위암 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위한 한약제제 무작위배정 대조군 임상시험 고찰 Analysis of Existing Guidelines and Randomized, Controlled, Clinical Trials for Development of [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for gastric cancer]원문보기
Objectives: This study aimed to learn what should be considered in [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer)] by analyzing the existing guidelines and clinical trials. Methods: The development committee searched guidelines for herbal medicinal product or gastric ...
Objectives: This study aimed to learn what should be considered in [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer)] by analyzing the existing guidelines and clinical trials. Methods: The development committee searched guidelines for herbal medicinal product or gastric cancer developed already. Then, clinical trials for gastric cancer using herbal medicine were searched. The searched trials were analyzed in terms of inclusion and exclusion of participants, intervention, comparator, outcomes and trial design. Then, we compared the results of analysis with the regulations and guidelines of Ministry of Food and Drug Safety to suggest the issue that we will have to consider when making the [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer]. Results: As a result, few guidelines for anti-tumor agent and clinical trial with herbal medicinal product were searched in the national institution homepage. In addition, 10 articles were searched by using the combination following search term; 'stomach neoplasm', 'herbal medicine', 'Medicine, Korean traditional', 'Medicine, Chinese Traditional', 'TCM', 'TKM', 'trial'. Most trials included gastric cancer participants with medical history of operation. The type of intervention was various such as decoction, granules, and fluid of intravenous injection. Comparators were diverse such as placebo, conventional treatment including chemotherapy and nutritional supplement. The most frequently used outcome for efficacy was quality of life. Besides, the symptom score, tumor response, and survival rate were used. Safety was investigated by recording adverse events. Conclusion: We found out some issue by reviewing the existing guidelines and comparing it with clinical trials for gastric cancer and herbal medicinal products. These results will be utilized for developing [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer].
Objectives: This study aimed to learn what should be considered in [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer)] by analyzing the existing guidelines and clinical trials. Methods: The development committee searched guidelines for herbal medicinal product or gastric cancer developed already. Then, clinical trials for gastric cancer using herbal medicine were searched. The searched trials were analyzed in terms of inclusion and exclusion of participants, intervention, comparator, outcomes and trial design. Then, we compared the results of analysis with the regulations and guidelines of Ministry of Food and Drug Safety to suggest the issue that we will have to consider when making the [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer]. Results: As a result, few guidelines for anti-tumor agent and clinical trial with herbal medicinal product were searched in the national institution homepage. In addition, 10 articles were searched by using the combination following search term; 'stomach neoplasm', 'herbal medicine', 'Medicine, Korean traditional', 'Medicine, Chinese Traditional', 'TCM', 'TKM', 'trial'. Most trials included gastric cancer participants with medical history of operation. The type of intervention was various such as decoction, granules, and fluid of intravenous injection. Comparators were diverse such as placebo, conventional treatment including chemotherapy and nutritional supplement. The most frequently used outcome for efficacy was quality of life. Besides, the symptom score, tumor response, and survival rate were used. Safety was investigated by recording adverse events. Conclusion: We found out some issue by reviewing the existing guidelines and comparing it with clinical trials for gastric cancer and herbal medicinal products. These results will be utilized for developing [Guideline of Clinical Trial with Herbal Medicinal Product for Gastric Cancer].
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문제 정의
추가로 가이드라인 제작 시 고려할 사항은 임상시험에 사용되는 한약제제의 주된 치료 목표를 명확히 해야하는 것이다. (ex. 종양 크기의 감소, 종양진행까지의 시간, 무진행 생존, 전체생존, 증상조절) 실제 임상 현장에서 많은 환자들이 항암치료로 인한 부작용을 개선하는 목적으로 내원한다. 이를 목적으로 임상시험을 진행하게 되면, 현재 표준치료로 인식되는 양약치료의 한계를 극복할 수 있는 좋은 시도가 되며, 실제 환자들의 필요를 만족시키리라 생각한다.
기존 가이드라인에 ‘위약 대조군 시험은 해당 생약(한약)제제를 이용한 치료법 자체의 가치가 있는지 없는지의 여부를 알기 위해서라기보다는 그 치료법이 대조군으로 설정된 치료법보다 가치가 뛰어난지 아닌지의 여부를 판명하기 위해 수행한다.
첫째로, 국내의 현존하는 가이드라인을 검색하여 한의약 임상시험에 적용할 수 있는 부분을 분석하고, 보완해야 하는 부분을 탐색하고자 하였다. 두 번째로, 최근 수행된 위암관련 한약임상시험의 방법론을 고찰하여, 잘 설계된 임상시험계획서의 고려사항을 제시하고자 하였다.
본 연구는 위암 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위한 사전 기초자료 작업으로 진행하였다. 기존 가이드라인 검색·분석 및 최근 10년 이내 임상시험 검색·분석이라는 두 부분으로 크게 나누어 진행하였다.
이에 저자는 추후 위암치료를 위한 한약제제 임상시험을 설계, 수행하고 이의 근거가 될 수 있는 가이드라인 개발을 위한 사전 작업을 진행하고자 하였다. 첫째로, 국내의 현존하는 가이드라인을 검색하여 한의약 임상시험에 적용할 수 있는 부분을 분석하고, 보완해야 하는 부분을 탐색하고자 하였다.
이에 저자는 추후 위암치료를 위한 한약제제 임상시험을 설계, 수행하고 이의 근거가 될 수 있는 가이드라인 개발을 위한 사전 작업을 진행하고자 하였다. 첫째로, 국내의 현존하는 가이드라인을 검색하여 한의약 임상시험에 적용할 수 있는 부분을 분석하고, 보완해야 하는 부분을 탐색하고자 하였다. 두 번째로, 최근 수행된 위암관련 한약임상시험의 방법론을 고찰하여, 잘 설계된 임상시험계획서의 고려사항을 제시하고자 하였다.
제안 방법
2. 검색된 가이드라인 분석 및 한의약임상시험에의 적용은 고찰부분에서 논의하였다.
개발팀원 중 2인이 식품의약품안전처 홈페이지(http://www.mfds.go.kr)와 국가과학기술정보센터(NDSL) 홈페이지(www.ndsl.kr)를 독립적으로 검색하여 한약제제 관련 가이드라인과 암/위암관련 가이드라인을 검색하였으며, 검색된 가이드라인을 분석하여 한약제제 임상시험에 적용 가능한지 고찰하였다.
이를 고려할 때, 위암 특이적인 삶의 질 평가도구를 장착한 임상시험을 수행한다면 의미가 있을 것으로 사료된다. 객관적 지표로는 종양반응, 혈액학적 검사, 1년 내 생존률 등을 사용했다. 종양반응을 본 것이 단 1편밖에 없었던 것은 선정된 연구들이 거의 수술을 통해 암종을 절제했기 때문일 것으로 판단된다.
기존 가이드라인 검색·분석 및 최근 10년 이내 임상시험 검색·분석이라는 두 부분으로 크게 나누어 진행하였다.
, 이는 계획하는 시험에 대한 학계의 현재의 상황을 파악하는데 도움이 된다. 이러한 의미에서 최근 10년 이내의 임상시험 논문들을 분석, 비교하였으며 도출된 내용을 기존 가이드라인에 비추어 고찰하였다. 선정된 총 10편의 논문 중 일본에서 이루어진 연구가 3편, 중국에서 수행된 연구가 7편으로, 아쉽게도 한국에서 수행된 위암관련 한약제제 임상시험은 최근 10년 내에는 존재하지 않았다.
이상의 고찰을 통해, 국내의 기존 위암관련 가이드라인 및 임상시험가이드라인을 한약제제 임상시험에 적용할 점을 분석하였고, 또한 기존 무작위 대조군 임상시험과도 비교∙분석해보았다. 암에 대한 한약제제 임상시험은 암이라는 질환의 특수성도 고려해야 하고, 한약제제 임상시험 설계의 난해성도 고려해야 한다24).
임상시험 설계 시 필수적인 요소인 P (Participants), I(Intervention), C (Comparator), O (Outcome)를 중심으로 분석하였으며, 그 외 임상시험설계에 대해서도 비교하였다.
대상 데이터
97편 중 중복된 논문 31편을 제거하고, 제목과 초록을 살펴 임상시험 논문만을 남긴 결과 45편의 논문을 추출하였다. 45편의 문헌 중 최근의 경향을 파악하고자 10년 이내 (2007년 이후)의 논문 25개만을 포함시켜 원문을 검토하였다. 이 중 15개 연구가 괄호 안의 이유로 제외되고, 10개 연구가 최종 포함되었다.
Pubmed에서는 96건, 전통의학정보포털에서는 1건이 검색되어 총 97건의 문헌을 검토하였다. 97편 중 중복된 논문 31편을 제거하고, 제목과 초록을 살펴 임상시험 논문만을 남긴 결과 45편의 논문을 추출하였다. 45편의 문헌 중 최근의 경향을 파악하고자 10년 이내 (2007년 이후)의 논문 25개만을 포함시켜 원문을 검토하였다.
위암 한약제제 임상시험 가이드라인 개발팀이 구성되었으며, 본격적인 개발 전의 사전 작업을 진행하였다. 개발팀은 총 5명으로, 한의과대학 비계내과학 교수 2인, 임상시험 가이드라인 제작 경험이 있는 암 전문 한방병원 의학연구소 소속 연구원 1인, 위암치료 경험이 10년 이상인 암전문 한방병원 소속 임상의 2인으로 구성되었다.
이러한 의미에서 최근 10년 이내의 임상시험 논문들을 분석, 비교하였으며 도출된 내용을 기존 가이드라인에 비추어 고찰하였다. 선정된 총 10편의 논문 중 일본에서 이루어진 연구가 3편, 중국에서 수행된 연구가 7편으로, 아쉽게도 한국에서 수행된 위암관련 한약제제 임상시험은 최근 10년 내에는 존재하지 않았다. 한편, 선정기준에 맞지 않아 본 논문의 분석대상으로 포함되지는 않았지만 2001년에 수행된 연구가 1편 있었는데39), 이는 무작위 임상시험이 아니었고, 환자가 동의할 경우 기존 양방치료에 한의학적 치료를 추가하는 방식이었다.
시험군으로 항암화학요법 혹은 영양공급 등의 기존 치료방법과 함께 한약을 투여한 경우는 6편이었으며25,26,28,29,31,33), 한약 단독투여는 4편이었다27,30,32,34).
시험대상자 대상질환의 경우, 모두 위암환자를 대상으로 했지만 병기는 1기, 1-3기, 4기 등으로 다양했고 병기판정근거로는 AJCC, UICC가 사용되었다. 가이드라인에서는 한약제제의 임상시험 목표 질병명은 ICD-10(WHO) 혹은 한국표준질병사인분류에서 정하며, 부수적으로 관련성이 있는 한방질병명 및 증명을 기입하는 것을 원칙으로 한다.
상한 혹은 하한이 제시되지 않은 경우도 있었다. 시험대상자수는 11명에서 195명까지 다양했다.
45편의 문헌 중 최근의 경향을 파악하고자 10년 이내 (2007년 이후)의 논문 25개만을 포함시켜 원문을 검토하였다. 이 중 15개 연구가 괄호 안의 이유로 제외되고, 10개 연구가 최종 포함되었다. (비한약제제 연구 (5), 단일군 연구(2), case-control 연구 (1), 비무작위 임상시험(3), 전암성병변(3), 위암 항암치료로 인한 구내염에 대한 연구(1)).
이론/모형
삶의 질은 5편의 연구에서 평가되어, 가장 높은 비율을 차지한 유효성 평가 지표였다. 삶의 질 측정 도구는 다양했는데 Karnofsky performance stauts scale28)(1편) Gastrointestinal Symptom Rating Scale(GSRS)25,27)(2편), Functional Assessment of Cancer Therapy Gastric FACT Ga25)(1편), Gastrointestinal Quality-of-Life Index (GIQLI)26)(1편), Quality of Life Questionnaire C30 (QLQ-C30)score34)(1편)이 사용되었다.
성능/효과
먼저 기존 가이드라인을 검색한 결과, 위암과 관련해서는 ‘위암 치료에 대한 한방 임상 가이드라인’, ‘위암 치료에 대한 한의 임상 가이드라인’, ‘천연물 항암제제 임상시험 평가지표 개발연구’, ‘항암제 임상시험 가이드라인’, ‘항암제 비임상시험 가이드라인’, ‘항암제 임상시험 평가지침’, ‘항암제 가교자료 면제를 위한 가이드라인 개정판’이 검색되었고, 한약제제 임상시험 관련 가이드라인으로는 ‘생약한약제제 임상시험의 일반적 고려사항’, ‘천연물신약ㆍ한약제제 임상시험가이드라인 연구’, ‘한약제제의 임상시험 평가지표개발에 관한 연구’를 결과로 얻을 수 있었다.
후속연구
현재 임상에서 암 수술 혹은 항암치료 이후 발생하는 기력저하, 영양결핍 등에 다양한 한약이 사용되고 있는 점을 감안할 때, 이를 입증하는 임상시험 설계로 참고해볼 수 있겠다. 단, 환자의 주관적인 증상개선확인을 위한 지표를 추가가 필요할 것이다.
한의학계에서 임상시험이라는 과정을 거쳐 한약제제를 항암제로 개발한 사례는 아쉽게도 존재하지 않는다. 따라서, 해당 가이드라인은 추후 항종양 효과가 있는 한약제제를 개발하는 임상시험 수행 시 직접 적용할 수 있을 것으로 사료된다.
따라서 한약제제의 치료적 탐색·확증시험 시 시험대상자 권고사항, 한약제제를 단독·병용요법으로 할 경우의 각각의 시험대상자 선정도 윤리적인 상황에 맞게 고려하여야 하겠다. 또한 위암의 한의학적 (병증) 분류와 기준, 신뢰도와 타당도가 연구된 한의학적 진단도구 적용여부, 한의학적 중증도 평가기준 마련도 필요하겠다.
안전성 평가는 시험약의 특징에 따라 다각적 방법으로 자료를 얻어 이루어지는 것이 적합하다고 생각한다. 또한 확인된 이상반응은 투약 기간, 용량 또는 혈중농도, 회복 시간, 연령 등과 관련하여 지속 관찰해야 하며, 필요 시 유관기관에 보고해야 하며 이를 지침에 명기해야 할 것이다.
선정된 논문 중에서 우월성, 비열등성, 동등성 임상시험에 대한 기술은 찾아볼 수 없었는데, 추후 임상시험의 목적에 따라 명확한 기술이 필요하겠다.
평가지표는 치료반응, 종양표지자, 항암치료 부작용, 자각 증상이었다. 이 연구는 임상시험 설계에는 한계점이 있지만, 객관적, 주관적 지표를 모두 활용한 국내 위암 관련 임상시험으로서 의의를 가진다고 사료된다.
암환자의 삶의 질은 환자의 생존율이나 종양크기의 축소 외에도 암 환자치료 및 평가에서 중요한 항목으로 대두되었으며45), 관련 연구가 다방면에서 많이 이루어지고 있다46). 이를 고려할 때, 위암 특이적인 삶의 질 평가도구를 장착한 임상시험을 수행한다면 의미가 있을 것으로 사료된다. 객관적 지표로는 종양반응, 혈액학적 검사, 1년 내 생존률 등을 사용했다.
위암 치료를 위한 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위해서는 기존 임상시험가이드라인을 바탕으로 하되, 위암 치료의 최신지견을 더하고, 한의학적인 내용을 보강하는 것이 필요하겠다. 추후 본 연구에서 분석된 내용을 근거로 하여, 가이드라인을 개발하게 된다면, 이는 윤리성을 확보한, 안전성 및 유효성을 확인하는 임상시험이 진행될 수 있는 기초가 될 것이다.
6일과 같이 상대적으로 짧은 기간을 채용한 것은 한약복용을 위암 수술 직전과 직후기간으로 한정시켰기 때문이라고 사료된다. 추후 설계 시에는 임상시험의 목적에 맞으면서도 (ex. 수술 직후 회복 or 항암치료로 인한 전반적 기능저하 상태 개선) 약효가 충분히 발휘될 수 있도록 임상시험의 기간을 정하는 것이 필요하겠다.
. 한약을 포함하는 천연물제제로서의 특성을 발현할 수 있는 임상시험 평가지표 개발을 시도하였으며, 추후 한방변증 적용, 개별 암종에 대한 평가지표 개발 및 한의약임상시험 수행의 필요성에 대해 제안하고 있다. 그로부터 10년이 지난 현재, 암 환자 임상시험 시 사용되는 변증 현황에 대한 분석 연구는 수행되었으나35), 개별 암종 평가지표 개발작업 및 임상시험은 활발하게 수행되지 못하고 있는 실정이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
위암의 종류에는 어떠한 것들이 있는가?
위암의 종류로는 위점막의 선세포에서 발생한 위선암이 가장 많고, 림프종, 간질성 종양, 육종, 신경내분비암 등이 있다2). 위암의 치료로는 수술, 방사선 요법, 항암화학요법3), 분자표적치료4)등이 행해지고 있으나, 완치율이 낮고 치료과정의 부작용 등으로 인해 암환자 및 가족들은 신체적, 정신적, 사회경제적으로 심한 부담을 안고 있는 것이 현실이다5).
한국에서 성별에 따른 위암 발생률은 어떠한가?
위암은 2014년 국가암등록통계에 따르면 국내에서 갑상선암에 이어 두 번째로 많이 발생한 암으로, 남자에서는 전체 암 중 발생률이 17.8%로 1위이며, 여자에서는 9.4%로 4위를 차지하고 있다. 암발생과 암생존의 영향을 하나로 종합하여 암의 부담을 나타내는 지표인 암유병률에서도 2위를 차지하였는데, 이는 진단받은 후 5년이 경과해도 여전히 암으로 인해 계속 고통을 받고 있다는 의미이다1).
위암의 암유병률은 2위인데 이것이 시사하는 의미는 무엇인가?
4%로 4위를 차지하고 있다. 암발생과 암생존의 영향을 하나로 종합하여 암의 부담을 나타내는 지표인 암유병률에서도 2위를 차지하였는데, 이는 진단받은 후 5년이 경과해도 여전히 암으로 인해 계속 고통을 받고 있다는 의미이다1).
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