This study aims to evaluate the anti-inflammatory effect of Coptidis Rhizoma (CR) extract for atopic dermatitis through maintaining skin barrier and regulating Th2 cell differentiation. We divided NC/Nga mice into 3 groups as follows; atopy-like dermatitis induced group with CR treatment (CT, n=10),...
This study aims to evaluate the anti-inflammatory effect of Coptidis Rhizoma (CR) extract for atopic dermatitis through maintaining skin barrier and regulating Th2 cell differentiation. We divided NC/Nga mice into 3 groups as follows; atopy-like dermatitis induced group with CR treatment (CT, n=10), no treatment group(Ctrl), atopy-like dermatitis elicited group(AE). Atopy-like dermatitis was induced to NC/Nga mice by sensitizing with dermatophagoides farinae(DfE) on 7, 8, 9, 11, 12, and 13th week. After inducing atopic dermatitis, CR extract was administered 20 mg/kg daily for the experimental duration to the CT group. We measured the integrity of lipid layers in the epidermis and Th2 differentiation through immunohistochemical staining against filaggrin, loricrin, IL-4, and IL-13. We also measured the distribution of subcutaneous collagen fibers by the Masson's trichrome staining. Administration of CR significantly inhibited the reduction of lipid layers in the skin that caused atopy. The expression of IL-4, IL-13, each of which is a cytokine secreted by T helper type 2 (Th2) cells, was markedly suppressed in the CT group as compared with AE group (p<0.05). CR treatment also decreased the expression of iNOS, $p-I{\kappa}B$. Atopic dermatitis induced dermatological damage to skin, such as hyperplasia of epithelium, and capillary proliferation was significantly reduced by CR administration. CR effectively inhibited the thinning of the skin barrier and inflammatory responses in atopic dermatitis-induced mice. In particular, it showed anti-inflammatory effects by reducing the expression of IL-4 and IL-13, Th2 cell cytokines, which play a crucial role in development of atopic dermatitis. Therefore, CR can be a good candidate to ameliorate and treat atopic dermatitis.
This study aims to evaluate the anti-inflammatory effect of Coptidis Rhizoma (CR) extract for atopic dermatitis through maintaining skin barrier and regulating Th2 cell differentiation. We divided NC/Nga mice into 3 groups as follows; atopy-like dermatitis induced group with CR treatment (CT, n=10), no treatment group(Ctrl), atopy-like dermatitis elicited group(AE). Atopy-like dermatitis was induced to NC/Nga mice by sensitizing with dermatophagoides farinae(DfE) on 7, 8, 9, 11, 12, and 13th week. After inducing atopic dermatitis, CR extract was administered 20 mg/kg daily for the experimental duration to the CT group. We measured the integrity of lipid layers in the epidermis and Th2 differentiation through immunohistochemical staining against filaggrin, loricrin, IL-4, and IL-13. We also measured the distribution of subcutaneous collagen fibers by the Masson's trichrome staining. Administration of CR significantly inhibited the reduction of lipid layers in the skin that caused atopy. The expression of IL-4, IL-13, each of which is a cytokine secreted by T helper type 2 (Th2) cells, was markedly suppressed in the CT group as compared with AE group (p<0.05). CR treatment also decreased the expression of iNOS, $p-I{\kappa}B$. Atopic dermatitis induced dermatological damage to skin, such as hyperplasia of epithelium, and capillary proliferation was significantly reduced by CR administration. CR effectively inhibited the thinning of the skin barrier and inflammatory responses in atopic dermatitis-induced mice. In particular, it showed anti-inflammatory effects by reducing the expression of IL-4 and IL-13, Th2 cell cytokines, which play a crucial role in development of atopic dermatitis. Therefore, CR can be a good candidate to ameliorate and treat atopic dermatitis.
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문제 정의
즉 모든 가설들을 종합해볼 때 아토피피부염의 발병 기전에 있어 피부장벽손상이 발병 초기 단계에 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있다27). 본 연구는 피부장벽손상이 야기한 면역학적 변화를 관찰하고, 이에 대한 황련 추출물의 효과를 관찰하기 위하여 설계하였다.
본 연구에서는 아토피 유사 피부염을 유발한 NC/Nga 생쥐에 황련 추출물을 투여하여 피부장벽손상의 회복 및 Th2 분화조절을 통한 면역학적 지표들의 변화를 관찰하여 유의미한 결과를 얻었기에 이를 보고하는 바이다.
제안 방법
Th2 분화 조절을 관찰하기위해 면역조직화학 염색 후 Image-pro Plus를 이용해 영상분석을 실시하였다. 항 IL-4항체를이용한 면역조직화학적 염색 결과, IL-4 양성반응은 각질세포, 진피 내 림프구 및 대식세포에서 관찰되었다.
각 군의 생쥐를 14주차에 펜토바비탈나트륨 (Sodium pentobarbital) 용액으로 마취하여 희생시키고, 얻어진 등쪽 피부를 vascular rinse와 10% 중성 포르말린용액을 사용하여 심장관류고정을 실시하였다. 이를 10% neutral buffered formalin (NBF)에 실온에서 24시간 동안 고정하고 파라핀에 포매하여 5 ㎛ 두께의 연속 절편을 만들었다.
실험에 사용된 생쥐는 체중 20 g의 생후 6주된 NC/Nga 수컷 마우스이며, 중앙실험동물에서 분양 받았다. 생쥐들은 총 3그룹; 아토피 피부염 유발군(AE군), 아토피 피부염 유발 후 황련 추출물 치료군(CT군), 대조군(Ctrl군)으로 나누었고, 각 그룹당 10마리씩 배정하였다. 황련 추출물은 아토피피부염 유발 이후 실험기간동안 매일 경구투여 하였다(20 mg/kg/day).
황련 추출물은 아토피피부염 유발 이후 실험기간동안 매일 경구투여 하였다(20 mg/kg/day). 아토피피부염 유발을 위해 생쥐 등쪽 피부를 면도하고, 면봉에 sodium dodecyl sulfate(Sigma-Aldrich, St. Louis, State of Missouri, USA) 1 ㎖을 묻혀 피부에 20회 문질러서 각질층의 lipid lamella를 제거하였다. 이후 Dermatophagoides farina (DfE) crude extract 100 mg(Biostir, Osaka, Japan)을 7, 8, 9, 11, 12 그리고 13주차에 주 2회씩 도포하여 유발하였다(Fig.
아토피피부염에서 Th2 우세형 상태의 조절이 항염증 인자에 기여했는지 알아보기 위해 p-IκB와 iNOS 와 같은 항염증 지표들을 확인하였다.
염증효소 전사인자인 p-IκB 양성반응을 확인하였다.
우리는 황련 추출물이 지방 장벽을 보존하여 Th2 분화조절에기여하는지 확인하기 위해 filaggrin과 loricrin지표의 변화를 확인하였다. 연구결과, DfE를 통한 인위적인 피부장벽 손상에 의해 filaggrin과 loricrin의 발현이 억제되고, IL-4 및 IL-13이 증가된것을 확인하였다.
이후 0.05%3,3'-diaminobenzidine및 0.05% HCl이 포함된 0.05 M tris-HCl 완충용액(pH 7.4)에서 발색시키고, hematoxylin으로 대조염색을 실시하였다.
Louis, State of Missouri, USA) 1 ㎖을 묻혀 피부에 20회 문질러서 각질층의 lipid lamella를 제거하였다. 이후 Dermatophagoides farina (DfE) crude extract 100 mg(Biostir, Osaka, Japan)을 7, 8, 9, 11, 12 그리고 13주차에 주 2회씩 도포하여 유발하였다(Fig. 1). 본 연구과정은 부산대학교 Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC) 승인을 받아 시행되었으며 (IACUC number: PNU-2015-0924), 실험실 동물의 관리와 사용에 대해서는 National Institute of Health(NIH) 가이드라인에 따랐다.
Image Pro Plus (Media cybernetics, USA)를 이용하여 면역 조직화학결과들을 영상분석하여 평균 ± 표준편차로 수치화 하였다. 임의로 선정된 각 군의10개의 표본을 x400배율로 촬영 후 positive pixels/20,000,000 pixels (80-100 intensity range)로 영상분석 하였다. 통계는 SPSS software (SPSS 23, SPSS Inc.
만들어진 연속 절편의 조직학적 변화(상피세포 과형성, 모세혈관 분포, 아교섬유 분포 등)를 조사하기 위해 아교섬유(collagen fiber)를 관찰하는데 사용하는 염색법인 Masson's trichrome (M/T) method를 사용하였다. 표피의 lipid lamella층을 관찰하기 위해 피부조직을 cryo-section용 샘플로 준비한 후, Sudan Black B를 이용한 histochemical staining을 실시하였다.
생쥐들은 총 3그룹; 아토피 피부염 유발군(AE군), 아토피 피부염 유발 후 황련 추출물 치료군(CT군), 대조군(Ctrl군)으로 나누었고, 각 그룹당 10마리씩 배정하였다. 황련 추출물은 아토피피부염 유발 이후 실험기간동안 매일 경구투여 하였다(20 mg/kg/day). 아토피피부염 유발을 위해 생쥐 등쪽 피부를 면도하고, 면봉에 sodium dodecyl sulfate(Sigma-Aldrich, St.
대상 데이터
실험에 사용된 생쥐는 체중 20 g의 생후 6주된 NC/Nga 수컷 마우스이며, 중앙실험동물에서 분양 받았다. 생쥐들은 총 3그룹; 아토피 피부염 유발군(AE군), 아토피 피부염 유발 후 황련 추출물 치료군(CT군), 대조군(Ctrl군)으로 나누었고, 각 그룹당 10마리씩 배정하였다.
데이터처리
Image Pro Plus (Media cybernetics, USA)를 이용하여 면역 조직화학결과들을 영상분석하여 평균 ± 표준편차로 수치화 하였다.
만들어진 연속 절편의 조직학적 변화(상피세포 과형성, 모세혈관 분포, 아교섬유 분포 등)를 조사하기 위해 아교섬유(collagen fiber)를 관찰하는데 사용하는 염색법인 Masson's trichrome (M/T) method를 사용하였다.
본 연구에서는 피부장벽 손상을 유도함으로써 아토피피부염을 발현시키기 위해 DfE를 사용하였다. DfE는 우리나라에서 가장 흔한 집먼지진드기 항원으로서, 높은 효소활성도를 가지고 있어, 표피의 밀착 연접을 파괴하여 피부 장벽의 손상을 쉽게 야기한다31).
성능/효과
AE군 (79829 ± 1667)에서 Ctrl군 (5418 ± 170)에 비해 1373% 증가, CT군 (23402 ± 1060)에서 AE군에 비해 71% 유의성 있는 감소가 확인되었다 (p<0.05).
Filaggrin 양성반응의 경우, CT군 (95149 ± 2697)에서는 AE군(14987 ± 498)에 비해 535% 증가함을 확인할 수 있었으며, AE군에서 Ctrl군 (145297 ±2060)에 비해 90% 감소하였음을 확인할 수 있었다 (p<0.05).
반복된 DfE의 도포는 아교섬유 분포가 현저히 감소한 아토피 유사 피부 상태를 유발하였다. M/T method를 이용하여 관찰한 결과, 아토피 유사 피부염 유발 후 AE군의 피부에서는 각질층의 탈락, 상피세포 과형성 (↕), 기저층에서의 림프구 침윤의 증가, 모세혈관 분포증가 (↖), 진피 내 아교섬유 분포 감소 등의 급성 피부손상이 관찰되었다. 반면, CT군에서는 대부분의 지역에서 상기 피부손상의 특징들이 적게 나타났다(Fig.
연구결과, DfE를 통한 인위적인 피부장벽 손상에 의해 filaggrin과 loricrin의 발현이 억제되고, IL-4 및 IL-13이 증가된것을 확인하였다. 또한 CT군에서의 filaggrin과 loricrin의 감소가 AE군에 비해 유의미하게 적게 나타났음을 확인하였으며, IL-4와IL-13의 발현 억제도 함께 확인하였다. Outside-inside 가설을 고려해 볼 때, 본 연구결과는 황련 추출물이 filaggrin과 loricrin 분해를 저해함으로써 피부 장벽 손상을 완화해 Th2 분화를 제어에 관여하였다고 생각된다.
염증효소 전사인자인 p-IκB의 경우, CT군에서 AE군에 비해 양성반응의 유의미한 감소를 보였다. 또한 iNOS 양성반응에서도 CT군은 AE군에 비해 유의성 있는 감소를 확인하였다(Fig. 5). 이러한 결과는 황련 추출물이 아토피피부염에서 항염증 효과가 있음을 의미한다.
05). 또한, nitric oxide (NO)생성을 통한 혈관확장으로 염증을 주도하는 inducible nitric oxide (iNOS) 양성반응이 진피 내 대식세포에서 확인되었다. 항 iNOS항체를 이용한 면역조직화학 염색 결과, iNOS 양성반응에서 AE군 (46470 ± 1129)이 Ctrl군 (4529 ± 100)에 비해 926% 증가한 결과가 확인되었고, CT군 (16681 ± 444)이 AE군에 비해 64% 유의성 있는 감소가 관찰되었다(p<0.
최종적으로 M/T를 통해 아토피피부염 완화 효과를 확인해 본 결과, CT군에서 AE군에 비해 아교섬유의 분포가 더 많이 관찰되었으며, 모세혈관의 분포는 적게 확인되었다. 또한, 상피세포의 과형성 및 기저층에서의 림프구 침윤이 CT군에서 AE군에 비해 현저히 감소함을 확인할 수 있었다. 이를 통해 황련 추출물이 아토피피부염에서 피부 장벽의 보존을 통해 여러 염증성 매개물질의 분비를 감소시켜, 피부손상을 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
세포질에서강한 양성반응을 보인 IL-13 양성반응 역시 AE군 (161626 ±3913)에서 Ctrl군 (9516 ± 427)에 비해 1598% 증가한 결과가 확인되었으며, CT군 (61997 ± 2784)에서 AE군에 비해 62% 유의성 있는 감소가 나타났다(p<0.05)(Fig. 3).
아토피피부염 유발 후두 군 모두에서 IL-4양성반응이 세포질에서 강하게 나타났고, AE군 (334047 ± 9197)에서 Ctrl군 (45002 ± 1642)에 비해 642% 증가한 결과가 확인되었고, CT군 (85259 ± 2368)에서는 AE군에 비해 74% 유의성 있는 감소가 관찰되었다 (p<0.05).
우리는 황련 추출물이 지방 장벽을 보존하여 Th2 분화조절에기여하는지 확인하기 위해 filaggrin과 loricrin지표의 변화를 확인하였다. 연구결과, DfE를 통한 인위적인 피부장벽 손상에 의해 filaggrin과 loricrin의 발현이 억제되고, IL-4 및 IL-13이 증가된것을 확인하였다. 또한 CT군에서의 filaggrin과 loricrin의 감소가 AE군에 비해 유의미하게 적게 나타났음을 확인하였으며, IL-4와IL-13의 발현 억제도 함께 확인하였다.
우리의 실험결과에서 확인된 Th2 사이토카인 증가 및 이에 따른 각종 염증성 매개물질 분비의 증가는 피부표부에 축적된 ‘열’에 의한 것으로 사료되며, 황련의 청열효과가 이를 완화시킨 것으로 보인다.
이러한 연구결과로 볼 때, 황련은 피부장벽의 손상을 완화시킴으로써 Th2 분화를 조절하는 효과가 있으며, 이러한 면역학적 변화가 p-IκB와 iNOS 와 같은 염증성 매개물들의 발현을 억제시켜피부손상 완화에 기여한 것으로 보인다.
또한, 상피세포의 과형성 및 기저층에서의 림프구 침윤이 CT군에서 AE군에 비해 현저히 감소함을 확인할 수 있었다. 이를 통해 황련 추출물이 아토피피부염에서 피부 장벽의 보존을 통해 여러 염증성 매개물질의 분비를 감소시켜, 피부손상을 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
최종적으로 M/T를 통해 아토피피부염 완화 효과를 확인해 본 결과, CT군에서 AE군에 비해 아교섬유의 분포가 더 많이 관찰되었으며, 모세혈관의 분포는 적게 확인되었다. 또한, 상피세포의 과형성 및 기저층에서의 림프구 침윤이 CT군에서 AE군에 비해 현저히 감소함을 확인할 수 있었다.
05). 최종적으로 Sudan black B 염색결과, CT군에서 AE군에 비해 더 두꺼운 지방장벽층이 보존되고 있음을 확인할 수 있었다(Fig. 2).
항 iNOS항체를 이용한 면역조직화학 염색 결과, iNOS 양성반응에서 AE군 (46470 ± 1129)이 Ctrl군 (4529 ± 100)에 비해 926% 증가한 결과가 확인되었고, CT군 (16681 ± 444)이 AE군에 비해 64% 유의성 있는 감소가 관찰되었다(p<0.05)(Fig. 4).
후속연구
이러한 연구결과로 볼 때, 황련은 피부장벽의 손상을 완화시킴으로써 Th2 분화를 조절하는 효과가 있으며, 이러한 면역학적 변화가 p-IκB와 iNOS 와 같은 염증성 매개물들의 발현을 억제시켜피부손상 완화에 기여한 것으로 보인다. 향후 황련 추출물의 아토피피부염 치료에 대한 분자 메커니즘을 설명할 수 있는 연구가 필요하다고 사료되며, 황련에 대한 안전성 및 유효성 검증에 관한 추가연구가 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
아토피피부염의 원인은 무엇인가?
아토피피부염 환자의 피부 각질층은 각질층 내 세라마이드 감소로 인해 장벽 기능 및 수분 유지 기능의 감소가 두드러지게 나타난다6) . 아토피피부염의 원인은 어느 한가지가 아닌 여러 가지 원인이 복합적으로 작용하나, 그 중 피부 장벽 기능의 손상과 이에 의해 야기된 면역계의 이상이 주요한 병인이 된다는 연구결과들이 주목받고 있으며, 또한 피부 장벽 손상이 아토피 행진(atopy march)으로 진행되는 기전에서 주요한 원인이 된다고 알려져 있다7) . 따라서 아토피피부염 치료에서 피부 장벽을 보존하는 것은 기타 알레르기질환의 예방 뿐 아니라, 피부 손상 완화를 통해 스테로이드제 사용을 줄여 약물 부작용 예방에도 기여할 수 있다8) .
황련의 정의와 효능은?
황련(黃蓮, Coptidis Rhizoma)은 미나리아재비과에 속하는 여러해살이 본초식물로써 청열조습(淸熱燥濕), 사화해독(瀉火解毒)의 효능이 있다16) . 황련에 대한 이전 연구들에 의하면 황련은 사화(瀉火)작용에 의해 해열, 강압, 가슴두근거림 등의 열성 질환에 효과가 있으며17) , 최근에는 각종 염증성 매개물질들을 억제하여 화상의 피부손상회복에도 효과가 있음이 보고되었다18) .
Th2 사이토카인이 아토피피부염에 미치는 영향은 무엇인가?
또한, 아토피피부염을 비롯한 각종 염증성 질환은 Interleukin (IL)-4, IL-13과 같은 Th2 사이토카인의 과발현으로 인한 Th2 우세형의 면역학적 상태를 특징으로 한다9) . Th2 분화의 활성화는 B 림프구의 생성과 분화를 유도해 비만세포를 자극하여 여러 염증성 매개물질을 분비하며, 이 메커니즘이 염증반응 발현에 있어 핵심이 된다10) . Th2 분화 활성화와 관련하여 아토피피부염의 발병 시기가 생후 6개월 내 45 %, 12개월 이전에 60 %로 영유아기 시기에 집중되어 있다는 사실 또한 Th2 분화 활성화와 연관이 있다2) .
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