제 2형 당뇨병 환자에서 Metformin과 병용 시 Dapagliflozin과 Sitagliptin의 효능 비교 Comparisons of Efficacy between Dapagliflozin and Sitagliptin in Combination with Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients원문보기
Objectives: This study aimed to compare effects on glycemic control and weight loss between the metformin/dapagliflozin combination and the metformin/sitagliptin combination in type 2 diabetic patients. Methods: This study retrospectively reviewed the medical records, from January $1^{st}$
Objectives: This study aimed to compare effects on glycemic control and weight loss between the metformin/dapagliflozin combination and the metformin/sitagliptin combination in type 2 diabetic patients. Methods: This study retrospectively reviewed the medical records, from January $1^{st}$ 2015 to March $31^{st}$ 2016, of type 2 diabetic patients who were older than 18 and were prescribed with dapagliflozin or sitagliptin in combination with metformin. Hemoglobin $A_{1c}$ ($HbA_{1c}$) levels and weights were measured every 3 months. Results: The dapagliflozin group showed a greater decrease in $HbA_{1c}$ levels after 3 months (-0.75% vs. 0.01%, P<0.001), 6 months (-0.36% vs. 0.08%, P=0.029), and 9 months (-0.53% vs. 0.08%, P=0.046) compared to the sitagliptin group. Also, the dapagliflozin group showed a greater significant decrease in the rate of change in $HbA_{1c}$ levels after 3 months (-0.09 vs. 0.01, P<0.001), 6 months (-0.04 vs. 0.01, P=0.031), 9 months (-0.07 vs. 0.02, P=0.029), and 12 months (-0.05 vs. 0.05, P=0.047). Furthermore, the dapagliflozin group showed a greater decrease in amount of weight change after 3 months (-2.46 kg vs. 0.37 kg, P<0.001), 6 months (-3.02 kg vs. 0.13 kg, P<0.001), and 9 months (-2.27 kg vs. 0.50 kg, P=0.002). Finally, the dapagliflozin group showed a greater decrease in the rate of change in weight after 3 months (-3.10% vs. 0.52%, P<0.001), 6 months (-3.83% vs. 0.21%, P<0.001), 9 months (-2.84% vs. 0.79%, P=0.002), and 12 months (-4.91% vs. 0.44%, P<0.001). Conclusions: It was concluded that dapagliflozin is more effective than sitagliptin for type 2 diabetic patients.
Objectives: This study aimed to compare effects on glycemic control and weight loss between the metformin/dapagliflozin combination and the metformin/sitagliptin combination in type 2 diabetic patients. Methods: This study retrospectively reviewed the medical records, from January $1^{st}$ 2015 to March $31^{st}$ 2016, of type 2 diabetic patients who were older than 18 and were prescribed with dapagliflozin or sitagliptin in combination with metformin. Hemoglobin $A_{1c}$ ($HbA_{1c}$) levels and weights were measured every 3 months. Results: The dapagliflozin group showed a greater decrease in $HbA_{1c}$ levels after 3 months (-0.75% vs. 0.01%, P<0.001), 6 months (-0.36% vs. 0.08%, P=0.029), and 9 months (-0.53% vs. 0.08%, P=0.046) compared to the sitagliptin group. Also, the dapagliflozin group showed a greater significant decrease in the rate of change in $HbA_{1c}$ levels after 3 months (-0.09 vs. 0.01, P<0.001), 6 months (-0.04 vs. 0.01, P=0.031), 9 months (-0.07 vs. 0.02, P=0.029), and 12 months (-0.05 vs. 0.05, P=0.047). Furthermore, the dapagliflozin group showed a greater decrease in amount of weight change after 3 months (-2.46 kg vs. 0.37 kg, P<0.001), 6 months (-3.02 kg vs. 0.13 kg, P<0.001), and 9 months (-2.27 kg vs. 0.50 kg, P=0.002). Finally, the dapagliflozin group showed a greater decrease in the rate of change in weight after 3 months (-3.10% vs. 0.52%, P<0.001), 6 months (-3.83% vs. 0.21%, P<0.001), 9 months (-2.84% vs. 0.79%, P=0.002), and 12 months (-4.91% vs. 0.44%, P<0.001). Conclusions: It was concluded that dapagliflozin is more effective than sitagliptin for type 2 diabetic patients.
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문제 정의
본 연구는 dapagliflozin과 sitagliptin을 복용하는 만 18세 이상의 당뇨환자를 대상으로 혈당강하효과와 체중감소효과를 비교하였다. 혈당강하효과에서는 dapagliflozin군이 sitagliptin군에비해 HbA1c 가 더 많이 감소한 것으로 나타났다.
하지만 우리나라에서 제 2형 당뇨병 환자에게서 dapagliflozin과 DDP4 저해제의효능 대한 직접 비교 연구는 부족하다. 본 연구에서는 dapagliflozin과 여러 종류의 DDP4 저해제 중에서도 사용량이 가장 많은 sitagliptin을 복용하고 있는 환자를 대상으로 metformin과 병용 시 혈당강하효과와 체중감소효과를 비교하여 제 2형 당뇨병 환자들에게 최적의 약물요법의 근거를 마련하고자 하였다.
제안 방법
Sitagliptin/metformin군에 포함되는 환자는 stratified random sampling 방법을사용하여 dapagliflozin/metformin군환자와 성별, 나이, 복용하는 metformin 용량을 바탕으로 randbetween 함수를이용하여무작위선정하였다.
이때, 정확한측정시점이아닌 경우, ±1개월은 가까운 개월 수에 포함시켰다. 기본수치 보정을 위해기본값으로부터의변화율을비교하였다.
수집한 자료들은 metformin과 dapagliflozin을 처방받은 환자군과 metformin과 DDP4 저해제 중 sitagliptin을 처방받은 환자군으로 나누어 분석하였다. 두 군의 약물 효능 비교를 위해 연구 기간 동안 HbA1c의 첫 측정시점의 값을 기본값으로 하여 3개월 간격으로 측정된 HbA1c를 바탕으로 각 기간별 HbA1c와 기본값과의차이(변화량)를비교하였다. 이때, 정확한측정시점이아닌 경우, ±1개월은 가까운 개월 수에 포함시켰다.
제 2형 당뇨병 환자 중 2015년 1월 1일부터 2016년 3월 31일까지 서울 A병원에서 metformin과 dapagliflozin을 처방받은(dapagliflozin군) 만 18세 이상인 환자는 총 222명으로 연구기간 동안 metformin을 제외한 다른 혈당강하제를 복용한 환자 2명, 추적관찰기간이 3개월 미만인 환자 104명, 추적관찰이 불가능한 환자 24명, sitagliptin 병용 환자 9명을 제외하고 연구대상자는 83명이었다. 또한 metformin과 sitagliptin을 처방 받은(sitagliptin군) 환자들은 만 18세 이상 환자 중에서 나이, 성별, 복용하는 metformin 용량을 바탕으로 계층화하여 stratified randomization을 하여 선정되었다. Randomization 과정에서 두 군간 1:1 matching 되지 않는 환자가 8명 발생하여 제외하여 최종 연구 대상자는 각 군당 75명으로 총 150명이었다(Figure 1, Table 1).
또한 환자의 체중을 비교하여 연구기간 동안 체중의 첫 측정시점의 값을 기본값으로 하여 3개월 간격으로 측정된 체중을 바탕으로 각 기간별 체중과 기본값과의 차이(변화량)를 비교하였다. 마찬가지로 정확한 측정시점이 아닌 경우, ±1개월은 가까운 개월 수에 포함시켰다.
본 연구는 후향적 연구로 포함 기준에 해당하는 환자에 대하여 다음의 자료를 수집하였다: 성별, 나이, 키, 체중, 체질량지수(body mass index, BMI), metformin 용량, 연구기간동안약물복용시작날짜, 최종처방날짜, 추적관찰기간, 매외래진료시의혈액검사수치(HbA1c, glucose, cholesterol, serum creatinine (Scr)), Cockroft-Gault 공식을 이용한 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl), 흡연, 음주, 고혈압, 고지혈증동반여부, 심뇌혈관계 질환 과거력, 병용약물(angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor, angiotensin receptor blocker (ARB), calcium channel blocker (CCB), β-blocker, 이뇨제, statin 등 지질저하제, nitrate 계열약물, digoxin, warfarin, aspirin, 항혈소판제).
수집한 자료들은 metformin과 dapagliflozin을 처방받은 환자군과 metformin과 DDP4 저해제 중 sitagliptin을 처방받은 환자군으로 나누어 분석하였다. 두 군의 약물 효능 비교를 위해 연구 기간 동안 HbA1c의 첫 측정시점의 값을 기본값으로 하여 3개월 간격으로 측정된 HbA1c를 바탕으로 각 기간별 HbA1c와 기본값과의차이(변화량)를비교하였다.
연구기간 동안 HbA1c의 첫 측정시점의 값을 기본값으로 하여 dapagliflozin군과 sitagliptin군의 3개월 간격으로 측정된 HbA1c를 분석하였다. 각 기간별로 비교하였을 때, dapagliflozin군에서는 기본값의 평균 HbA1c(표준편차)가 7.
자료는 전자의무기록을 바탕으로 복용시작 시점부터 추적관찰기간 종료시점까지 수집하였다. 추적관찰 종료시점은 해당약물 복용중단, 다른 계열의 혈당강하제로 변경 또는 추가, metformin 용량증량 또는 감량, 연구기간 종료일인 2016년 3월 31일 중 마지막 HbA1c를 측정한 시점으로 하였다.
대상 데이터
또한 metformin과 sitagliptin을 처방 받은(sitagliptin군) 환자들은 만 18세 이상 환자 중에서 나이, 성별, 복용하는 metformin 용량을 바탕으로 계층화하여 stratified randomization을 하여 선정되었다. Randomization 과정에서 두 군간 1:1 matching 되지 않는 환자가 8명 발생하여 제외하여 최종 연구 대상자는 각 군당 75명으로 총 150명이었다(Figure 1, Table 1).
본 연구는제 2형당뇨병환자중 2015년 1월 1일부터 2016년 3월 31일까지 서울 A병원에서 metformin과 dapagliflozin 또는 metformin과 DPP4 저해제인 sitagliptin을 처방받은 만 18세 이상인 환자를 대상으로 하였다. 본 연구의 약물용량과 용법은 dapagliflozin 10 mg 하루한번복용, sitagliptin 100 mg 하루한번 복용이고 제외 기준은 다음과 같다: 연구기간 동안 metformin을 제외한 다른 혈당 강하제를 복용한 환자, insulin 제제를 투여받는 환자, 항암치료를 받았거나 이식을 받은 환자, 추적관찰기간이 3개월미만이거나 추척관찰이 불가능한환자.
자료는 전자의무기록을 바탕으로 복용시작 시점부터 추적관찰기간 종료시점까지 수집하였다. 추적관찰 종료시점은 해당약물 복용중단, 다른 계열의 혈당강하제로 변경 또는 추가, metformin 용량증량 또는 감량, 연구기간 종료일인 2016년 3월 31일 중 마지막 HbA1c를 측정한 시점으로 하였다.
제 2형 당뇨병 환자 중 2015년 1월 1일부터 2016년 3월 31일까지 서울 A병원에서 metformin과 dapagliflozin을 처방받은(dapagliflozin군) 만 18세 이상인 환자는 총 222명으로 연구기간 동안 metformin을 제외한 다른 혈당강하제를 복용한 환자 2명, 추적관찰기간이 3개월 미만인 환자 104명, 추적관찰이 불가능한 환자 24명, sitagliptin 병용 환자 9명을 제외하고 연구대상자는 83명이었다. 또한 metformin과 sitagliptin을 처방 받은(sitagliptin군) 환자들은 만 18세 이상 환자 중에서 나이, 성별, 복용하는 metformin 용량을 바탕으로 계층화하여 stratified randomization을 하여 선정되었다.
데이터처리
연구 대상자의 일반적인 특성을 알아보기 위하여 빈도 분석과 기술통계량을 비교하였다. 두 군의 차이를 분석하기 위해서 연속형 변수는 unpaired t-test를 이용하였고, 범주형 변수는 chisquared test를 이용하였다. 본 연구의분석은 유의 확률(p-value)이 0.
연구 대상자의 일반적인 특성을 알아보기 위하여 빈도 분석과 기술통계량을 비교하였다. 두 군의 차이를 분석하기 위해서 연속형 변수는 unpaired t-test를 이용하였고, 범주형 변수는 chisquared test를 이용하였다.
성능/효과
또한 한국인 사망원인 중 당뇨병이 차지하는 비율도 점차 증가하여 2014년 통계에 따르면 한국인 사망원인 비율 6위에 오르기도 하였다.1) 당뇨병은 특히 중증의 저혈당, 케톤산증 등과 같은 급성합병증으로 인한 입원과 만성합병증에 의한심혈관질환으로인해삶의질저하에큰영향을미칠수있다. 따라서 합병증 예방을 위해 철저한 혈당 조절이 요구되며,2-4) 현재 우리나라는 HbA1c(hemoglobin A1c) 수치를 6.
실제로 HbA1c의 기본값이 높을수록 치료 후 HbA1c 수치가 더 많이 감소한다는 결과가 보고된 바 있고,18,19) HbA1c 기본값이 높은 환자에게 dapagliflozin을사용하였을때, HbA1c수치가 placebo군에비해 유의적으로 크게 감소되었다는 연구결과도 보고되었다.20)기본값의 차이를 보정하기 위해 변화율을 산출하였고 그 결과 dapagliflozin군에서의 감소율이 모든 기간에서 유의적으로 큰 것으로 나타나 dapagliflozin은 HbA1c 수치를 낮추는 데 있어서 더 효과적인 것으로 해석되었다. 반면 sitagliptin군의 경우에는 dapagliflozin군에 비해 HbA1c 기본값이 낮아 추적기간 동안 오히려 상승하는 경향을 나타내었다.
이는 체중이 큰 환자 군에서 체중 감소 효과가 있다고 알려진 dapagliflozin을 2차 약제로 선택한 비율이 크기 때문이라고 추정된다.21) 체중변화량은 모든 기간 dapagliflozin군에서 유의적으로 더 크게 감소되어, 체중감소효과에서도 dapagliflozin 군이 sitagliptin군에 비해 더 효과적인 것으로 해석되었다. 이전 연구들에서 SGLT2 억제제 계열 약물들은 체중감소효과가 있다고 보고되었고,6-8) 본 연구에서도 dapagliflozin 군에서 확실한 체중감소효과를 보이므로, dapagliflozin이 가진 체중감소효과는 당뇨병 환자의 합병증 예방을 위한 당뇨병 치료의 약물선택에 고려될 장점임은 분명하다.
HbA1c변화량은 3개월 후(P<0.001), 6개월 후(P=0.029), 9개월 후(P=0.046) 에는 유의적 차이가 있었지만 12개월의 HbA1c 변화량에는 유의적 차이가 없었다(P=0.057).
각 기간별 기본값으로부터 HbA1c 변화율은 dapagliflozin에서는 HbA1c변화율(표준편차)이 3개월후 -0.09(0.09), 6개월 후 -0.04(0.15), 9개월 후 -0.07(0.10), 12개월 후 -0.05(0.14)로 나타났다. Sitagliptin군에서는 HbA1c변화율(표준편차)이 3개월 후 0.
각 기간별 기본값으로부터 체중 변화율은 dapagliflozin군에서는 체중변화율(표준편차)이 3개월 후 -3.10(2.78), 6개월 후 -3.83(3.13), 9개월 후 -2.84(3.53), 12개월 후 -4.91(3.05)로 나타났다. Sitagliptin군에서는체중변화율(표준편차)이 3개월후 0.
각 기간별 기본값으로부터 체중변화량은 dapagliflozin군에서는 체중변화량(표준편차)이 3개월 후 -2.46(2.33) kg, 6개월 후 -3.02(2.73) kg, 9개월후 -2.27(2.71) kg, 12개월후 -3.66(1.95) kg으로 나타났다. Sitagliptin군에서는 체중변화량(표준편차)이 3개월후 0.
를 분석하였다. 각 기간별로 비교하였을 때, dapagliflozin군에서는 기본값의 평균 HbA1c(표준편차)가 7.5(0.8)%, 3개월 후7.0(0.5)%, 6개월 후 6.9(0.9)%, 9개월 후 6.9(0.6)%, 12개월 후7.0(1.1)%로나타났다. Sitagliptin군에서는기본값의평균 HbA1c(표준편차)가 6.
각 기간별로 비교했을 때, 평균 HbA1c 기본값에는 유의한 차이가 있었지만(P<0.001), 3개월, 6개월, 9개월, 12개월의 평균 HbA1c에는 유의적 차이가 없었다(Figure 2).
각 연구 대상 군에서 나이, 키, total cholesterol, Scr, CrCl 수치, 흡연, 음주여부는 평균에 유의한 차이가 없었으나 체중, BMI, HbA1c, glucose 농도, 추적관찰기간, 동반 질환에서는 고혈압을 동반한 환자, 병용약물 중에서는 ARB, β-blocker, 이뇨제, statin 등 지질저하제를 복용하고 있었던 환자에게서 유의한 차이가 있었다(Table 2).
본 연구에서는 dapagliflozin을 복용한 경우 sitagliptin에 비해 HbA1c 변화량과 변화율은 더 큰 유의적 감소가 있었고, 체중 변화량과 체중 변화율도 더 큰 유의적 감소가 있는 것으로 나타났다. 따라서 dapagliflzin을 2차 또는 3차 약제로 병용하였을 때, 혈당감소효과와 체중감소효과가 있으므로 체중조절이 필수적인 제 2형 당뇨병 환자에게 있어 dapagliflozin은 최적의 약물로 사료되었다.
혈당강하효과에서는 dapagliflozin군이 sitagliptin군에비해 HbA1c 가 더 많이 감소한 것으로 나타났다. 연구기간 동안 HbA1c평균 변화량은 dapagliflozin 군에서 3개월 후 -0.75%, 6개월 후 -0.36%, 9개월 후 -0.53%로 이 기간들에서 유의적으로 더 크게 감소하였다. 그리고 HbA1c 평균 변화율도 dapagliflozin군에서 3개월후 -0.
본 연구는 dapagliflozin과 sitagliptin을 복용하는 만 18세 이상의 당뇨환자를 대상으로 혈당강하효과와 체중감소효과를 비교하였다. 혈당강하효과에서는 dapagliflozin군이 sitagliptin군에비해 HbA1c 가 더 많이 감소한 것으로 나타났다. 연구기간 동안 HbA1c평균 변화량은 dapagliflozin 군에서 3개월 후 -0.
후속연구
수치도 정확한 시기에 측정하지 못했다. 또한 환자들의 추적관찰 기간이 일정하지 않아 결측값이 발생하였고, 그로 인해 모든 환자에게서 원하는 기간의 검사 수치를 얻을 수 없었다는 한계가 있다. 연구 자료가 기록에 의존했으며 연구 대상자를 비교한 수가 적었고 단일센터 연구라는 한계를 가진다.
본 연구는 후향적 연구로서 동일한 간격으로 동일한 검사를 실시할 수 없어 HbA1c 수치도 정확한 시기에 측정하지 못했다. 또한 환자들의 추적관찰 기간이 일정하지 않아 결측값이 발생하였고, 그로 인해 모든 환자에게서 원하는 기간의 검사 수치를 얻을 수 없었다는 한계가 있다.
또한 환자들의 추적관찰 기간이 일정하지 않아 결측값이 발생하였고, 그로 인해 모든 환자에게서 원하는 기간의 검사 수치를 얻을 수 없었다는 한계가 있다. 연구 자료가 기록에 의존했으며 연구 대상자를 비교한 수가 적었고 단일센터 연구라는 한계를 가진다. 하지만 제 2형 당뇨병 한국인 환자에게서 dapagliflozin과 sitagliptin의 혈당강하효과와 체중감소효과를 비교한 연구라는 부분에 의미가 있으며, 연구 대상자 수가 적지만 나이, 성별, 복용하는 metformin 용량에 따라 stratified randomization을 실시하여 두 군 간 1:1 matching 시킨 것은 검정력확보에 기여했다고 볼 수 있다.
반면 sitagliptin군의 경우에는 dapagliflozin군에 비해 HbA1c 기본값이 낮아 추적기간 동안 오히려 상승하는 경향을 나타내었다. 향후 전향적 연구를 통해 정확한기전을밝히는것이필요하다고사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
제 2형 당뇨병이란?
제 2형 당뇨병은 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 만성 대사성 질환으로, 우리나라도 사회 경제적인 발전으로 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등의 원인으로 인해 유병률이 급격히 상승하였다. 또한 한국인 사망원인 중 당뇨병이 차지하는 비율도 점차 증가하여 2014년 통계에 따르면 한국인 사망원인 비율 6위에 오르기도 하였다.
본 연구에서의 결론으로 제 2형 당뇨병 환자에게 dapagliflozin가 최적의 약물인 이유는?
본 연구에서는 dapagliflozin을 복용한 경우 sitagliptin에 비해 HbA1c 변화량과 변화율은 더 큰 유의적 감소가 있었고, 체중 변화량과 체중 변화율도 더 큰 유의적 감소가 있는 것으로 나타났다. 따라서 dapagliflzin을 2차 또는 3차 약제로 병용하였을 때, 혈당감소효과와 체중감소효과가 있으므로 체중조절이 필수적인 제 2형 당뇨병 환자에게 있어 dapagliflozin은 최적의 약물로 사료되었다.
우리나라에서 제 2형 당뇨병 유병률이 급격하게 상승하고 있는 원인은?
제 2형 당뇨병은 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 만성 대사성 질환으로, 우리나라도 사회 경제적인 발전으로 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등의 원인으로 인해 유병률이 급격히 상승하였다. 또한 한국인 사망원인 중 당뇨병이 차지하는 비율도 점차 증가하여 2014년 통계에 따르면 한국인 사망원인 비율 6위에 오르기도 하였다.
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