[논문]홉의 주요 Phloroglucinol 및 Prenylated Flavonoid의 생물활성

김현정; 윤구; 조영창; 이익수; 강복윤

홉의 주요 Phloroglucinol 및 Prenylated Flavonoid의 생물활성
Biological Activities of Phloroglucinols and Prenylated Flavonoids from Humuli Strobilus 원문보기

생약학회지, v.49 no.3, 2018년, pp.189 - 202

김현정 (목포대학교 약학대학) , 윤구 (목포대학교 약학대학) , 조영창 (전남대학교 약학대학) , 이익수 (전남대학교 약학대학) , 강복윤 (전남대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Hop cones (Humuli Strobili) are the female inflorescences of hop plants (Humulus lupulus L.) belonging to the family Cannabaceae. They have been used as herbal remedies to treat mood and sleep disturbances, and mainly to add as a bittering ingredient in brewing process. Considerable interests on pharmacological and biological activities of hop cones have been focused on their major constituents, namely, phloroglucinols (humulone, lupulone), terpenes (myrcene, humulene), and prenylated flavonoids (xanthohumol, isoxanthohumol, 6-prenylnaringenin, and 8-prenylnaringenin). The present review describes and discusses biological activity profiles of these major compounds in the hop cones.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1. Structures of bioactive compounds in hop cones.
표 Table I. Bioactivity profiles of hop constituents
표 Table I. Continued
표 Table I. Continued

AI 본문요약
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문제 정의

^6,8) 따라서 홉 추출물의 생물학적, 약리학적 활성에 대한 연구와 더불어 이를 매개하는 주요 활성 성분을 밝히기 위한 분석연구 역시 계속되고 있다. 본 논문에서는 홉의 구성성분으로 알려져 있는 phloroglucinol, terpene, 및 prenylated flavonoid 중에서 함량이 비교적 높은 주요 화합물과 특유의 생물활성으로 주목 받는 성분을 대상으로 최근까지의 연구를 통해 드러난 생물활성을 정리하였다. Table I에 나와있는 바와 같이 홉의 고미성분인 phloroglucinol계 화합물인 humulone과 lupulone은 주로 항암 및 항미생물 활성을 나타내고 있다.
화합물을 중심으로 현재까지 보고된 약리활성 및 생물활성 연구내용을 종합하여 정리하였다.

가설 설정

¹⁸⁾ Lupulone은 인간 제대정맥 내피세포 (human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)의 증식과 세포 이동에 관여하는 화학 주성(chemotaxis), Matrigel에서 신생 혈관형성을 억제하고, 생쥐에서 피부 아래에 이식된Matrigel 플러그에서 새로운 혈관형성을 감소시킨다. ¹⁹⁾Isoxanthohumol은 유방암 MDA-MB-231의 Matrigel에서의 혈관형성을 저해한다. ²⁰⁾ Humulone은 병아리 태아 융모막 (chorioallantoic membrane, CAM)에서 생체 내 혈관신생과 in vitro에서 혈관 내피 세포의 관 형성을 억제하고 내피 세포의 증식과 VEGF의 생성을 억제한다.
암의 전이와 관련된 xanthohumol의 활성으로는 인간 유방암 세포주(MCF-7 및 T47-D)에서의 항침습 효과가 보고되었다. ²²⁾ 이와 같은 효과는 E-cadherin/catenin 복합체의 기능이 활성화되어 생체내의 침습이 억제된 것이다. 또한 xanthohumol에 의한 프로스타글란딘(prostaglandin, PG) E₂ 와 Cysteine X Cysteine (CXC) 케모카인 수용체 4 생산 억제와 세포 이동 억제의 상관성도 보고되었다.
Xanthohumol은 caspase를 활성화하고 골수유래 수지상 세포의 세포 사멸을 유도한다. ⁵⁵⁾ 이러한 xanthohumol에 의한 수지상 세포의 반응조절은 내재면역과적응성면역의 균형조절에 활용될 수 있다.

성능/효과

식품에서 유래한 2-amino-3-methylimidazo [4,5-f] quinoline (IQ)은 돌연변이를 유발하며, xanthohumol은 IQ에 의한 돌연 변이 유발을 억제한다. ¹⁰⁾ 암을 유발하는 물질들은 cytochrome P450에 의해 대사되어 발암물질로서의 활성을 나타내는데, xanthohumol, isoxanthohumol, 8-preylnaringenin과 6-prenylnaringein이 선택적으로 cytochrome P450 활성을 억제한다. ^11,12)Xanthohumol에 의한 kelch-like ECH-associated protein(Keap)1의 알킬화는 세포질에서 nuclear factor erythroid 2-related factor(Nrf)2의 결합을 분리하여 antioxidant response element(ARE)의 활성을 유도하고 해독을 조절하는 NAD(P)H:quinone reductase 효소의 발현을 증가시킨다.
Xanthohumol은 calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase (CaMKK) β에 의해 매개된 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase(AMPK) 인산화 활성을 증가시킨다. ¹⁴⁾ Xanthohumol에 의한 AMPK 활성화는 endothelial nitric oxide synthase(eNOS) 인산화를 감소시켜 내피세포에서 산화 질소(nitric oxide, NO)의 양이 감소된다. 또한 xanthohumol은 내피세포의 nuclear factor(NF)-κB와 Akt 신호전달 경로를 저해하는데, 이러한 분자생물학적 기전은 Ki-67 발현, CD31-양성 미세혈관 밀도, 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)와 인터루킨(IL)-8의 생성을 저해하며 결과적으로 혈관신생이 억제된다.
17) Isoxanthohumol도 xanthohumol과 유사하게 NF-κB, Akt, Erk의 신호전달 경로를 저해하고, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)-α와 같은 염증 매개물질의 생성과 혈관신생을 조절하는 VEGF 수용체, angiopoietin과 Tie2를 억제한다.
Xanthohumol은 VCP의 N-domain에 직접 결합할 수 있고, adenylate cyclase 경로를 저해하여 VCP 억제를 유도하게 되고 apoptosis를 상승적으로 촉진한다. ³⁴⁾ DNA의 복제과정에서 DNA polymerase의 작용에 의하여 DNA가 꼬여있는 것을 풀어주는 topoisomerase의 억제는 항암제의 작용기전 이기도 한데, xanthohumol은 topoisomerase I의 활성을 감소시킨다. ³⁵⁾
이러한 관점에서 xanthohumol은 IL-12 생산을 억제함으로써 과다한 Th1 면역반응으로 인한 피부 염증을 줄이기 위한 항염 증제로서 효과적일 수 있다. ⁵⁴⁾ 또 다른 동물모델인 덱스트란 황산나트륨에 의해 유도된 대장염에서도 xanthohumol은 항염증 효과를 보여주었고, 대장염 예방에 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 제시한다. 이와 같은 염증억제 효과는 IKKβ/ NF-κB 신호 전달의 억제를 통해서 매개되며 더 나아가 MD2를 타깃으로 하는 억제제를 급성 염증성 질환을 치료할 대안으로 제공할 수 있다.
Xanthohumol은 대사 증후군(metabolic syndrome, MetS) 동물 모델에서 고지방 다이어트로 유발된비만 마우스의 인슐린 저항과 인지 손상을 완화시킨다. ⁶⁵⁾Xanthohumol과 isoxanthohumol은 지방산과 콜레스테롤 합성에 관여하는 다양한 유전자를 조절하는 전사 인자인 sterol regulatory element-binding protein(SREBP) 활성화를 억제 하여 다이어트로 인한 비만과 지방간을 개선한다. ^66,67)
Xanthohumol은 streptozotocin에 의해 유도된 쥐의 제1형 당뇨병 모델에서 간의 포도당 대사를 회복시킨다. ⁶⁸⁾ 제2형 당뇨병 생쥐 모델에서 xanthohumol과 8-prenylnaringenin은 체중 증가를 억제하고, 혈당, 트리글리세라이드, 콜레스테롤과 alkaline phosphatase를 감소시키고, 인슐린 민감성을 향상시킨다. ⁶⁹⁾더욱이 xanthohumol은 지방산 섭취와 관련된 VEGFR-1/ VEGFB 경로를 감소시키고, GLUT4 막 전좌(translocation)와 관련된 AS160 발현을 증가시킨다.
Humulone 및 lupulone을 포함한 phloroglucinol계 화합물의 홉 내 함량은 15-30%이고, ¹⁰³⁾ prenylated flavonoid계 화합물 가운데서는 xanthohumol이 가장 풍부하게 함유되어 있어 홉 건조중량의 대략 1%에 이르는 것으로 알려져 있다. ^7,104) Xanthohumol 은 홉에 함유된 전체 flavonoid 대비 80-90%에 해당하는데, 홉의 품종별 xanthohumol 함량은 거의 균일하여 품종 구별을 위한 기준으로서의 가치는 미미한 것으로 나타났다. ¹⁰⁴⁾한편, xanthohumol이 다방면에 걸친 효능으로 인해 연구자들의 주목과 관심을 받고 있음에도 불구하고, 실제 맥주 제조과정에서는 chalcone형 화합물인 xanthohumol은 flavanone 형의 isoxanthohumol로 이성화하여 전환되므로 맥주 음용을 통해 소기의 효능을 보기는 어렵다고 알려져 있다.
Humulone, lupulone과xanthohumol은 포도상구균의 생물막 형성을 억제한다. ⁸⁰⁾Xanthohumol은 장에 존재하는 혐기성 박테리아인 Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Clostridium difficile에 대한 항미생물 효과가 있다. ⁸¹⁾ 특히, Clostridium difficile은 항생제 복용에 의한 위막성 대장염 유발로 그 위험성이 증가 하고 있는데, 이와 관련된 xanthohumol의 항미생물 효능이 기대된다.
또한 xanthohumol은 내피세포의 nuclear factor(NF)-κB와 Akt 신호전달 경로를 저해하는데, 이러한 분자생물학적 기전은 Ki-67 발현, CD31-양성 미세혈관 밀도, 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)와 인터루킨(IL)-8의 생성을 저해하며 결과적으로 혈관신생이 억제된다.
⁶⁹⁾더욱이 xanthohumol은 지방산 섭취와 관련된 VEGFR-1/ VEGFB 경로를 감소시키고, GLUT4 막 전좌(translocation)와 관련된 AS160 발현을 증가시킨다. 이와 같은 결과는 xanthohumol이 AMPK 신호 전달 경로를 활성화하여 지방 생성을 억제한다는 것을 제시함으로써, xanthohumol이 체중 증가를 막고 혈장 지질 프로필을 향상시키고 인슐린 저항성(insulin resistance)과 내당능(glucose tolerance)을 향상함으로써, 당뇨병 관련 대사 장애를 완화시킬 수 있음을 제시한다. Aldo-keto reductase(AKR) 중 AKR1B1은 당뇨 합병증의 치료에서 주목할만한 약리학적 표적인데, xanthohumol, isoxanthohumol 및 8-prenylnaringenin은 AKR1B1의 억제 효능을 나타낸다.
페놀성 성분인 prenylated flavonoid계 화합물 중 8-prenylnaringenin은 여성 호르몬 유사작용과 연관되어 있음을 보여주며, 홉의 주요 prenylated flavonoid인 xanthohumol은 항암, 면역조절, 내분비 및 대사장애 조절, 항노화, 항미생물 활성 등 여러 유익한 활성을 나타내는 것을 볼 수 있다.

후속연구

¹⁰⁴⁾한편, xanthohumol이 다방면에 걸친 효능으로 인해 연구자들의 주목과 관심을 받고 있음에도 불구하고, 실제 맥주 제조과정에서는 chalcone형 화합물인 xanthohumol은 flavanone 형의 isoxanthohumol로 이성화하여 전환되므로 맥주 음용을 통해 소기의 효능을 보기는 어렵다고 알려져 있다. ¹⁰⁵⁾ 이에 xanthohumol의 생물활성과 연관된 기능성 소재 또는 제품을 개발하고자 한다면 적정 함량을 유지할 수 있도록 성분의 물리화학적 안정성을 높이는 것이 관건이 될 것으로 사료된다.
⁶²⁾ Xanthohumol은 ApoE 결핍 생쥐에서 죽상 동맥경화 플라크 형성, 고콜레스테롤 혈증 및 간 지방증 개선효과를 나타내는데, 이는 xanthohumol에 의해 혈장 콜레스테롤 및 monocyte chemoattractant protein 1(MCP-1)의 농도가 낮아지고 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 활성화를 통한 간 지질 대사의 유익한 효과에 기인한다. ⁶³⁾ Xanthohumol이 apoE 증진을 유도하는 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (cholesteryl ester transfer protein, CETP)을 억제하고 고밀도 지질단백질(high density lipoprotein, HDL)-콜레스테롤 대사에 의해 동맥경화 부위에서 콜레스테롤 축적을 방지하고 죽상경화증을 예방할 수 있을 것으로 기대된다. ⁶⁴⁾

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	홉 추출물은 어디에 사용되는가?	1,2) 이 생약은 특유의 향취와 함께 거의 둥글거나 달걀형의 약간 찌그러진 솔방울 모양의 구과(毬果)의 형태를 지녔으며, 세부적으로는 얇은 막질의 여러 포엽(苞葉)이 겹쳐져 있는 형태로서 포엽의 아랫부분 에는 등색~등황색의 분비물을 가진 특유한 홉 선체(腺體)가관찰된다. 3) 현재 홉 추출물이 건위소화 또는 수면유도 및 수면유지를 목적으로 의약품에 배합되고 있으며, 대부분의 홉은 맥주 제조 시 특유의 풍미와 쓴맛을 위해 주원료로 배합되고 있다. 2,4)
	홉은 무엇인가?	홉(hop, Humulus lupulus L.)은 삼과(Cannabaceae)에 속하는 유럽 원산의 여러해살이 암수딴그루의 덩굴성식물로, 그 성숙한 암꽃이 주로 의약적, 산업적 용도로 이용되고 있으며, 생약명은 기원식물과 같은 이름의 홉(Humuli Strobilus) 또는 홀포(忽布)라 이른다. 1,2) 이 생약은 특유의 향취와 함께 거의 둥글거나 달걀형의 약간 찌그러진 솔방울 모양의 구과(毬果)의 형태를 지녔으며, 세부적으로는 얇은 막질의 여러 포엽(苞葉)이 겹쳐져 있는 형태로서 포엽의 아랫부분 에는 등색~등황색의 분비물을 가진 특유한 홉 선체(腺體)가관찰된다.
	홉의 효능은 무엇인가?	5,6) 마지막으로 비교적 최근에 이르러서 다양한 생물활성으로 연구자들의 이목을 끌고 있는prenylated flavonoid 및 그 유도체 성분이 있다. 특히, xanthohumol과 그 flavanone 이성질체인 isoxanthohumol 그리고 xanthohumol의 탈메틸화 flavanone 유도체인 6-prenylnaringenin 및 8-prenylnaringenin이 항암, 항산화, 항염증 및 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 활성을 나타냄이 보고되면서 큰 주목을 받고 있다(Fig. 1).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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