서론: 페닐케톤뇨증은 방향족 아미노산의 하나인 페닐알라닌의 대사장애가 발생하는 유전성 대사질환이다. 양성 고페닐알라닌혈증은 페닐알라닌 수산화효소(PAH) 유전자 변이가 발견되는 페닐케톤뇨증 환자에서 저페닐알라닌 식사 치료가 필요 없이 정상적인 성장 및 발달이 가능한 질환이다. 최근 PAH 유전자의 R53H 변이는 병적이라기 보다 양성에 가까운 것으로 생각되었으며 저자들은 양성 고페닐알라닌혈증 환자들에서 R53H 유전자변이를 보인 10례를 경험하였기에 보고하는 바이다. 방법: 2010년 4월부터 2017년 5월까지 순천향대학교 서울병원에서 추적관찰하고 있는 양성 고페닐알라닌혈증 환자 중 R53H변이를 가진 10명의 한국인 환자의 의무기록을 검토하였다. 환자들은 혈중 아미노산 분석을 통해 고페닐알라닌혈증을 진단받았으며, 모든 환자들은 PAH 유전자 검사를 통해 유전자 변이를 진단받았다. 환자들의 의무기록 검토를 통해 환자의 동반 유전자 변이, 증상 및 혈중 페닐알라닌 농도, 치료여부 등을 분석하였다. 결과: 상기 환자들 중 5명은 R53H와 함께 "병적인" 유전자를 보였으며(R413P, R241C, $Y356^*$, c.442-1G>A, $Y325^*$), 2명에서는 "병적일 수 있는" 유전자 변이를 보였다($W187^*$, A259T). "중요도가 확실하지 않은" 유전자 변이를 가진 환자는 2명이었으며(R53H, G344D), 이 중 35세 남성 1명은 R53H의 동형접합자였다. 1명의 환자에서는 아직 밝혀지지 않은 인트론(intron) 변이가 발견 되었다. 환자들은 혈중 페닐알라닌 수치가 $103.1{\mu}mol/L$ 였던 R53H 동형접합체인 35세 남자 환자를 제외하고는 모두 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단되었다. 모든 환자에서 정상 식사를 진행하였으며, 약물 치료는 시행하지 않았다. 모든 환자에서 페닐케톤뇨증의 증상은 없었다. 결론: 본 연구의 R53H 유전자 변이를 가진 환자 10명은 특별한 치료 없이도 정상적인 성장 및 발달을 보였다. 이는 이전에 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단된 환자들의 R53H 변이가 정상 변이일 가능성이 높음을 의미하는 것이며 이형접합으로 병적변이를 가진 사람들이 환자가 아니라 보인자 또는 정상인일 수 있음을 의미한다. 따라서 현재 "중요도가 확실하지 않은"으로 분류되어있는 R53H변이는 "양성"으로 분류되어야 할 것이다.
서론: 페닐케톤뇨증은 방향족 아미노산의 하나인 페닐알라닌의 대사장애가 발생하는 유전성 대사질환이다. 양성 고페닐알라닌혈증은 페닐알라닌 수산화효소(PAH) 유전자 변이가 발견되는 페닐케톤뇨증 환자에서 저페닐알라닌 식사 치료가 필요 없이 정상적인 성장 및 발달이 가능한 질환이다. 최근 PAH 유전자의 R53H 변이는 병적이라기 보다 양성에 가까운 것으로 생각되었으며 저자들은 양성 고페닐알라닌혈증 환자들에서 R53H 유전자변이를 보인 10례를 경험하였기에 보고하는 바이다. 방법: 2010년 4월부터 2017년 5월까지 순천향대학교 서울병원에서 추적관찰하고 있는 양성 고페닐알라닌혈증 환자 중 R53H변이를 가진 10명의 한국인 환자의 의무기록을 검토하였다. 환자들은 혈중 아미노산 분석을 통해 고페닐알라닌혈증을 진단받았으며, 모든 환자들은 PAH 유전자 검사를 통해 유전자 변이를 진단받았다. 환자들의 의무기록 검토를 통해 환자의 동반 유전자 변이, 증상 및 혈중 페닐알라닌 농도, 치료여부 등을 분석하였다. 결과: 상기 환자들 중 5명은 R53H와 함께 "병적인" 유전자를 보였으며(R413P, R241C, $Y356^*$, c.442-1G>A, $Y325^*$), 2명에서는 "병적일 수 있는" 유전자 변이를 보였다($W187^*$, A259T). "중요도가 확실하지 않은" 유전자 변이를 가진 환자는 2명이었으며(R53H, G344D), 이 중 35세 남성 1명은 R53H의 동형접합자였다. 1명의 환자에서는 아직 밝혀지지 않은 인트론(intron) 변이가 발견 되었다. 환자들은 혈중 페닐알라닌 수치가 $103.1{\mu}mol/L$ 였던 R53H 동형접합체인 35세 남자 환자를 제외하고는 모두 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단되었다. 모든 환자에서 정상 식사를 진행하였으며, 약물 치료는 시행하지 않았다. 모든 환자에서 페닐케톤뇨증의 증상은 없었다. 결론: 본 연구의 R53H 유전자 변이를 가진 환자 10명은 특별한 치료 없이도 정상적인 성장 및 발달을 보였다. 이는 이전에 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단된 환자들의 R53H 변이가 정상 변이일 가능성이 높음을 의미하는 것이며 이형접합으로 병적변이를 가진 사람들이 환자가 아니라 보인자 또는 정상인일 수 있음을 의미한다. 따라서 현재 "중요도가 확실하지 않은"으로 분류되어있는 R53H변이는 "양성"으로 분류되어야 할 것이다.
Purpose: Phenylketonuria (PKU) results from a deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH). The mutation of the PAH gene results in decreased phenylalanine hydroxylase enzyme activity in hyperphenylalaninemia (HPA) patients. This study reports ten cases of patients with the benign HPA genotype c.15...
Purpose: Phenylketonuria (PKU) results from a deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH). The mutation of the PAH gene results in decreased phenylalanine hydroxylase enzyme activity in hyperphenylalaninemia (HPA) patients. This study reports ten cases of patients with the benign HPA genotype c.158G>A (p.Arg53His, R53H) variant in the PAH gene and aims to evaluate the clinical significance of the R53H variant. Methods: Ten Korean patients with the HPA genotype the R53H variant were included in this study. A retrospective medical record review was conducted. We characterized the phenotypes of the patients with HPA with the R53H variant using the following system: classic PKU, moderate PKU, mild PKU, Mild HPA, and benign HPA. Results: Five patients had the R53H variant with the "Pathogenic" variants (R413P, R241C, $Y356^*$, c.442-1G>A, $Y325^*$), Two patients had the "Likely pathogenic" variants ($W187^*$, A259T), Two patients had the "Uncertain significance" variants (R53H, G344D), and One patient had the "Not provided" variant (c.1066-14C>G). Nine patients genotyped with the R53H variant were the patient with benign HPA and One patient genotyped with the R53H homozygote was within normal range of plasma phenylalanine. None of the ten patients required dietary restriction of phenylalanine or pharmacotherapy to maintain their plasma phenylalanine levels and showed no clinical symptoms of HPA. Conclusion: Ten patients with HPA genotype the R53H variant were the patient with benign HPA and showed no clinical symptoms of HPA. Thus, the R53H variant, which was previously classified as an "Uncertain significance" mutation in HPA patients, should be re-classified as "Benign."
Purpose: Phenylketonuria (PKU) results from a deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH). The mutation of the PAH gene results in decreased phenylalanine hydroxylase enzyme activity in hyperphenylalaninemia (HPA) patients. This study reports ten cases of patients with the benign HPA genotype c.158G>A (p.Arg53His, R53H) variant in the PAH gene and aims to evaluate the clinical significance of the R53H variant. Methods: Ten Korean patients with the HPA genotype the R53H variant were included in this study. A retrospective medical record review was conducted. We characterized the phenotypes of the patients with HPA with the R53H variant using the following system: classic PKU, moderate PKU, mild PKU, Mild HPA, and benign HPA. Results: Five patients had the R53H variant with the "Pathogenic" variants (R413P, R241C, $Y356^*$, c.442-1G>A, $Y325^*$), Two patients had the "Likely pathogenic" variants ($W187^*$, A259T), Two patients had the "Uncertain significance" variants (R53H, G344D), and One patient had the "Not provided" variant (c.1066-14C>G). Nine patients genotyped with the R53H variant were the patient with benign HPA and One patient genotyped with the R53H homozygote was within normal range of plasma phenylalanine. None of the ten patients required dietary restriction of phenylalanine or pharmacotherapy to maintain their plasma phenylalanine levels and showed no clinical symptoms of HPA. Conclusion: Ten patients with HPA genotype the R53H variant were the patient with benign HPA and showed no clinical symptoms of HPA. Thus, the R53H variant, which was previously classified as an "Uncertain significance" mutation in HPA patients, should be re-classified as "Benign."
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문제 정의
따라서 정확한 진단과 적절한 치료가 중요한데, 차세대 염기서열 분석법의 등장으로 쉽게 유전자 검사가 가능하게 되었으며, 이를 통한 페닐케톤뇨증의 표현형에 대한 진단이 페닐케톤뇨증에 대한 적절한 치료를 시행하는데 많은 도움이 되었다. 본 연구에서는 이전 연구들에서 전형적 페닐케톤뇨증 혹은 BH4 반응성 페닐케논뇨증과 관련이 있는지 결론이 일치하지 않는 c.158G>A (p.R53H) 변이를 가진 10명의 양성 고페닐알라닌혈증 환자들의 임상 양상을 알아보았다. 상기 환자들은 모두 혈중 페닐알라닌 수치가 120-360 µmol/L에 해당하는 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단 되었으며 식사요법 및 약물요법 등 특이 치료를 하지 않았음에도 혈중 페닐알라닌 농도의 증가는 보이지 않았다.
본 연구에서는 현재 “중요도가 확실하지 않은”으로 임상적 중요도가 분류 되어 있는 c.158G>A (p. R53H) 변이를 가진 10명의 환자들의 임상 양상을 확인하였다.
이를 통해 2015 ACMG/AMP 가이드라인 기준에 따라 c.158G>A (p. R53H) 변이에 대한 임상적 해석을 해보고자 하였다.
. 이를 통해 유전자 변이의 해석과 임상 양상의 상관관계를 알아보고자 하였다. 본 연구는 헬싱키 선언을 준수하였고 본원 윤리위원회의 승인을 받아 진행하였다.
제안 방법
2010년 5월부터 2017년 5월 까지 순천향대학교 서울병원에서 추적 관찰하고 있는 고페닐알라닌혈증 환자 중 유전자 검사를 통해 c.158G>A (p. R53H) 변이를 보인 10명의 환자들의 의무기록을 검토하여 후향적 연구를 시행하였다.
또한 유전자 변이에 대해서 2015 ACMG/AMP 가이드라인을 적용하여 “병적인(Pathogenic)”, ”병적일 수 있는(Likely pathogenic)”, ”양성일 수 있는(Likely benign)”, “양성(Benign)”, “중요도가 확실하지 않은(Uncertain significance)”의 다섯 가지로 유전자 변이를 해석하였다12).
상기 환자들의 임상 증상, 혈중 페닐알라닌 농도, 치료 유무 등 임상 양상을 확인하였으며, 환자들을 혈중 페닐알라닌 농도에 따라 혈중 페닐알라닌 농도가 1,200 µmol/L를 초과하는 경우를 전형적 페닐케톤뇨증(Classic PKU), 900-1,200 µmol/L인 경우를 중등도 페닐케톤뇨증(Moderate PKU), 600-900 µmol/L인 경우를 경증 페닐케톤뇨증(Mild PKU), 360-600 µmol/L인 경우를 경증 고페닐알라닌혈증(Mild hyperphenylaninemia, Mild HPA), 120-360 µmol/L인 경우를 양성 고페닐알라닌혈증(Benign HPA)으로 분류하였다2,14,23).
1 µmol/L로 정상범위 내였다. 상기 환자를 포함하여 모든 환자들은 특이 임상 증상 및 징후를 보이지 않았으며, 저페닐알라닌 식사가 아닌 정상 식사를 진행하였으며, BH4 등을 이용한 특이 약물치료는 시행하지 않았다. Fig.
대상 데이터
R53H) 변이를 보인 10명의 환자들의 의무기록을 검토하여 후향적 연구를 시행하였다. 10명의 환자 중 무증상의 38세 남자 환자를 제외한 9명의 환자는 신생아 선별검사를 통해 고페닐알라닌혈증을 진단 받았다. 상기 환자들의 임상 증상, 혈중 페닐알라닌 농도, 치료 유무 등 임상 양상을 확인하였으며, 환자들을 혈중 페닐알라닌 농도에 따라 혈중 페닐알라닌 농도가 1,200 µmol/L를 초과하는 경우를 전형적 페닐케톤뇨증(Classic PKU), 900-1,200 µmol/L인 경우를 중등도 페닐케톤뇨증(Moderate PKU), 600-900 µmol/L인 경우를 경증 페닐케톤뇨증(Mild PKU), 360-600 µmol/L인 경우를 경증 고페닐알라닌혈증(Mild hyperphenylaninemia, Mild HPA), 120-360 µmol/L인 경우를 양성 고페닐알라닌혈증(Benign HPA)으로 분류하였다2,14,23).
R53H) 변이는 1998년 한국인 전형적 페닐케톤뇨증 환자에서 처음으로 보고되었다13). 당시 환자는 흰 피부, 노란 모발, 쥐 오줌 냄새가 나서 생후 45일째 전형적 진단받았다. 환자는 c.
본 연구에서는 유전자 검사에서 c.158G>A (p. R53H) 변이가 확인된 10명의 고페닐알라닌혈증을 보인 환자들을 분석하였다.
성능/효과
Case 6의 38세 남자 환자는 c.158G>A (p. R53H) 동형 접합자 변이를 가진 환자를 제외한 9명의 환자들은 모두 혈중 페닐알라닌 수치가 120-360 µmol/L에 해당하는 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단 되었으며 식사요법 및 약물요법 등 특이 치료를 하지 않았음에도 혈중 페닐알라닌 농도의 증가는 보이지 않았다.
R53H) 변이를 가진 10명의 양성 고페닐알라닌혈증 환자들의 임상 양상을 알아보았다. 상기 환자들은 모두 혈중 페닐알라닌 수치가 120-360 µmol/L에 해당하는 양성 고페닐알라닌혈증으로 진단 되었으며 식사요법 및 약물요법 등 특이 치료를 하지 않았음에도 혈중 페닐알라닌 농도의 증가는 보이지 않았다. 이는c.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
페닐케톤뇨증 환자는 어떤 증상이 생기는가?
페닐케톤뇨증(Phenylketonuria, PKU, OMIM 261600)은 방향족 아미노산의 하나인 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe)의 대사장애가 발생하는 유전성 대사 질환이다1,2). 페닐케톤뇨증 환자는 필수 아미노산인 페닐알라닌을 타이로신으로 변환하는 페닐알라닌 수산화 효소(Phenylalanine hydroxylase, PAH, EC 1.14. 16.1)의 활성 저하 혹은 결핍으로 인해 체내에 페닐알라닌과 그 대사 산물인 아세트산 페닐(Phenylacetate)과 젖산 페닐(Phenylactate)이 축적되며1-5), 치료받지 않은 페닐케톤뇨증 환자들은 신경계 손상으로 비가역적인 지적 장애, 행동 장애, 운동 장애, 경련 등 신경계 증상이 나타나며, 담갈색 모발, 피부의 색소 결핍, 피부습진 등의 증상도 나타나게 된다2,5).
유전적 변이와 임상적 증상과의 관계를 해석하는 것이 중요해짐에 따라 2015년 만들어진 가이드라인은 무엇이며 어떤 작용을 할 수 있게 하였는가?
최근 차세대 염기서열분석법(Next generation sequencing technology, NGS)의 등장으로 짧은 시간 내에 다양한 유전적 변이들을 발견해 낼 수 있게 되었으며 이에 따라 유전적 변이와 임상적 증상과의 관계를 해석하는 것이 중요해졌다10,11). 이에 따라 2015년 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)와 Association for Molecular Pathology (AMP)에서는 최근 이러한 유전적 변이를 해석하는데 필요한 기준과 가이드라인을 만들었으며, 이를 통해 유전성 질환에 대해 처치를 할 때, 유전적인 검사 정보가 도움이 될 수 있도록 하였다12). 현재 ACMG/AMP 가이드라인은 유전적 변이의 임상적 중요도(Clinical significance)를 “병적인(Pathogenic)”, “병적일 수 있는(Likely pathogenic)”, “양성일 수 있는(Likely benign)”, “양성(Benign)”, “중요도가 확실하지 않은(Uncertain significance)”의 다섯 가지로 분류하고 있다12).
페닐케톤뇨증은 무엇인가?
페닐케톤뇨증(Phenylketonuria, PKU, OMIM 261600)은 방향족 아미노산의 하나인 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe)의 대사장애가 발생하는 유전성 대사 질환이다1,2). 페닐케톤뇨증 환자는 필수 아미노산인 페닐알라닌을 타이로신으로 변환하는 페닐알라닌 수산화 효소(Phenylalanine hydroxylase, PAH, EC 1.
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