키며, 장기간의 만성노출은 피부암이나피부노화를 일으키는 것으로 잘 알려져 있다. 자외선 중 장파장에 해당되는 UVA (파장320-400 nm)는 단파장인 UVB (파장 280-320 nm)보다 피부에 깊이 침투하여 피부노화와 주름형성에 주요한 역할을 하는 것으로 알려졌다1).
	다양한 기질단백분해효소의 합성은 무엇을 특이적으로 분해하는가?	세포외 기질의 항상성은 섬유모세포 등 피부기저세포에서의 세포외 기질 단백질들의 합성과 여러 기질단백분해효소(matrix-metalloproteinases; MMPs)에 의한 세포외 기질의 분해과정을 통하여 역동적으로 유지되고 있다. UVA는 진피의 주요기질 성분인 collagen I, III, V 및 기저막의 주요기질성분인 collagen IV, VII, proteoglycans, laminin 등을 특이적으로 분해하는 다양한 MMPs의 합성을 조절함으로써 피부 진피층의 세포외 기질 성분 및 탄력섬유를 분해시키고, 이어서 피부주름과 광노화를 유도하는 것으로 보고되었다3). 따라서 UV에 의한 산화, MMPs의 활성에 대한 유효한 억제 약물에 대한 개발의 필요성은 지속되고 있다.
	UVA는 피부에 어떤 영향을 끼치는가?	UVA는 진피층의 결합조직과 혈관의 퇴행성 변화를 유발하며, 피부의 탄성을 점차 떨어뜨릴 뿐 만 아니라, 반복적이고 지속적인 UVA에 대한 노출은 피부세포의 DNA 손상을 일으켜 피부암을 유발하는 것으로 보고되고 있다. UVA에 의한 진피 조직의 손상기전은 완전히 밝혀지진 않았으나, 가장 널리 알려진 기전은 UVA에 의한 산화적 스트레스의 증가이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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