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문제 정의
- 본 연구에서는 체계적 문헌고찰을 통해 봉독 약침 치료가 무릎 골관절염에 유의한 효과가 있는지 침 치료, 온침 치료, 물리치료, NSAIDs, 약물투여 등 기존의 치료 방법과의 비교를 통해 객관적인 근거를 도출하고자 시행한 연구로 그 결과를 보고하는 바이다.
- 이에 본 연구에서는 체계적 문헌고찰을 통해 무릎 골관절염에 봉독 약침 치료의 활용 가능성을 제시하고, 봉독 약침 치료가 무릎 골관절염의 증상 개선에 유의한 효과가 있는지 객관적으로 평가하고자 하였다.
제안 방법
- 가 7회로 가장 많이 사용되었다. WOMAC20,25,26,27)과 VAS25,26,27,30)는 각각 4회, HSS24,30)와 Lequesneʼs index25,30), SF-3626,27)은 각각 2회씩 사용되었다. 하지만 Efficacy rate는 타당도와 신뢰도가 검증된 평가 도구가 아니므로 WOMAC, VAS 등과 같이 신뢰도와 타당도가 검증된 도구를 사용하는 것이 필요할 것으로 사료돤다.
- 검색어는 Pubmed에서 퇴행성관절염을 뜻하는 ʻosteoarthritis, degenerative arthritis, degenerative joint diseaseʼ와 무릎을 뜻하는 ʻknee, knee jointʼ를 조합하거나 무릎 골관절염을 뜻하는 ʻgonarthritisʼ를 검색한 뒤, 봉독 약침을 뜻하는 ʻbee venom, bee sting, wasp venom,apitoxin, apitherapyʼ를 조합하여 검색하였으며, 사용한 검색식은 아래와 같다(Table I). 국내 데이터베이스에서는 ʻ퇴행성 슬관절염ʼ과 ʻ무릎 OR 슬관절ʼ AND ʻ관절염 OR 골관절염 OR 퇴행성ʼ을 검색하여 무릎 골관절염을 검색 한 뒤, ʻ봉침 OR 봉약침 OR 봉독 약침 OR 벌 OR 벌독 OR 벌침ʼ을 검색하여 봉독 약침과 조합하였으며, 중국데이터베이스에서는 ʻ蜂ʼ AND ʻ膝ʼ의 검색식으로 자료를 추출한 뒤, 제목 및 초록을 참고하여 배제하는 방식을 사용하였다.
- 검색어는 Pubmed에서 퇴행성관절염을 뜻하는 ʻosteoarthritis, degenerative arthritis, degenerative joint diseaseʼ와 무릎을 뜻하는 ʻknee, knee jointʼ를 조합하거나 무릎 골관절염을 뜻하는 ʻgonarthritisʼ를 검색한 뒤, 봉독 약침을 뜻하는 ʻbee venom, bee sting, wasp venom,apitoxin, apitherapyʼ를 조합하여 검색하였으며, 사용한 검색식은 아래와 같다(Table I). 국내 데이터베이스에서는 ʻ퇴행성 슬관절염ʼ과 ʻ무릎 OR 슬관절ʼ AND ʻ관절염 OR 골관절염 OR 퇴행성ʼ을 검색하여 무릎 골관절염을 검색 한 뒤, ʻ봉침 OR 봉약침 OR 봉독 약침 OR 벌 OR 벌독 OR 벌침ʼ을 검색하여 봉독 약침과 조합하였으며, 중국데이터베이스에서는 ʻ蜂ʼ AND ʻ膝ʼ의 검색식으로 자료를 추출한 뒤, 제목 및 초록을 참고하여 배제하는 방식을 사용하였다.
- 은 RoBANS 도구를 이용하여 질 평가를 하였다. 대상군 선정 항목은 2편 모두 중재군과 대조군이 동일한 인구집단임을 확인하여 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였으며, 교란 변수 항목는 2편 모두 성별, 연령, 유병 기간 등 질병의 경과에 영향을 미칠 수 있는 주요 교란 변수를 다루지 않았다고 판단하여 비뚤림 위험 ʻ높음ʼ으로 평가하였다. 중재 측정 항목은 의무기록 등 믿을만한 기록에서 얻었다고 판단되어 2편 모두 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였으며, 결과 평가 눈가림 항목은 눈가림 여부가 결과에 영향을 미치지 않을 것으로 판단하여 모두 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다.
- 두 명의 연구자(JHG, BSC)가 독립적으로 최종적으로 선정된 논문 13편의 질을 평가하였으며, 모든 항목의 평가는 본문에 내용이 명시된 경우만을 인정하였다. 두 명의 의견이 불일치한 경우에는 충분한 논의를 통하여 결론을 도출하고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제 3의 다른 연구자(EJL)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
- 중재 측정 항목은 의무기록 등 믿을만한 기록에서 얻었다고 판단되어 2편 모두 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였으며, 결과 평가 눈가림 항목은 눈가림 여부가 결과에 영향을 미치지 않을 것으로 판단하여 모두 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다. 또한 불완전한 자료 항목은 2편 모두 결측치가 없어 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다. 선택적 결과 보고 항목은 2편 모두 사전에 발표된 프로토콜은 없지만 문헌 내에서 정의한 결과를 모두 보고하여 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다(Table IV).
- 자료의 수집 및 선별의 전 과정은 두 명의 독립된 연구자(JHG, BSC)가 사전에 정한 선정 및 배제 기준에 따라 독립적으로 수행하였다. 만약 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 해당 연구를 함께 검토하며 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제 3의 다른 연구자(EJL)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
- 또한 불완전한 자료 항목은 2편 모두 결측치가 없어 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다. 선택적 결과 보고 항목은 2편 모두 사전에 발표된 프로토콜은 없지만 문헌 내에서 정의한 결과를 모두 보고하여 비뚤림 위험 ʻ낮음ʼ으로 평가하였다(Table IV).
- 자료의 수집 및 선별의 전 과정은 두 명의 독립된 연구자(JHG, BSC)가 사전에 정한 선정 및 배제 기준에 따라 독립적으로 수행하였다. 만약 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 해당 연구를 함께 검토하며 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제 3의 다른 연구자(EJL)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
- 주당 봉독 약침의 시술 횟수는 2∼3회가 9편20-27,30)이었고 3∼4회가 3편28,29,31) 오직 1편32)에서만 매일 봉독 약침을 시술하였다(Table III).
- 체계적 문헌고찰에 포함된 총 13편의 논문 특성을 분석한 후 코드화하여 정리하였다. 코딩표에는 일련번호, 저자, 출판연도, 국가, 연구 디자인, 피험자 수, 중재 횟수 및 기간, 대조 시술법, 평가도구, 중재 시술시 사용된 혈위, 봉독 약침 이상 반응 보고 여부 등이 포함되었다.
- 05). 하지만 각각의 논문에서 사용한 평가 도구가 WOMAC, HSS score, Efficacy rate으로 다양했으며, 통증, 기능, 치료 만족도 등을 포괄적으로 포함하여 평가하였다. 따라서 봉독 약침 치료가 무릎 골관절염의 증상 중 정확히 어떤 부분에서 효과가 있었는지 분석할 수는 없었다.
대상 데이터
- 13편 논문의 연구 장소를 살펴보면, 한국20-23,25,26)과 중국24,27-32)에서만 이루어졌다. 이를 통해 한국과 중국을 제외한 해외에서는 봉독 약침 관련 연구가 아직 부족함을 알 수 있었다.
- 2016년 4월부터 2016년 7월까지 자료 검색을 시행하였고, 2016년 3월까지 국내 및 국외 학술지에 게재된 무릎골관절염에 봉독 약침을 활용한 논문을 대상으로 하였다.
- 3. NECA에서 권장하는 Core 검색 데이터베이스를 모두 검색했음에도 불구하고, 선정된 논문의 수가 13편에 불과했다. 이는 기존에 시행된 임상 연구가 부족함을 시사하며, 따라서 향후 추가적인 연구가 활발히 이루어져야 할 것으로 사료된다.
- 국내 자료 검색은 한국보건의료연구원(2011)에서 권장하는 Core 검색 데이터베이스19)인 KoreaMed, 한국의학 논문데이터베이스(Kmbase), 한국학술정보(KISS), 한국과학기술정보연구원의 과학기술정보통합서비스(NDSL), 과학기술학회마을(KISTI) 뿐만 아니라 한의학문헌 데이터베이스인 한국전통지식포탈(Koreantk)과 OASIS를 검색에 활용하였다.
- 국외 검색에 활용한 데이터베이스는 한국보건의료연구원(2011)에서 권장하는 Core 검색 데이터베이스19)인 Pubmed, EMBASE, Cochrane CENTRAL 및 간호ㆍ보건의학문헌 대체의학문헌 데이터베이스 CINAHL와 대체의학문헌 데이터베이스 AMED이었다.
- 그 외 중국 논문 검색을 위하여 CNKI, Wanfang, VIP database 등의 온라인 데이터베이스를 활용하였다.
- 두 명의 연구자(JHG, BSC)가 독립적으로 최종적으로 선정된 논문 13편의 질을 평가하였으며, 모든 항목의 평가는 본문에 내용이 명시된 경우만을 인정하였다. 두 명의 의견이 불일치한 경우에는 충분한 논의를 통하여 결론을 도출하고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제 3의 다른 연구자(EJL)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
- 무작위배정 비교임상시험연구(RCT) 및 비무작위배정 Table I. Search Strategy Used in Pubmed 비교임상시험연구(nRCT)만을 대상으로 하였으며, 조사연구, 질적 연구, 코호트 연구, 유사실험연구, 종설, 메타분석, 동물실험연구 및 사례보고 연구는 제외하였다.
- 본 연구에서 정한 검색어와 검색전략을 이용하여 데이터베이스를 검색한 결과 총 300편의 논문이 검색되었다. 이 중 중복된 121편을 제외한 179편을 대상으로 제목과 초록을 중심으로 검토하여 135편을 1차적으로 제외하였다.
- 연구 설계 유형은 13편 중 11편20,22-27,29-32)은 무작위배정 비교임상시험(RCT), 2편21,23)은 비무작위배정 비교임상시험(nRCT)이었다(Table II).
- 체계적 문헌고찰에 포함된 13편의 모두 1999년 이후에 게재되었으며, 이 중 국내에서 발간된 논문은 5편이었다. 연구 설계 유형은 무작위배정 비교임상시험연구(RCT)가 11편이었으며, 비무작위배정 비교임상시험연구(nRCT)가 2편이었다. 봉독 약침의 활용 방법은 살아있는 벌을 사용한 논문이 7편, 건조 봉독을 생리식염수에 희석하여 사용한 논문이 6편이었다.
- 연구대상자의 특성을 살펴보면, 총 연구 참여자 수는 827명으로, 중재군이 437명, 대조군이 390명이었다. 대상자 수는 평균 63.
- 본 연구에서 정한 검색어와 검색전략을 이용하여 데이터베이스를 검색한 결과 총 300편의 논문이 검색되었다. 이 중 중복된 121편을 제외한 179편을 대상으로 제목과 초록을 중심으로 검토하여 135편을 1차적으로 제외하였다. 이후 1차 선별된 총 44편 논문의 원문을 검토하여 최종적으로 13편20-32)의 논문을 선정하였다(Fig.
- 이 중 중복된 121편을 제외한 179편을 대상으로 제목과 초록을 중심으로 검토하여 135편을 1차적으로 제외하였다. 이후 1차 선별된 총 44편 논문의 원문을 검토하여 최종적으로 13편20-32)의 논문을 선정하였다(Fig. 1).
- 체계적 문헌고찰에 포함되었던 총 13편의 논문 중 중재군과 대조군이 같은 5편20-24)의 논문을 메타분석에 포함시켰다. 효과크기 분석에 포함된 논문 중 평가 도구를 2개 이상 사용한 논문 2편23,24)의 경우 각각의 평가 도구로 측정된 결과를 개별 연구로 나누어 분석하였다.
데이터처리
- 2편의 RCT29,30)에서 봉독 약침 치료를 단독으로 시행한 중재군과 NSAIDs를 복용한 대조군을 비교하였는데, Efficacy rate, VAS, Lequesne's index, HSS score에서 모두 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p＜0.05)(Table II).
- 봉독 약침과 침 치료의 효과를 비교한 5편의 논문 중 Efficacy rate를 평가 도구로 사용한 논문 3편21-23)에 대하여 메타 분석을 시행한 결과, 3편 논문의 동질성을 검증했을 때 통계적으로 유의한 것으로 나타나(I2=0%, p=0.84) 고정효과모형을 이용하여 메타분석을 진행하였다. 효과크기 표준화된 평균차(SMD)는 0.
- 을 사용하여 실시하였다. 표준화된 평균차(Standardized mean difference, SMD)와 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)를 사용하였으며, 결과 변수가 순서형인 논문의 경우21,22), 각 논문에서 제시한대로 점수화한 뒤 연속형 자료로 간주하여 분석하였다.
이론/모형
- I2 값이 65%로 동질하지 않은 것으로 나타나(p=0.009) 랜덤효과모형을 이용하여 분석하였다.
- 본 연구에서는 무작위배정 비교임상시험(RCT)은 Cochrane의 Risk of bias (RoB) 도구를, 비무작위배정 비교임상시험연구(nRCT)는 Risk of Bias Assessment tool for Nonrandomized Study (RoBANS) 도구를 사용하여 평가하였다.
- 봉독 약침의 효과를 평가하기 위해 WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), VAS (Visual Analogue Scale), HSS score(Hospital for Special Surgery), Lequesne's index, SF-36,Efficacy rate가 평가도구로 사용되었다.
- 선정된 13편의 연구 중 11편의 RCT20,22-27,29-32)은 RoB도구를, 2편의 nRCT21,28)은 RoBANS 도구를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. 포함된 연구들의 질은 대체적으로 낮거나 불확실하였다.
- 카이 제곱 검정과 Higgin의 I2 동질성 검정을 통해, 각각의 연구가 동질하다고 판단되는 경우에는 고정효과 모형을 사용하였으며, 연구 간의 이질성이 보이는 경우에는 변량효과 모형을 사용하였다.
성능/효과
- 1. 봉독 약침 치료가 기존의 치료보다 무릎 골관절염의 통증 감소, 강직감 감소, 기능 개선 등에서 유의한 효과를 보고하였다.
- 2. 봉독 약침을 시행한 중재군과 침 치료를 시행한 대조군을 비교한 5편의 논문 중 Efficacy rate를 평가 도구로 사용한 논문 3편21-23)에 대한 메타 분석에서는 효과크기 0.79로 중간 효과로 나타났다.
- WOMAC stiffness score를 제외한 나머지 WOMACscore, VAS, Lequesne's index 상 중재군이 대조군에 비해 통계적으로 유의한 치료 결과를 나타냈다.
- 05). 나머지 평가 도구인 VAS와 KWOMAC에서는 중재군이 대조군에 비해 유의하게 감소(p＜0.05)하여 봉독 약침과 침의 병행 치료가 온침 치료보다 통증 감소에 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다(Table II).
- 둘째, 실행 비뚤림이 높았다. 침습적인 자극이 가해지는 봉독 약침 치료의 특성상 참여자, 연구자에 대한 눈가림이 불가능하다.
- 24)은 치료 기간이 2주로 가장 짧았으며, 나머지 2편의 논문25,26)는 치료가 끝난 뒤 추적 관찰을 하지 않았다. 무릎 골관절염에 대한 봉독 약침의 치료 기간은 정확히 알려진 바가 없지만, 3주 이상 치료한 논문들의 치료 경과가 2주 치료한 논문의 결과보다 긍정적인 것으로 보아, 최소 3주 이상의 봉독 약침 치료가 필요할 것으로 사료된다.
- 봉독 약침을 시행한 중재군과 침 치료를 시행한 대조군을 비교한 5편20-24)의 논문을 메타 분석한 결과 효과크기는 0.47로 작은 효과로 나타났으며, Efficacy rate를 평가 도구로 사용한 논문 3편21-23)에 대한 메타 분석에서는 효과크기 0.79로 중간 효과로 나타났다. 이는 봉독 약침 치료가 침 단독 치료보다 무릎 골관절염 통증 감소 및 기능 개선 등에 통계적으로 유의한 효과가 있을 것으로 해석할 수 있다(p＜0.
- 01)로 ʻ작은 효과ʼ로 나타났다. 봉독 약침을 시행한 중재군이 침 치료를 시행한 대조군보다 통증 감소, 기능 향상, 높은 치료 만족도를 나타냈으며, 봉독 약침이 침 치료보다 무릎 골관절염의 치료에 통계적으로 유의하게 영향을 미치는 것으로 해석할 수 있다(p＜0.05). 그러나 메타 분석에 포함된 평가 도구들이 통증, 기능, 치료 만족도 등을 종합하여 측정하였으므로, 봉독 약침이 무릎 골관절염의 통증 감소, 기능 호전, 높은 치료 만족도 중 어느 부분에 유효한 효과가 있는지 정확히 판단하기 어렵다.
- 첫째, 선택 비뚤림이 발생할 가능성이 높았다. 11편의 무작위배정 비교임상시험(RCT)20,22-27,29-32) 중 동전 던지기20) 또는 컴퓨터를 이용한 난수24,26,27)를 사용하는 등 적절한 무작위 배정 방법을 시행한 논문은 4편에 불과하였으며, 피험자 배정시 불투명하고 봉해진 봉투24)를 이용한 논문은 2편에 불과하여 배정 순서 은폐의 방법이 불확실한 경우가 많았다.
- 효과크기 표준화된 평균차(SMD)는 0.79 (95% CI: 0.46∼1.11, Z=4.74, p＜0.00001)로 ʻ중간 효과ʼ로 나타났다.
후속연구
- 따라서 3∼4주와 주 2∼3회의 효과에 대한 근거를 제시하기 어려우므로 추후 중재 기간별 및 주당 횟수별 효과에 관한 분석이 필요할 것으로 사료된다.
- 하지만 결과평가자에 대한 눈가림을 시도하였다고 기술한 논문 1편26)을 제외한 10편의 연구 설계에서 이를 고려하지 않았던 것으로 보인다. 따라서 앞으로는 이를 고려하여 무작위배정비교임상시험을 설계하고 진행해야 할 것으로 사료된다.
- 이로 인해 치료 직후에는 통증이 치료 전과 동일하거나 오히려 치료 전보다 증가했다고 느낄 수 있다. 따라서 치료 직후에는 중재군과 대조군 사이에 유의한 차이가 나타나지 않아도 추적 관찰시 중재군이 대조군보다 호전도가 높을 것으로 사료되며, 향후 관련 연구 진행 시 치료 직후뿐만 아니라 일정 기간의 추적 관찰이 필요할 것으로 보인다.
- 봉독 약침의 대표적인 약리작용은 시상하부-뇌하수체부신피질 축을 자극해서 부신피질 호르몬의 분비를 촉진시키고 소염 진통 효과를 나타내는 것이다. 또한 봉독 약침의 자극은 백혈구, T임파구, B임파구를 유의하게 증가시켜 면역계 기능 저하에 응용될 수 있다. 그 외에도 봉독 약침은 혈액순환 촉진작용, 항균작용, 방사능 저항 작용 등의 효과가 있는 것으로 보고되고 있다12).
- 봉독 약침은 영어로 ʻBee vemon, apitherapy, apitoxinʼ, 중국어로 ʻ蜂针ʼ, 한국어로 ʻ봉침, 봉약침, 봉독 약침ʼ으로 명명된 치료 방법을 포함하고 구체적인 시술 방법에 제한을 두지 않았다. 봉독 약침과 다른 치료 방법을 함께 병행한 연구도 포함하였으나, 대조군도 같은 치료를 받아 연구의 결과가 봉독 약침의 효과임을 파악할 수 있는 연구로 제한하였다. 또한 중재군과 대조군에 모두 봉독 약침 치료를 시행한 연구와 Bee venom과 Sweet bee venom을 비교한 연구는 봉독 약침 치료와 다른 치료 방법의 효과를 비교할 수 없으므로 제외하였다.
- 최근 임상에서 많이 사용되고 있는 봉독 약침은 봉독채취기로 벌의 독만을 채취하여 무균적 정제과정을 통해 약침제제로 만든 것으로 안정성이 확보되어 있다12). 봉독 약침에 대하여 알레르기 또는 pain shock 등의 반응이 나타날 수 있기 때문에 시술되는 독의 양을 정확하게 계산할 수 있는 제제를 사용해야 할 것으로 사료된다.
- NECA에서 권장하는 Core 검색 데이터베이스를 모두 검색했음에도 불구하고, 선정된 논문의 수가 13편에 불과했다. 이는 기존에 시행된 임상 연구가 부족함을 시사하며, 따라서 향후 추가적인 연구가 활발히 이루어져야 할 것으로 사료된다.
- 11편의 무작위배정 비교임상시험(RCT)20,22-27,29-32) 중 동전 던지기20) 또는 컴퓨터를 이용한 난수24,26,27)를 사용하는 등 적절한 무작위 배정 방법을 시행한 논문은 4편에 불과하였으며, 피험자 배정시 불투명하고 봉해진 봉투24)를 이용한 논문은 2편에 불과하여 배정 순서 은폐의 방법이 불확실한 경우가 많았다. 이러한 경우 선택 비뚤림이 발생할 수 있으며, 향후 무작위배정 비교임상시험을 설계 시 제 3자에 의한 중앙무작위화 방식이 필요할 것으로 사료된다.
- WOMAC20,25,26,27)과 VAS25,26,27,30)는 각각 4회, HSS24,30)와 Lequesneʼs index25,30), SF-3626,27)은 각각 2회씩 사용되었다. 하지만 Efficacy rate는 타당도와 신뢰도가 검증된 평가 도구가 아니므로 WOMAC, VAS 등과 같이 신뢰도와 타당도가 검증된 도구를 사용하는 것이 필요할 것으로 사료돤다.
- 체계적 문헌고찰에 포함된 13편 중 3∼4주의 치료 기간을 제시한 논문이 4편22,25,28,32)으로 가장 많았으며, 9편20-27,30)의 논문이 주당 2∼3회의 시술을 제시하였다. 하지만 본 연구에 포함된 논문은 13편으로 그 수가 적어 봉독 약침 치료 기간 및 주당 횟수별 효과에 관한 하위분석을 시행하지 못하였다. 따라서 3∼4주와 주 2∼3회의 효과에 대한 근거를 제시하기 어려우므로 추후 중재 기간별 및 주당 횟수별 효과에 관한 분석이 필요할 것으로 사료된다.
- 2편의 비무작위배정 비교임상시험(nRCT)21,28) 모두 무릎 골관절염의 이환 기간, 현재 치료 방법 등 치료 효과에 영향을 줄 수 있는 주요 교란변수를 다루지 않았다. 향후 비무작위배정 비교 임상시험 설계 시 이를 고려해야할 것으로 사료된다.
- 총괄적으로, 봉독 약침 치료가 무릎 골관절염에 유효한 치료 방법으로 고려될 수 있으나, 포함된 논문의 수가 13편으로 부족하고 비뚤림 위험이 높은 논문들이 대부분이었기 때문에 확고한 결론을 내리기가 어려웠다. 향후 이런 제한점을 보완한 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 사료된다.
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