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문제 정의
- 최근 신생아시기에 진단받은 요소회로 이상 질환 환자에서 간이식 전 간세포 이식을 하여 고암모니아혈증으로 인한 장기손상을 최소화하고 신경학적 예후를 좋게 하였다는 보고가 있다6,7). 본 증례에서는 생후 4일 째 신생아실에서 발열, 경련, 고암모니아혈증이 확인되고, 분자유전학적 방법으로 새로운 변이를 동반한 CPS1 결핍이 진단된 환자가 응급 투석 및 집중치료와 함께 생후 1개월에 간세포 이식술을 시행하여 생후 6개월까지 단기간 경과관찰 결과 좋은 예후가 확인된 증례에 대하여 보고하는 바이다.
제안 방법
- 분자 유전학적인 확진을 위해 CPS1 유전자검사를 시행하였다. CPS1 유전자는 43개의 엑손으로 이루어진 비교적 큰 유전자이고, 요소 회로 이상 질환과 관련된 여러 유전자를 동시에 살펴 보기 위해서 targeted exome sequencing을 시행하였다. 말초 혈액으로부터 genome DNA를 추출하였고, 라이브러리는 임상 관련성 있는 12 Mb 영역 및 4,813개의 유전자를 포함하는 Tru Sight One 시퀀싱 패널을 사용하여 이루어졌으며 Illumina NextSeq plat form을 사용하여 대규모 병렬 시퀀싱이 시행되었다.
- 질환의 특성상 반복적인 고암모니아혈증의 발생을 고려하여 생후 1개월에 간세포 이식술을 시행하였다. 간세포 이식술은 생후 2주 경 사망한 무뇌증 아기 1명으로 간세포를 기증 받아 간세포를 분리한 후 분리한 간세포를 환자의 제대정맥을 통해 간문맥에 직접 넣어주는 방법으로 총 3차례 시행 되었다. 투입된 간세포수는 각각 2×108, 3.
- 발열 및 원인감별 위해 시행한 뇌척수액 배양 검사와 바이러스 검사, 혈액 배양 검사, 소변 배양 검사 결과는 모두 음성이었다. 고암모니아혈증에 대하여 즉시 경정맥 통한 중심 정맥관 삽입 후 지속적 신대체 요법 (CRRT: continuous renal replacement therapy)을 시행하였다. 신대체 요법 시작 후 24시간 시점에 암모니아 654 umol/L (참고치, 14.
- 일반적으로 간세포 이식은 수여자 간 실질의 5-15 %에 해당되는 공여자의 간세포 투여가 요소회로 대사질환 교정에 필요하다. 따라서 본 증례의 환자는 수여자 간 실질의 약 7.5%에 해당되는 간세포 이식을 총 3차례에 걸쳐 시행하였다. 하지만 간세포 이식의 한계점으로 낮은 생착률(~12%)과 대부분의 경우 이식 후 12-18개월 이내 이식편의 기능 소실을 갖는 문제점으로 이식 후 간세포 기능에 대한 주기적인 평가와 추적이 필요하다16).
- CPS1 유전자는 43개의 엑손으로 이루어진 비교적 큰 유전자이고, 요소 회로 이상 질환과 관련된 여러 유전자를 동시에 살펴 보기 위해서 targeted exome sequencing을 시행하였다. 말초 혈액으로부터 genome DNA를 추출하였고, 라이브러리는 임상 관련성 있는 12 Mb 영역 및 4,813개의 유전자를 포함하는 Tru Sight One 시퀀싱 패널을 사용하여 이루어졌으며 Illumina NextSeq plat form을 사용하여 대규모 병렬 시퀀싱이 시행되었다.
- CPS1 결핍과 같은 요소회로 이상 질환의 궁극적 치료인 간이식은 간 및 다른 기관의 부전을 피하고 기저 대사 장애를 교정할 수 있으나 장기 공급의 문제와 동반될 수 있는 합병증의 위험으로 인해 모든 환자에서 적극적으로 권고되기에는 임상적 경험에 대한 데이터가 부족한 편이다7,15). 본 증례의 환자 또한 급성기 고암모니아혈증에 대하여 저단백식이와 소듐 벤조에이트, 부페닐, 아르기닌을 경구로 투여 받았고, 혈액투석을 시행하여 암모니아가 정상화 되었으나 이후 고암모니아혈증이 다시 확인 되어 금식과 신대체 요법을 1차례 다시 시행 받았다. 질환의 특성상 반복적인 고암모니아혈증 발생을 고려하여 생후 1개월경 간세포 이식술을 결정하게 되었다.
- Gly516Alafs*5) 돌연변이가 발견된 1례가 있다12). 본 증례의 환자는 targeted exome sequencing을 통해 기존에 보고되지 않은 새로운 복합 이형 점 돌연변이가 확인되었다.
- 소변 오로트산(orotic acid)의 유의한 증가가 없고, 우라실(uracil) 증가도 관찰되지 않아 환자의 임상 양상 및 혈액 검사에서 요소 회로 이상 질환 중 CPS1 결핍증에 합당한 소견으로 판단되었다. 분자 유전학적인 확진을 위해 CPS1 유전자검사를 시행하였다. CPS1 유전자는 43개의 엑손으로 이루어진 비교적 큰 유전자이고, 요소 회로 이상 질환과 관련된 여러 유전자를 동시에 살펴 보기 위해서 targeted exome sequencing을 시행하였다.
- 이후 저단백식이(1.8 g/kg/d)와 경구 약물 요법을 통해 혈중 암모니아 100 μmol/L 미만으로 안정적으로 유지되던 중 생후 18일째 반복적인 구토가 발생하였고, 혈중 암모니아 224 μmol/L으로 증가되어, 금식 및 1일간 신대체 요법 시행 후에 혈중 암모니아 35.6 μmol/L로 감소되어 저단백식이를 재시작 하였다.
- 첫번째 경련 후 항경련제 주사투여로 인해 추가적인 경련은 없었으나 신경학적 검진 상 기면 상태의 의식 저하를 보였고, 사지경직과 함께 양쪽 무릎반사 항진 이상 관찰되었다. 전원 초기 활력 증후는(혈압 86/55 mmHg, 맥박수 157회/1분, 산소포화도 97%, 체온 37.3℃) 이었으나 비정상적인 움직임 관찰되어 한차례 로라제팜(0.1 mg/kg) 투여하였고 이후 반복적인 산소포화도 감소를 보여 기관 내 삽관 및 기계호흡을 적용하였다. 혈액 검사 상 백혈구 수 8,570/mm3(참고치, 3,800-10,508/mm3), 혈색소 20.
- 6 μmol/L로 감소되어 저단백식이를 재시작 하였다. 질환의 특성상 반복적인 고암모니아혈증의 발생을 고려하여 생후 1개월에 간세포 이식술을 시행하였다. 간세포 이식술은 생후 2주 경 사망한 무뇌증 아기 1명으로 간세포를 기증 받아 간세포를 분리한 후 분리한 간세포를 환자의 제대정맥을 통해 간문맥에 직접 넣어주는 방법으로 총 3차례 시행 되었다.
대상 데이터
- 본 증례의 환자는 현재까지 국내에서 시행한 총5회의 간세포 이식 중 두번째 요소회로 이상 질환에 해당하며 이식 연령으로는 최연소로7) 최근 생후 6개월까지 단기간 경과관찰 결과 비교적 양호한 발달 상태를 보이며 암모니아, 간수치 모두 정상범위를 유지하고 있다. 추후 암모니아 수치 및 발달 등에 대한 장기간의 추적관찰이 필요하겠다.
- 환자는 재태연령 39주 3일, 출생체중 3,460 g, 양수과소증으로 응급 제왕절개로 분만하여 아프가 점수 1분 9점, 5분 10점으로 출생하였다. 산전 진찰에서 특이 소견은 없었고, 근친 결혼은 아니었으며 특별한 가족력은 없었다.
이론/모형
- Picard-tool 1.96을 사용하여 중복읽기가 제거되었고 변형은 variant effect predictor와 dbNSFP에 의해 주석 처리되었고 소수의 대립유전자 빈도가 1% 이상인 일반적인 변이형은 일반데이터베이스(1000 Genome Project, Exom varinat server, Exome Aggregation Consortium)에 의해 필터링 되었다. 그 결과 CPS1 유전자에서 두 개의 변이 c.
성능/효과
- 그 결과 CPS1 유전자에서 두 개의 변이 c.1117G>C (p. Ala373Pro)와 c.1883G>T (p. Gly628Val)가 이형접합체로 발견되었다(Fig. 1).
- 퇴원 후 환자는 노로바이러스 장염, 호흡기세포융합바이러스 감염으로 인한 급성 모세기관지염으로 단기간 입원과 퇴원을 반복하였다. 그러나 암모니아가 200 umol/L 이상 올라가는 등 신대체 요법을 필요로 할 정도의 심각한 상황은 없었고 경구 약물 용량 조절 및 수액 치료 후 암모니아 농도 정상화 되어 퇴원하였다. 생후 4개월 시행한 뇌 자기공명영상 결과, 기저핵과 뇌백질에 T2에서 고신호 강도 소견이 관찰되었고, 경미한 뇌실 확장 및 뇌 위축 소견이 관찰되었으나 그 외 뚜렷한 이상 소견은 관찰되지 않았다.
- 3 umol/L)으로 고암모니아혈증이 확인되었다. 발열 및 원인감별 위해 시행한 뇌척수액 배양 검사와 바이러스 검사, 혈액 배양 검사, 소변 배양 검사 결과는 모두 음성이었다. 고암모니아혈증에 대하여 즉시 경정맥 통한 중심 정맥관 삽입 후 지속적 신대체 요법 (CRRT: continuous renal replacement therapy)을 시행하였다.
- 생후 10일째 저단백식이를 0.25 g/kg/d부터 시작하여 생후 17일째 1.8 g/kg/d로 증량하였고 비위관과 경구 투여를 통해 충분한 장관영양에 도달하였으며 암모니아는 100 μmol/L 미만으로 유지되었다.
- 생후 14일째 확인된 혈장 아미노산 분석 결과 글루타민이 1,769 μmol/L (정상 범위, 376-709 μmol/L)으로 현저한 상승을 보였으며 시트룰린은 5 μmol/L (정상 범위, 10-45 μmol/L)으로 감소 소견을 보였다.
- 그러나 암모니아가 200 umol/L 이상 올라가는 등 신대체 요법을 필요로 할 정도의 심각한 상황은 없었고 경구 약물 용량 조절 및 수액 치료 후 암모니아 농도 정상화 되어 퇴원하였다. 생후 4개월 시행한 뇌 자기공명영상 결과, 기저핵과 뇌백질에 T2에서 고신호 강도 소견이 관찰되었고, 경미한 뇌실 확장 및 뇌 위축 소견이 관찰되었으나 그 외 뚜렷한 이상 소견은 관찰되지 않았다. 생후 6개월에 체중 8.
- 생후 4개월 시행한 뇌 자기공명영상 결과, 기저핵과 뇌백질에 T2에서 고신호 강도 소견이 관찰되었고, 경미한 뇌실 확장 및 뇌 위축 소견이 관찰되었으나 그 외 뚜렷한 이상 소견은 관찰되지 않았다. 생후 6개월에 체중 8.3 kg (50-75 백분위수), 신장 65 cm (10 백분위수), 머리둘레 40.8 cm (10-25 백분위수)이며 덴버 발달 검사에서 연령에 맞는 정상 소견 보였다. 항경련제와 경구 약물요법 소듐 벤조에이트(sodium benzoate 327 mg/kg/d), 뷔페닐(buphenyl 250 mg/kg/d), 아르기닌(arginine 150 mg/kg/d), 면역억제제(Tacrolimus)와 예방적 항생제(Bactrim) 복용과 함께 저단백식이(1.
- 생후 8일째 지속적 신대체 요법을 총 4일 간 시행 후 암모니아는 81.5 μmol/L (참고치, 14.7-55.3 umol/L)로 안정적으로 감소하여 지속적 신대체 요법은 중단하였고 경구 약물 요법인 소듐 벤조에이트(sodium benzoate 470 mg/kg/d) 및 소듐 페닐뷰티레이트(sodium phenyl-butyrate 250 mg/kg/d), 아르기닌(arginine 150 mg/kg/d)을 유지하였다.
- 알라닌 508 μmol/L (정상 범위, 131-710 μmol/L)과 아르기닌 17 μmol/L (정상 범위, 6-140 μmol/L)은 정상 범위였다. 소변 오로트산(orotic acid)의 유의한 증가가 없고, 우라실(uracil) 증가도 관찰되지 않아 환자의 임상 양상 및 혈액 검사에서 요소 회로 이상 질환 중 CPS1 결핍증에 합당한 소견으로 판단되었다. 분자 유전학적인 확진을 위해 CPS1 유전자검사를 시행하였다.
- 고암모니아혈증에 대하여 즉시 경정맥 통한 중심 정맥관 삽입 후 지속적 신대체 요법 (CRRT: continuous renal replacement therapy)을 시행하였다. 신대체 요법 시작 후 24시간 시점에 암모니아 654 umol/L (참고치, 14.7-55.3 umol/L), 48시간 시점에 암모니아 171 umol/L (참고치, 14.7-55.3 umol/L)로 감소하였다. 생후 8일째 지속적 신대체 요법을 총 4일 간 시행 후 암모니아는 81.
- 1). 이 변이들은 기존에 보고되지 않은 새로운 변이이며 KRGDB (Korean Reference Genome database) 1,722명, 1000G database 1,000명, EPS6500 database 6,503명, ExAC database 60,706명의 대조군 결과에서 발견되지 않았고, Sanger sequencing을 통해 환자에서는 복합 이형 접합체로, 아버지와 어머니는 이형 접합체로 확인되었다. 이후 저단백식이(1.
- 이후 환자는 면역억제제 복용(Tacrolimus 2 mg/day, target 8-10 ng/mL), 예방적 항생제(Bactrim) 복용하며 특이 증상 관찰되지 않고 저단백식이 2.0 g/kg/d 까지 증량하였으며 혈중 암모니아 추적관찰 결과 정상범위 유지하였다(Fig. 2). 이후 생후 2개월 암모니아 농도 안정화되어 일반병동으로 전동되었다.
- 일반병동 전동 후 1차례 구토 및 쳐짐 증상으로 시행한 혈중 암모니아는 150 μmol/L 확인되어 경구 약물 용량 조절 및 수액공급 후 암모니아 농도 20.3 umol/L로 안정화 되었고 생후 3개월 저단백식이 2.0 g/kg/d를 모두 비위관과 경구 투여를 통한 수유 가능하여 퇴원하였다.
- 복부 팽만은 관찰되지 않고 부드러웠으며, 간비비대는 없었다. 첫번째 경련 후 항경련제 주사투여로 인해 추가적인 경련은 없었으나 신경학적 검진 상 기면 상태의 의식 저하를 보였고, 사지경직과 함께 양쪽 무릎반사 항진 이상 관찰되었다. 전원 초기 활력 증후는(혈압 86/55 mmHg, 맥박수 157회/1분, 산소포화도 97%, 체온 37.
- 0 g/kg/d를 모두 비위관과 경구 투여를 통한 수유 가능하여 퇴원하였다. 퇴원 후 환자는 노로바이러스 장염, 호흡기세포융합바이러스 감염으로 인한 급성 모세기관지염으로 단기간 입원과 퇴원을 반복하였다. 그러나 암모니아가 200 umol/L 이상 올라가는 등 신대체 요법을 필요로 할 정도의 심각한 상황은 없었고 경구 약물 용량 조절 및 수액 치료 후 암모니아 농도 정상화 되어 퇴원하였다.
후속연구
- 최근 생후 6개월까지 단기간 경과관찰 결과 비교적 양호한 발달 상태를 보이며 암모니아, 간수치 모두 정상범위를 유지하고 있다. 추후 암모니아 수치 및 발달 등에 대한 장기간의 추적관찰이 필요하겠다.
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