[국내논문]황련해독탕의 피부지방장벽개선을 통한 Th2 분화조절이 아토피피부염 완화에 미치는 효과 Hwangnyeonhaedok-tang Extracts Ameliorates Atopic Dermatitis via Epidermal Lipid Barrier Regeneration in NC/Nga Mouse원문보기
Objectives Hwangnyeonhaedok-tang is a Korean herbal medical treatment that removes toxic heat, fever and inflammation. The purpose of this study was to investigate the effect of Hwangnyeonhaedok-tang treatment on the relief of atopic dermatitis (AD) through regeneration of skin lipid barrier. Method...
Objectives Hwangnyeonhaedok-tang is a Korean herbal medical treatment that removes toxic heat, fever and inflammation. The purpose of this study was to investigate the effect of Hwangnyeonhaedok-tang treatment on the relief of atopic dermatitis (AD) through regeneration of skin lipid barrier. Methods Male NC/Nga mice (20 g, 6 week age) were used. Each 10 mice were allocated to the control group (Ctrl), the AD-induced with no treatment group (AE), and the group which induced AD after administering Hwangnyeonhaedok-tang extract (HT). To induce AD-like skin lesions, sodium dodecyl sulfate (SDS) (Sigma-Aldrich, USA) was rubbed on the back of each mouse to remove the lipid lamella of the stratum corneum, and Dermatophagoides (D.) farinae crude extract was applied. HT group was orally administered Hwangnyeonhaedok-tang after induction of AD. IL-4 IL-13, $p-I{\kappa}B$, iNOS, Sudan Black B (SB), loricrin, and filaggrin were observed to confirm the effect. Results In HT group, AD skin score was decreased by 46%. The cytokine IL-4 and IL-13, which can identify Th2 differentiation, was reduced by 73% and 58% each. Anti-inflammatory effects were observed in $p-I{\kappa}B$ and iNOS by 69% and 54%, respectively. Finally, SB showed that the regeneration of the lipid layer and the increase of the regeneration power of loricrin and filaggrin were increased by 437% and 464%, respectively. Conclusions From the study result, we observed that Hwangnyeonhaedok-tang treatment alleviates AD by decreasing skin score, reducing Th2 differentiation, inducing anti-inflammatory, and increasing skin lipid barrier regeneration. Thus, Hwangnyeonhaedok-tang treatment would be considered as an effective AD relieving treatment.
Objectives Hwangnyeonhaedok-tang is a Korean herbal medical treatment that removes toxic heat, fever and inflammation. The purpose of this study was to investigate the effect of Hwangnyeonhaedok-tang treatment on the relief of atopic dermatitis (AD) through regeneration of skin lipid barrier. Methods Male NC/Nga mice (20 g, 6 week age) were used. Each 10 mice were allocated to the control group (Ctrl), the AD-induced with no treatment group (AE), and the group which induced AD after administering Hwangnyeonhaedok-tang extract (HT). To induce AD-like skin lesions, sodium dodecyl sulfate (SDS) (Sigma-Aldrich, USA) was rubbed on the back of each mouse to remove the lipid lamella of the stratum corneum, and Dermatophagoides (D.) farinae crude extract was applied. HT group was orally administered Hwangnyeonhaedok-tang after induction of AD. IL-4 IL-13, $p-I{\kappa}B$, iNOS, Sudan Black B (SB), loricrin, and filaggrin were observed to confirm the effect. Results In HT group, AD skin score was decreased by 46%. The cytokine IL-4 and IL-13, which can identify Th2 differentiation, was reduced by 73% and 58% each. Anti-inflammatory effects were observed in $p-I{\kappa}B$ and iNOS by 69% and 54%, respectively. Finally, SB showed that the regeneration of the lipid layer and the increase of the regeneration power of loricrin and filaggrin were increased by 437% and 464%, respectively. Conclusions From the study result, we observed that Hwangnyeonhaedok-tang treatment alleviates AD by decreasing skin score, reducing Th2 differentiation, inducing anti-inflammatory, and increasing skin lipid barrier regeneration. Thus, Hwangnyeonhaedok-tang treatment would be considered as an effective AD relieving treatment.
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문제 정의
External morphology 관찰과 조직화학 및 면역조직화학적 방법으로 피부 병변의 skin score를 측정하고, Th2 분화와 관련이 있는 cytokine인 IL-4와 IL-13, p-IκB 와 iNOS의 수치와 지방을 염색하는 Sudan Black B (SB), 그리고 loricrin과 filaggrin의 수치로 피부장벽의 재생을 관찰하였다. 이 연구를 통해 황련해독탕이 아토피유사피부염을 유발한 생쥐에서 피부의 회복과 Th2 분화의 감소, 항염증작용, 그리고 피부장벽의 재생 효과를 확인하였기에 보고하는 바이다.
또한 투여기간이 길수록 동량의 약물에 대한 효과가 점차 줄어들어 더욱 높은 농도 혹은 강력한 스테로이드제를 투여해야 하는 부작용이 나타난다 9,10). 이번 연구 또한 현재 사용되고 있는 치료제를 대체하고 효과적인 근본치료를 위해 시행되었다.
본 연구는 D. farinae로 아토피유사피부염을 유발한 NC/Nga 생쥐에서 황련해독탕으로 external morphology의 완화, 항염증작용 그리고 피부 지질장벽 재생 효과를 확인하고자 시행하였다. 실험동물로는 6주령 NC/Nga 수컷 생쥐를 사용하였고 아토피유사피부염을 유발시키기 위해 SDS로 등 부위의 lipid lamella를 제거하여 피부장벽의 기능을 손상시킨 후 D.
제안 방법
External morphology 관찰과 조직화학 및 면역조직화학적 방법으로 피부 병변의 skin score를 측정하고, Th2 분화와 관련이 있는 cytokine인 IL-4와 IL-13, p-IκB 와 iNOS의 수치와 지방을 염색하는 Sudan Black B (SB), 그리고 loricrin과 filaggrin의 수치로 피부장벽의 재생을 관찰하였다.
본 연구는 NC/Nga 생쥐에게 Dermatophagoides (D.) farinae로 아토피피부염을 유발한 후 황련해독탕을 투여하였다. External morphology 관찰과 조직화학 및 면역조직화학적 방법으로 피부 병변의 skin score를 측정하고, Th2 분화와 관련이 있는 cytokine인 IL-4와 IL-13, p-IκB 와 iNOS의 수치와 지방을 염색하는 Sudan Black B (SB), 그리고 loricrin과 filaggrin의 수치로 피부장벽의 재생을 관찰하였다.
태령 6주된 NC/Nga 수컷 생쥐 (대한실험동물센터, 한국)를 무균사육장치내에서 2주간 적응시킨 후 체중 20 g된 생쥐를 선별하여 사용하였다. 대조군 (Ctrl), 아토피피부염 유발군 (AE), 아토피피부염 유발 후 황련해 독탕 투여군 (HT)으로 나누었으며, 각 군에 각 10마리씩 배정하였다.
AD 유발은 생쥐 등 부위를 면도 후 계면활성제 (surfactant)인 5% sodium dodecyl sulfate (SDS: Sigma, USA) 1 ㎖를 면봉으로 20회 문질러 각질층의 lipid lamella를 제거한 후 D. farinae crude extract (100 ㎎, Biostir, Japan)을 3주간 주 6회씩 도포하여 유발하였다. 본 연구과정은 부산대학교 IACUC 승인을 받아 시행되 었으며 (IACUC number: PNU-2015-0924), 실험동물의 관리와 사용에 대해서는 NIH 가이드라인에 따라 시행되었다.
5%). HT군에 AD유발 후 매일 3주 동안 황련해독탕을 550 ㎎/㎏으로 경구 투여하였다. 황련해독탕의 구성 및 용량은 표에 별도로 기재하였다 (Table 1).
0.05% 3,3'-diaminobenzidine과 0.01% HCl이 포함된 0.05 M tris-HCl 완충용액 (pH 7.4)에서 발색시킨 다음 hematoxylin으로 대조 염색하였다.
Sodium pentobarbital 용액으로 마취 후 vascular rinse 와 10% 중성 포르말린 용액 (neutral buffered formalin: NBF)으로 심장관류고정을 실시하였다. 등쪽 피부를 얻어 10% NBF에 실온에서 24시간 동안 고정한 후 통상적인 방법으로 paraffin에 포매 후 5 ㎛ 두께로 연속 절편을 만들었다.
Sodium pentobarbital 용액으로 마취 후 vascular rinse 와 10% 중성 포르말린 용액 (neutral buffered formalin: NBF)으로 심장관류고정을 실시하였다. 등쪽 피부를 얻어 10% NBF에 실온에서 24시간 동안 고정한 후 통상적인 방법으로 paraffin에 포매 후 5 ㎛ 두께로 연속 절편을 만들었다.
조직손상 변화를 관찰하기 위해 Masson trichrome (MT)염색을 실시하였다. 50-60 ℃ Bouin 용액에서 1시간 동안 매염 처리한 다음 70% 에탄올에서 picric acid 를 제거하였다.
50-60 ℃ Bouin 용액에서 1시간 동안 매염 처리한 다음 70% 에탄올에서 picric acid 를 제거하였다. Weigert iron hematoxylin으로 10분간 반응시켜 핵을 염색하고, Biebrich scalet-acid fuchsin와 phosphomolybdic-phosphotungstic acid로 각각 15분간, aniline blue에 5분간 처리하여 아교섬유 (청색)를 염색한 후 관찰하였다.
한편, 각질층 내 지방장벽 변화 관찰을 위해 냉동절편을 제작하였다. 얻어진 조직은 NBF에 고정한 후 10% formol-calcium에 1주일 동안 oxidation 처리하였다.
얻어진 조직은 NBF에 고정한 후 10% formol-calcium에 1주일 동안 oxidation 처리하였다. 그 후 30% sucrose 용액에 cryoprotection하고 냉동 절편기 (Microm, Germany)로 10 ㎛ 두께의 냉동절편을 제작하였다.
지방조직 분포는 SB 염색법을 통해 조사하였는데, 우선 냉동절편을 absolute propylene glycol로 10분간 탈수한 후 SB 용액에 10분간 염색하였다. 85% propylene glycol로 3분간 탈색한 후 증류수에 수세하고 nuclear fast red로 1분간 대조 염색하였다.
85% propylene glycol로 3분간 탈색한 후 증류수에 수세하고 nuclear fast red로 1분간 대조 염색하였다. 대조 염색 후 증류수로 3회 수세한 다음 glycerin jelly로 봉입한 후 광학현미 경으로 관찰하였다.
Th2 분화조절, 항염증효과 그리고 지방장벽 구조변화를 조사하기 위해 면역조직화학을 실시하였다. 피부 조직절편을 proteolysis를 위해 proteinase K (20 ㎍/㎖)에 5분간 처리한 후 10% normal rabbit serum에서 2시간 동안 blocking 시켰다.
조직화학과 면역조직화학 결과는 Image Pro Plus (Media cybernetics, USA)를 이용한 영상분석을 통해 수치화 (means ± standard error) 했다. 각 군의 표본에서 임의로 선정된 피부점막 10부위를 x200 배율에서 촬영한 다음 10,000,000 pixels를 영상분석 하였다.
마지막으로 SB 염색을 통해 지방층의 회복을 확인했으며, 과립층에서 각질세포막을 구성하는 주요 단백질인 loricrin의 수치 증가를 확인할 수 있었다. 또한 keratin을 응집시켜 각질층을 강화시키고 효소에 의해 free amino acid로 분해되어 물과 결합하여 각질층의 항상성을 유지시키는 filaggrin의 수치 증가를 관찰하였다 (Fig. 4). 앞서 Th2 cytokine의 과다발현은 직접적으로 피부장벽을 손상시킨 후 filaggrin, loricrin의 발현을 억제한다고 하였는데, HT군의 filaggrin과 loricrin의 수치 증가는 황련해독탕의 Th2 분화 억제와 항염증작용에 의한 결과라 생각된다.
황련해독탕의 피부장벽 재생을 통한 아토피피부염 개선 효과를 확인하기 위해 본 연구는 태령 6주의 수컷 NC/Nga 생쥐에 약물과 D.farinae를 처리하여 아토피유 사피부염을 유발 후 황련해독탕을 투여하여 생쥐의 피부표면 완화, Th2 분화 조절, 항염증작용, 지질장벽 재생 정도를 skin score, 면역조직화학적 관찰을 통해 다음과 같은 결과를 얻었다.
그리고 1차 항체인 goat anti-IL-4 (1:100, Santa Cruz Biotec, USA), goat anti-IL-13 (1:100, Santa Cruz Biotec), goat anti-p-IκB (1:500, Santa Cruz Biotec), goat anti-iNOS (1:100, Santa Cruz Biotec), goat anti-Loricrin (1:100, Santa Cruz Biotec), goat anti-Filaggrin (1:100, Santa Cruz Biotec)에 4 ℃ humidified chamber에서 72시간 동안 반응시켰다.
대상 데이터
태령 6주된 NC/Nga 수컷 생쥐 (대한실험동물센터, 한국)를 무균사육장치내에서 2주간 적응시킨 후 체중 20 g된 생쥐를 선별하여 사용하였다. 대조군 (Ctrl), 아토피피부염 유발군 (AE), 아토피피부염 유발 후 황련해 독탕 투여군 (HT)으로 나누었으며, 각 군에 각 10마리씩 배정하였다.
farinae로 아토피유사피부염을 유발한 NC/Nga 생쥐에서 황련해독탕으로 external morphology의 완화, 항염증작용 그리고 피부 지질장벽 재생 효과를 확인하고자 시행하였다. 실험동물로는 6주령 NC/Nga 수컷 생쥐를 사용하였고 아토피유사피부염을 유발시키기 위해 SDS로 등 부위의 lipid lamella를 제거하여 피부장벽의 기능을 손상시킨 후 D. farinae를 3주간 도포하였다. 이는 이전의 연구와 마찬가지로 SDS를 통해 AD가 유발되기 쉬운 상태로 만든 후, 항원의 도포로 Th1과 Th2의 균형을 깨어 Th2가 우세한 상황으로 만든 것이다 20).
데이터처리
통계는 SPSS software (SPSS 23, SPSS Inc., USA)로 이루어졌으며, one-way ANOVA 시행을 통해 유의성 (P<0.05)을 검증하고 Duncan’s multiple range test로 사후 검증하였다.
조직화학과 면역조직화학 결과는 Image Pro Plus (Media cybernetics, USA)를 이용한 영상분석을 통해 수치화 (means ± standard error) 했다.
성능/효과
AE 군의 external morphology 관찰에서 skin score로 측정한 결과 Ctrl군과 비교해 1100% 증가한 7.2 ± 0.25로 나타났다.
AE군에서 iNOS의 수치는 Ctrl군에 비해 788% 증가한 47,198 ± 1,168로 측정되었고 HT군에서는 AE군에 비해 54% 감소한 21,688 ± 787로 측정되었다 (Fig. 3).
이 결과는 이번 연구에서 면역조직화학적으로 관찰한 항목들 (IL-4, IL-13, p-IκB, iNOS, filaggrin, loricrin)의 수치변화로 AD가 완화되는 것을 육안적으로 확인하는 방법이었다.
본 연구에서는 HT군에서 p-IκB 수치가 감소되었는데 (Fig. 3), 이는 Free p-IκB가 줄어든 것으로 AE군에 비해 IκB가 NF-κB에 결합되어 있는 수가 많다는 것을 의미한다.
이 연구에서는 피부 중증도 완화부터 Th2 분화조절, 항염증작용, 피부 지질장벽 재생을 관찰했다. External morphology 관찰은 피부 중증도 평가로 각질층의 탈락, 습진, 홍반, 흉터, 부종, 상피세포 과형성을 skin score로 객관화하여 평가하였는데 AE군에 비해 HT군에서 유의미한 감소를 확인하였다 (Fig. 1). 이 결과는 이번 연구에서 면역조직화학적으로 관찰한 항목들 (IL-4, IL-13, p-IκB, iNOS, filaggrin, loricrin)의 수치변화로 AD가 완화되는 것을 육안적으로 확인하는 방법이었다.
Th cell 을 Th2 cell로 분화시키는 데 관련 있는 IL-4와 이와 밀접한 연관이 있는 IL-13의 수치 증가는 AD에서 과도한 염증반응을 유발한다 28,29). 본 연구에서는 HT군에서 IL-4와 IL-13의 수치가 유의미하게 감소한 것을 확인하였다 (Fig. 2). Th2 cytokine은 알러지 반응을 유발할 뿐아니라 선천면역을 저하시킨다.
마지막으로 SB 염색을 통해 지방층의 회복을 확인했으며, 과립층에서 각질세포막을 구성하는 주요 단백질인 loricrin의 수치 증가를 확인할 수 있었다. 또한 keratin을 응집시켜 각질층을 강화시키고 효소에 의해 free amino acid로 분해되어 물과 결합하여 각질층의 항상성을 유지시키는 filaggrin의 수치 증가를 관찰하였다 (Fig.
p-IκB와 iNOS 수치 감소로 항염증 작용이 있는 것을 확인하였으며, 각질층의 지질 증가와 loricrin, filaggrin 증가로 피부장벽이 재생되는 것을 확인하였다.
4. 피부조직절편의 지방층, loricrin, filaggrin 양성반응은 황련해독탕 투여군에서 유의하게 증가하였다.
후속연구
이번 연구는 황련해독탕의 아토피피부염 치료 가능성에 대한 근거로, 동물실험을 통한 황련해독탕의 항염증작용과 지질장벽 재생 효과에 대한 유의미한 결과를 얻었으나, 황련해독탕을 실제 아토피피부염 치료에 적용하기 위해서는 임상적인 안정성과 유효성 검증이 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
AD의 발병원인으로 추정되는 것은?
아토피피부염 (Atopic Dermatitis, AD)은 특징적인 습진, 피부 건조증, 가려움증을 동반하며 만성적으로 재발하는 피부 염증 질환으로 주로 유아기나 소아기부터 발병하여 노년기까지 지속된다 1) . 현대화 및 산업화가 진행됨에 따라 환경오염의 증가로 AD 환자는 증가 추세이지만 2-4) AD에 대한 명확한 발병원인과 기전이 밝혀져 있지 않고 유전적 요인, 생활환경 요인, 면역학적 요인, 피부장벽 불균형 요인, 심리적 요인 등 다양한 요인의 상호작용에 의해 복합적으로 발병하는 것으로 추정되고 있다 5) . 특히 유아 및 소아의 아토피는 외부 병원체의 감염으로 인해 Th1과 Th2의 정상적인 비율을 벗어나 Th2의 수치가 올라가고 IgE 수치의 상승으로 증상이 더욱 심해지는 것으로 보고되고 있다 6,7) .
아토피피부염이란?
아토피피부염 (Atopic Dermatitis, AD)은 특징적인 습진, 피부 건조증, 가려움증을 동반하며 만성적으로 재발하는 피부 염증 질환으로 주로 유아기나 소아기부터 발병하여 노년기까지 지속된다 1) . 현대화 및 산업화가 진행됨에 따라 환경오염의 증가로 AD 환자는 증가 추세이지만 2-4) AD에 대한 명확한 발병원인과 기전이 밝혀져 있지 않고 유전적 요인, 생활환경 요인, 면역학적 요인, 피부장벽 불균형 요인, 심리적 요인 등 다양한 요인의 상호작용에 의해 복합적으로 발병하는 것으로 추정되고 있다 5) .
AD 치료에 사용되고 있는 치료제는?
다양한 원인으로 아토피피부염이 유발된다고 보고되고 있지만 현재까지는 증상 완화나 증상이 악화되는 것을 방지할 뿐 근본적인 치료법이 개발되지 않아 치료제의 연구 및 개발이 필요한 실정이다 5) . 현재 AD의 치료법은 항히스타민제, 국소 스테로이드 외용제, 경구 스테로이드제를 사용하고 있지만 이는 근본 적인 치료보다는 일시적인 증상 완화를 통해 AD 환자의 불편함을 감소시키는 정도이다 16) . 항히스타민제는 AD의 주요 증상인 소양감을 억제하여 불편함을 감소 시켜 환자에게 만족감을 줄 수 있으나, 필요시에 반복적으로 투여해야 하며, 졸음이 오거나 자통 (刺通)을 유발하거나 소화불량 등의 부작용이 나타나고 있다17,18) .
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