[논문]보리발효추출물로부터 분리한 다당의 대식세포 활성화 및 신호 전달

김한울; 지희숙; 신광순

doi:10.9721/kjfst.2018.50.5.555

보리발효추출물로부터 분리한 다당의 대식세포 활성화 및 신호 전달
Polysaccharide isolated from fermented barley extract activates macrophages via the MAPK and NF-κB pathways 원문보기

한국식품과학회지 = Korean journal of food science and technology, v.50 no.5, 2018년, pp.555 - 563

김한울 (경기대학교 식품생물공학과) , 지희숙 ((주)일화 식품바이오연구센터) , 신광순 (경기대학교 식품생물공학과)

초록
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보리는 높은 비율로 식이섬유를 함유하고 있어, 일반적으로 영양학적으로는 전곡 형태로의 섭취가 추천되고 있지만, 조직감과 소화율을 고려하여 발효물 형태의 소비가 바람직한 것으로 판단되고 있다. 본 연구는 효소당화 후, 효모 및 유산균 발효를 거쳐 조제한 보리발효물로부터 조다당 BF-CP를 분리하고, 대식세포에 대한 면역증강 효과 및 세포 내 신호전달을 규명하여 기능성 소재로의 이용방안을 모색하기 위해 계획되었다. BF-CP 획분의 일반화학적 특성을 분석한 결과 70.7% 글루코스 11.4% 자일로스 및 9.0% 아라비노스를 포함하여 91.1%의 중성당으로 이루어진 중성다당이었다. BF-CP는 RAW 264.7 대식세포주에서 농도의존적으로 IL-6, $TNF-{\alpha}$와 같은 사이토카인 및 NO의 생산능을 유도하는 등 높은 대식세포 활성능을 나타냈다. 또한 qPCR 분석을 통해, BF-CP 획분을 대식세포주에 처리하였을 때, 처리 농도에 비례하여 IL-6, $TNF-{\alpha}$ 및 iNOS의 mRNA 유전자 발현을 증가시킴을 확인할 수 있었다. 한편 Western blot을 활용한 신호전달 단백질 추적실험에서 BF-CP 획분을 대식세포주에 처리하였을 때, JNK, ERK 및 p38과 같은 MAPK 경로와 $NF-{\kappa}B$ 경로의 관련 단백질을 인산화시킴이 확인되었으며 그 활성은 BF-CP 농도에 의존적이었다. 이상의 결과로부터 보리발효물 유래 다당 BF-CP는 MAPK와 $NF-{\kappa}B$ 경로를 통해 대식세포를 활성화시키며, 이를 통하여 NO, IL-6 및 $TNF-{\alpha}$와 같은 면역활성화 관련 물질의 생산을 높은 비율로 유도시킨다는 것을 최종 확인할 수 있었다.

Abstract ▼ AI-Helper

Barley has nutritional benefits due to its high dietary fiber content; therefore, the intake of whole barley grains is recommended. However, barley is often consumed in the fermented form because of the improved texture and digestibility. The present study was designed to elucidate the intracellular signaling pathway for macrophage activation by the polysaccharide BF-CP from fermented barley. BF-CP is a neutral polysaccharide, composed of neutral sugars, including glucose (70.7%), xylose (11.4%), and arabinose (9.0%). BF-CP exhibited macrophage-stimulatory activity by inducing the production of interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor $(TNF)-{\alpha}$, and nitric oxide in RAW 264.7 macrophages. Further, BF-CP treatment strongly increased the IL-6 and $TNF-{\alpha}$ gene expression in a concentration-dependent manner. Signal transduction experiments using immunoblotting showed that BF-CP phosphorylated mitogen-activated protein kinases (MAPKs), such as c-Jun N-terminal kinase, extracellular signal-regulated kinase, and p38, and nuclear factor $(NF)-{\kappa}B$, in RAW 264.7 cells in a concentration-dependent manner. These results suggest that BF-CP activates the macrophages via MAPK and $NF-{\kappa}B$ pathways, and also induces an increase in the production of cytokines.

주제어

표/그림 (7)

그림 Fig. 1. Scheme tree for isolation of crude polysaccharides from fermented barley.
표 Table 1. Sequence of the primers used for q-PCR
표 Table 2. Chemical properties of crude polysaccharide (BF-CP) isolated from fermented barley
그림 Fig. 2. Effect of BF-CP on cell viability (A), and the production of nitric oxide (NO) (B), IL-6 (C) and TNF-α (D) production in RAW 264.7 cells. A total of 1 μg/mL LPS was used as the PC (positive control) and media as NC (negative control). Bars with lower case letter (a-i) indicate significant differences between groups (p<0.05) as shown by Duncan's multiple range tests.
그림 Fig. 3. Effect of BF-CP on mRNA expressions of iNOS (A), IL-6 (B) and TNF-α (C) in RAW 264.7 cells. RAW 264.7 cells (1.0×10⁶ cells/6 cm dish) were treated with indicated concentrations of BF-CP for 3 hr. A total of 1 μg/mL LPS was used as the PC (positive control) and media as NC (negative control). mRNA expression levels of iNOS, IL-6 and TNF-α were measured using qRT-PCR. Bars with lower case letter (a-g) indicate significant differences between groups (p<0.05) as shown by Duncan’s multiple range tests.
그림 Fig. 4. Effect of BF-CP on the phosphorylation of mitogen activated protein kinase (MAPK) in RAW264.7 cells. RAW 264.7 cells (1.0×10⁶ cells/6 cm dish) were treated with the indicated concentrations of BF-CP for 30 min. Whole-cell lysates were then immunoblotted with the specific antibodies indicated on the left side of each panel. Phosphorylation of p38, JNK and ERK was determined by using their phospho-specific antibodies. β-Actin (Actin) served as an internal loading control. A total of 1 μg/mL LPS was used as the PC (positive control) and media as NC (negative control).
그림 Fig. 5. Effect of BF-CP on the phosphorylation of nuclear factor (NF)-κB and transcription factor in RAW264.7 cells. RAW 264.7 cells (1.0×10⁶ cells/6 cm dish) were treated with the indicated concentrations of BF-CP for 30 min. Whole-cell lysates were then immunoblotted with the specific antibodies indicated on the left side of each panel. Phosphorylation of p65 and c-Jun was determined by using their phospho-specific antibodies. β-Actin (Actin) served as an internal loading control. A total of 1 μg/mL LPS was used as the PC (positive control) and media as NC (negative control).

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 효소 및 미생물을 이용해 3단 발효시킨 보리발효추출물을 이용하여 다당을 분리, 정제하고, 선천면역계에서 중요한 역할을 하고 있는 대식세포의 활성화에 대해 검토함으로써 보리의 소비를 증진시킬 수 있는 새로운 방법을 모색하고자 하였다.

제안 방법

특히 iNOS에 의해 생산되는 NO는 외부에서 유입된 병원체로부터 인체를 방어하는 데 중요한 역할을 하며, 순환계 질환, 염증 질환 및 암과 밀접하게 연관되어 있다고 보고되고 있다(Kröncke 등, 1998). RAW 264.7 cell에 보리발효추출물 유래 조다당 BF-CP를 0.05-100 μg/mL의 농도로 24시간 처리한 후 NO, IL-6 및 TNF-α를 측정하였으며, 음성대조군은 시료를 첨가하지 않은 DMEM 배지, 양성 대조군은 대식세포를 활성화시키는 대표적인 물질인 lipopolysaccharide (LPS)(Park과 Hong, 2017)를 사용하여 비교 측정하였다. 그 결과 NO의 경우(Fig.
보리발효추출물로부터 분리한 조다당의 일반성분을 분석하기 위해 중성당 함량은 갈락토스(galactose, Gal)를 표준물질로 하여 phenol-sulfuric acid법(Dubois 등, 1956)으로, 산성당 함량은 갈락투론산(galacturonic acid, GalA)을 표준물질로 하여 m-hydroxybiphenyl법(Blumenkrantz와 Asboe-Hansen, 1973)으로, 단백질 함량은 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA)을 표준물질로 하여 Bradford법(Bradford, 1976)으로 분석하였다. 한편 식물 유래 다당에서 발견되는 2-keto-3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO)를 측정하기 위해 KDO를 표준물질로 하여 싸이오바비트루산 (thiobarbituric acid, TBA) 비색정량법(Karkhanis 등, 1978)으로 실험실 여건에 맞게 변형하여 측정하였다. 페놀화합물 함량은 갈산(gallic acid)을 표준물질로 하여 Folin-Ciocalteu법(Singleton과 Rossi,1965)으로 분석하였다.

대상 데이터

실험에 사용한 대식세포주인 RAW 264.7 (KCLB 40071)세포는한국세포주은행(Seoul, Korea)에서 분양 받아 사용하였다. 정상세포에 대한 조다당 시료의 직접적인 세포증식/독성 여부를 확인하고자 대식세포 유래 세포주 RAW 264.
본 연구에 사용된 보리발효추출물은 ㈜일화 식품바이오연구센터(Seoul, Korea)에서 기업의 노하우에 의해 제조된 것을 공여 받아 사용하였다. 즉 보리 알곡은 거칠게 마쇄하여 90°C에서 2시간 증자하여 호화시킨 후, 1차 효소발효(상업용 amylase처리), 2차 효모 발효(Saccharomyces cerevisiae) 및 3차 유산균 발효(Weissella cibaria) 등 총 3단 발효를 거쳐 면역증강 성분이 강화된 보리발효물을 조제하였다.

데이터처리

모든 실험 결과는 IBM SPSS Statistics 21 (IBM Co., Armonk,NY, USA)을 이용하여 일원배치 분산분석을 수행하였으며 측정항목에 대한 평균과 표준편차로 나타내었다. 시료 및 처리 농도 간의 유의적 차이는 p<0.
, Armonk,NY, USA)을 이용하여 일원배치 분산분석을 수행하였으며 측정항목에 대한 평균과 표준편차로 나타내었다. 시료 및 처리 농도 간의 유의적 차이는 p<0.05 수준에서 Duncan’s multiple test를 실시하였다.

이론/모형

보리발효추출물 유래 조다당 BF-CP의 RAW 264.7 세포에 대한 면역조절 관련 유전자 IL-6, TNF-α 및 iNOS의 발현 유무를 확인하기 위해 시료를 RAW 264.7 세포와 함께 배양한 후 total RNA를 추출하여 역전사 효소로 cDNA를 합성하고 primer를 이용하여 quantitative real-time PCR (qPCR)로 mRNA 발현량을 증폭하고 분석하였다. 보리발효추출물 유래 조다당 BF-CP는 50 μg/mL 처리 시 iNOS와 TNF-α mRNA의 발현량이 양성대조군 LPS에 준하는 발현량을 나타내었으며, 활성 또한 농도의존적 경향을 보였다(Fig.
보리발효추출물로부터 분리한 조다당의 일반성분을 분석하기 위해 중성당 함량은 갈락토스(galactose, Gal)를 표준물질로 하여 phenol-sulfuric acid법(Dubois 등, 1956)으로, 산성당 함량은 갈락투론산(galacturonic acid, GalA)을 표준물질로 하여 m-hydroxybiphenyl법(Blumenkrantz와 Asboe-Hansen, 1973)으로, 단백질 함량은 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA)을 표준물질로 하여 Bradford법(Bradford, 1976)으로 분석하였다. 한편 식물 유래 다당에서 발견되는 2-keto-3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO)를 측정하기 위해 KDO를 표준물질로 하여 싸이오바비트루산 (thiobarbituric acid, TBA) 비색정량법(Karkhanis 등, 1978)으로 실험실 여건에 맞게 변형하여 측정하였다.

성능/효과

Lee 등(2016)은 발효현미로부터 정제한 다당체 FBR-4a가 보리발효물 유래 다당의 결과와 아주 유사하게 MAPK, NF-κB와 AP-1 전사인자의 주 구성인자인 c-Jun을 인산화를 통해 대식세포를 활성화시킴을 보고하기도 하였다. 따라서 보리발효추출물 유래 조다당BF-CP는 선천면역계 대표적 면역세포인 대식세포를 활성화 시키기 위해 MAPK 및 NF-κB signal pathway를 거쳐 핵 내로 들어가 AP-1 family의 대표적인 전사 인자 c-Jun과 p65를 활성화시키며 이들이 NO, IL-6 및 TNF-α의 유전자 발현을 촉진시키고 해당 cytokine의 생산을 유도하여 면역활성에 공헌함을 최종 확인할 수 있었다.
보리발효추출물 유래 조다당 BF-CP에 의해 유도되는 NO, IL6 및 TNF-α의 생산 메커니즘을 확인하기 위하여, RAW 264.7 세포에 BF-CP를 0.1-10 μg/mL의 농도로 처리하여 신호전달 관련 단백질의 변화를 관찰한 결과, MAPK (p38, ERK, JNK) 단백질의 전체량은 변화가 없음에도 불구하고, MAPK (p38, ERK, JNK)의 인산화는 BF-CP 농도 의존적으로 유도되는 것을 확인하였다(Fig. 4). Shin 등(2016)은 감 잎에서 추출한 펙틴(pectin) 다당(PLE-I)이 JNK, p38 및 ERK와 같은 MAPK 단백질의 인산화를 통해 대식세포의 활성화를 진행시킨다고 보고한 바 있으며, 제주 감귤의 과피에서 분리한 다당 CPE-II에서도 유사한 활성화 경향을 보임을 확인(Shin 등, 2018)한 바 있다는데, 이는 본 실험의결과와 잘 일치하였다.
Ando 등(2002)은 홍화(Carthamus tinctorius)로부터 분리한 다당 SF-1 및 SF-2가 TLR4를 경유하여 면역세포를 활성화하며, 주로 IκBα의 분해와 NF-κB의 활성화를 유도, TNF-α 및 NO 생산을 자극한다고 보고하였는데 이 또한 본 실험의 결과와 잘 일치하고 있다. 이상의 결과로부터 대식세포에 존재하는 대표적인 신호전달 단백질인 MAPK 및 NF-κB에 대해 보리발효추출물 유래 조다당 BF-CP는 농도 의존적으로 인산화를 유도시킨다는 것을 확실히 할 수 있었다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	대식세포에 있는 패턴인식수용체의 종류는?	이들의 활성화 산물은 최종적으로 핵 내로 이행되어 면역활성화와 관련된 유전자의 전사를 활성화시키고, 결국 사이토카인의 생산 등으로 이어지게 된다(Cargnello와 Roux, 2011; Tanoue와 Nishida, 2003). 특히 식물 유래의 활성물질들이 대식세포의 활성화를 일으키기 위해서는 세포표면에 발현되어 있는 toll-like receptor 4 (TLR4), dectin-1,CD14, scavenger receptor (SR), mannose receptor (MR), complement receptor 3 (CR3) (Rice 등, 2002; Shao 등, 2004; Taylor 등, 2002)와 같은 PRR 수용체(Gordon, 2002)에 결합되어야 하는데 많은 세균, 곰팡이 및 식물 유래 다당들이 이들을 경유하여면역증진 활성을 보이며 특별한 부작용도 나타내지 않는 것으로 보고되어 있다. 그 예로써 버섯 유래의 면역활성 다당 베타글루칸(β-glucan) (Smiderle 등, 2013; Tada 등, 2009)과 식물 유래 펙틴 다당(Lee 등, 2014; Park 등, 2016)들은 강력한 면역증진 활성을 나타내고 이들을 통하여 항암활성까지 보이는 것으로 알려져 있다.
	대식세포란?	대식세포는 선천면역 반응에서 가장 중요한 역할을 수행하는 면역세포로, 이들이 활성화되면 탐식작용과 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 및 산화질소(II) (nitric oxide, NO)의 생산 등을 증가시켜 외부에서 침입한 병원체 및 이물을 제거한다(Forman과 Torres, 2002; MacMicking 등, 1997). 탐식작용에 의해 세포 내로 들어온 병원체는 대부분 분해되지만, 분해가 어려운 펩타이드 단편은 세포표면에 존재하는 주요 조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC)와 결합하여 항원을 제시하고,이들을 T-cell이 인지하여 세포의 증식과 분화를 유도하게 된다(Aderem과 Underhill, 1999; Valitutti 등, 1995).
	최근 밝혀진 보리의 효능은?	보리는 백미와 함께 우리나라의 대표적인 주식이었으나 국민의 식량 소비 구조가 변화되면서 소비량이 크게 줄고 있는 추세에 있다. 그러나 최근 혈중 콜레스테롤 감소, 심장 질환 예방과 같은 성인병에 우수한 효과가 있다고 알려진 베타글루칸이 다량함유되어 있다고 보고되면서, 보리의 건강 기능성은 재평가되고 있다(Izydorczyk와 Dexter, 2008; Kim 등, 2002; Oh와 Lee,1996). 또한, 베타글루칸은 대식세포, 자연살해세포(natural killer cell), T 세포와 같은 면역세포를 활성화시켜 암세포의 증식과 재발을 억제 할 수 있다고 보고되어 있다(Di Renzo 등, 1991;Roubroeks 등, 2000).

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저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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