[논문]발효굴추출물의 경구 섭취가 소아 신장 성장에 미치는 효과 및 안전성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 인체적용시험: 인체적용시험 프로토콜

김희연; 박범찬; 천진홍; 최준용; 안병민; 박정현; 이배진; 김기봉

doi:10.7778/jpkm.2019.33.4.37

발효굴추출물의 경구 섭취가 소아 신장 성장에 미치는 효과 및 안전성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 인체적용시험: 인체적용시험 프로토콜
Randomized, Double-blind, and Placebo-controlled a Human Study for Growing of Stature via the Analysis of Effect of Ferment Oyster Extract: Study Protocol 원문보기

大韓韓方小兒科學會誌 = The journal of pediatrics of Korean medicine, v.33 no.4, 2019년, pp.37 - 46

김희연 (부산대학교한방병원 한방소아과) , 박범찬 (부산대학교한방병원 한방소아과) , 천진홍 (부산대학교한방병원 한방소아과) , 최준용 (부산대학교한방병원 한방내과) , 안병민 ((주)제너럴바이오텍) , 박정현 ((주)마린바이오프로세스) , 이배진 ((주)마린바이오프로세스) , 김기봉 (부산대학교한방병원 한방소아과)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives The purpose of this study is to confirm the efficacy and safety of the treatment of with fermented oyster extract on height growth in children with short stature. Methods A total of 100 people, between 6 and 11 years old, will be participated in a randomized, double-blind, and placebo-controlled human study. The fermented oyster group will take 500 mg of fermented oyster extract once a day for 24 weeks. The placebo group will take 3400 mg of fructooligosaccharide as placebo once a day for 24 weeks. The outcomes of the intervention will be measured at the baseline, 6 week, 12 week, 18 week, and 24 week. The primary outcome is the changes in height from the baseline. The secondary outcomes are growth rate, height SDS, bone age, GH, IGF-1, IGFBP-3, osteocalcin, BALP, DPD, and LH. Results This trial was approved by the institutional review board of Pusan National University Korean Medicine Hospital (registry number: PNUKHIRB-2019002). Recruitment of the research participants will be opened from May 2019 till December 2019. Conclusions This study will provide clinical information to determine the efficacy and safety of the treatment with fermented oyster extract on height growth in children with short stature.

주제어

표/그림 (2)

그림 Fig. 1. Flow chart of the clinical trial
표 Table 1. A Flow Chart of Clinical Trial Process

AI 본문요약
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문제 정의

본 인체적용시험은 홍보 포스터를 제작하여 병원 내 부착 및 병원 홈페이지 광고를 통해 연구 알림을 시행한다. 대상자가 방문 혹은 유선으로 연락 시 본 연구에 대해 상세히 소개하고 동의 여부를 확인한다.
본 연구는 발효굴추출물의 경구 섭취가 소아 신장성장에 미치는 효과 및 안전성 평가를 위한 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조 인체적용시험이다. 인체적용시험 실시기관은 부산대학교한방병원이며, 2019년 04월 09일 부산대학교한방병원 연구윤리심의위원회 심의를 통과하였다 (IRB No.
본 연구는 발효굴추출물의 신장 성장 효과와 안전성을 평가하기 위한 연구로 만 6세 이상 11세 이하, 즉 2차 성징이 나타나기 이전의 소아로 제한하였다. 또한 2017 표준성장 도표 백분위수 기준 해당 성별 및 연령이 신장 25 백분위수를 초과하는 경우, 성장지연의 원인 질환이 있는 경우, 시험식품의 섭취가 부적절한 경우, 성장관련 치료를 받고 있는 경우는 제외하였으며, 식품의 안전성 평가에 영향을 미칠 수 있는 어패류에 대한 알레르기가 있는 경우도 제외 대상에 포함시켰다.
이에 본 연구에서는 저 신장의 소견을 보이는 소아를 대상으로 발효굴추출물의 신장 성장 유효성과 안전성 검증을 위하여 인체적용시험을 계획하였다.
또한 GABA가 성장호르몬의 전구체로서 성장호르몬을 증가시킨다는 보고¹⁷⁾가 있었고, 수면촉진물질로서 수면의 질을 향상시킴으로써 성장호르몬의 분비를 증가시킨다는 보고¹⁸⁾ 등이 있어 발효굴추출물이 신장 성장에 유의한 효과가 있음을 확인할 수 있었지만 관련 인체적용시험은 전무하여 임상적 유효성은 확인 할 수 없었다. 이에 본 연구진은 저 신장 소견을 보이는 소아를 대상으로 신장 성장에 있어 발효굴추출물의 임상적 유효성과 안전성 검증을 위하여 인체적용시험을 계획하였다.
. 하지만 성인을 대상으로 진행한 연구이므로 성장호르몬 증가에 따른 신장 성장 효과는 확인할 수 없었기에 본 인체적용시험을 계획하게 되었다.

가설 설정

또한 기존 연구19)를 참조하여 예상되는 신장 차이는 0.51 ㎝, 표준편차 (σ)는 0.813로설정하였다.

제안 방법

1일 투여량은 동물실험을 통해 산정하였다. 발효굴추출물을 28일간 매일 1회 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏으로 경구 투여한 결과 모든 군에서 독성을 나타내지 않았다.
1차 방문 시 (visit 1) 서면 동의서 취득 및 대상자 기초 정보 조사, 생체징후, 병력 및 병용약물 조사, 신체검사, 유효성 평가변수 측정 (신장, 신장 Standard Deviation Scores (SDS), 골 연령 X-ray, 임상실험실 검사) 및 식이평가를 시행한다. 방문1 (visit 1)의 스크리닝에서 인체적용시험 참여에 적합하다고 판단되어 시험대상자로 선정되면, 2주 이내에 방문 2 (visit 2)를 통하여 식품을 처방 받는다.
질환에 의한 성장장애의 가능성 배제 및 인체적용시험 참여에 적합한 대상자를 선별하기 위해 스크리닝 검사를 시행한다. 갑상선기능 저하증 배제를 위한 갑상선기능검사 (TSH, T3, FT4), 성장호르몬 결핍증 배제를 위한 IGF-1, IGFBP-3 측정, 골 연령 X-ray 검사, 성조숙증 배제를 위한 LH 측정을 시행하며, 일반혈액검사 (CBC), 생화학적 검사, 혈당검사 등을 시행하여 제외기준에 해당하는 질병을 선별한다.
발효굴추출물 투여군은 발효굴추출물 500 ㎎이 함유된 연조엑스제를 24주간 1일 1회, 취침 전에 1포 섭취한다. 대조군은 프락토올리고당 3400 ㎎이 함유된 연조엑스제를 24주간 1일 1회, 취침 전에 1포 섭취한다 (Fig. 1).
발효굴추출물 섭취 전후 비교를 위한 객관적 임상자료 수집을 위하여 임상실험실 검사를 실시한다. 임상실험실 검사는 일반혈액검사, 생화학적 검사, 혈당 및 소변검사를 시행하며, 검사 항목별 이상소견 발생 빈도를 분석하여 안전성을 평가한다.
등록된 시험 대상자는 발효굴추출물 투여군 또는 대조군에 무작위 배정된다. 발효굴추출물 투여군은 발효굴추출물 500 ㎎이 함유된 연조엑스제를 24주간 1일 1회, 취침 전에 1포 섭취한다. 대조군은 프락토올리고당 3400 ㎎이 함유된 연조엑스제를 24주간 1일 1회, 취침 전에 1포 섭취한다 (Fig.
방문 1 시점에서 측정한 인구통계학적 변수들에 대하여 각 군별로 요약하고, 군간 비교를 위한 검정을 실시한다. 연속형 자료는 t-test 또는 rank sum test를 이용하여 검정하고, 범주형 자료에 대하여는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 실시한다.
본 연구는 단일기관, 이중눈가림, 무작위배정, 대조식품 비교 인체적용시험으로, 본 시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 간 시험식품 또는 대조식품을 섭취 후 유효성 및 안전성을 평가한다. 시험식품 투여군은 발효굴추출물 500 ㎎ 6개월간 1일 1회, 자기 전에 섭취하며, 대조식품 투여군은 프락토올리고당 3400 ㎎을 6개월간 1일 1회, 자기 전에 섭취한다.
본 연구의 1차 유효성 평가 변수는 신장의 변화로 가능한 하루 중 비슷한 시간 (±1시간)에 신장체중계로 측정하여 발효굴추출물 섭취 전, 섭취 중, 섭취 후를 비교한다.
본 인체적용시험은 홍보 포스터를 제작하여 병원 내 부착 및 병원 홈페이지 광고를 통해 연구 알림을 시행한다. 대상자가 방문 혹은 유선으로 연락 시 본 연구에 대해 상세히 소개하고 동의 여부를 확인한다.
1차 유효성 평가변수는 신장의 변화이다. 시험대상자는 방문 1, 방문 3, 방문 4, 방문 5, 방문 6에 1차 유효성 평가를 위해 신장을 측정한다. 신장은 하루 중 비슷한 시간 (± 1시간)에 신장체중계 GL-150P (㈜지테크인터내셔날, 경기, 대한민국)로 측정한다.
연구윤리심의위원회 최종 승인일로부터 24개월 동안 진행한다. 시험대상자는 이 기간 내 방문 1 (screening), 방문 2 (기초방문), 방문 3, 4, 5 (중간 방문), 방문 6(최종 방문)의 총 6회 방문을 한다 (Table 1).
본 연구는 단일기관, 이중눈가림, 무작위배정, 대조식품 비교 인체적용시험으로, 본 시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 간 시험식품 또는 대조식품을 섭취 후 유효성 및 안전성을 평가한다. 시험식품 투여군은 발효굴추출물 500 ㎎ 6개월간 1일 1회, 자기 전에 섭취하며, 대조식품 투여군은 프락토올리고당 3400 ㎎을 6개월간 1일 1회, 자기 전에 섭취한다.
각 주 평가변수에 영향을 미칠 수 있는 변수는 군간 차이가 있을 경우 통제변수로 고려해 공변량 분석을 추가로 수행한다. 연속형 자료, 임상실험실 검사치, 활력징후 변수들에 대해서는 기초상태 (baseline), 각 방문시점, 최종 평가시점, 그리고 기초상태에서 최종평가 시점까지의 변화량에 대하여 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 최소치, 중앙값, 최대값)을 제시한다. 범주형 자료에 대해서는 분할표를 제공한다.
영양섭취상태 조사지는 24시간 회상법을 사용하여 방문 1과 방문 6에 시행하며, CAN pro 4.0 (한국영양학회, 서울, 한국)을 사용하여 분석한다.
질환에 의한 성장장애의 가능성 배제 및 인체적용시험 참여에 적합한 대상자를 선별하기 위해 스크리닝 검사를 시행한다. 갑상선기능 저하증 배제를 위한 갑상선기능검사 (TSH, T3, FT4), 성장호르몬 결핍증 배제를 위한 IGF-1, IGFBP-3 측정, 골 연령 X-ray 검사, 성조숙증 배제를 위한 LH 측정을 시행하며, 일반혈액검사 (CBC), 생화학적 검사, 혈당검사 등을 시행하여 제외기준에 해당하는 질병을 선별한다.
하여 측정자에 따른 오차를 줄이도록 한다. 총 3회 측정하여 평균값을 기록한다.

대상 데이터

Intention-To-Treat (ITT) 분석에 포함되는 대상은 모든 무작위 배정된 대상자에서 첫 방문 후 최소한 1회 이상의 1차 또는 2차 유효성 평가변수 자료가 확보된 모든 대상자이다. Per-Protocol (PP) 분석 대상자는 ITT 분석에 포함되는 대상자 중 인체적용시험 계획서에 따라 본 연구를 성공적으로 완료한 대상자를 대상으로 한다. 선정/제외 기준에 따른 대상자 선택기준에 적합하고, 시험용 식품을 연속하여 5일분을 초과하여 거르지 않아야 하며, 전체 식품 섭취 순응도가 70% 이상인 경우를 포함한다.
시험대상자는 만 6세 이상 11세 이하의 남녀를 대상으로 한다. 시험대상자는 (1) 특발성 (idiopathic)으로2017 표준성장 도표 백분위수 기준 해당 성별 및 연령의 신장 25 백분위수 이하의 아동으로 (2) 본 인체적용 시험에 대한 자세한 설명을 듣고 완전히 이해한 후, 자의로 참여할 것을 결정하고, 서면동의서에 시험대상자와 부모 (또는 법정 대리인)가 자의로 서명 동의한 자여야 한다.
813로설정하였다. 위의 설정을 바탕으로 본 연구에 필요한 시험대상자 수는 군당 약 50명이며, 탈락률은 20% 이내로 고려하였다.

데이터처리

두 군간 연속형 변수의 차이를 검정하기 위해 자료가 정규분포를 따를 경우 independent t-test를, 그렇지 않을 경우 Mann-Whitney’s U test를 수행한다.
또, 군내 시점에 따른 차이 검정을 위해 자료가 정규분포를 따를 경우 paired t-test를, 그렇지 않을 경우 Wilcoxon‘s signed rank test를 수행한다.
범주형 자료는 각 범주별 빈도 및 비율을 제시하며, 군간 차이가 있는지를 chi-square test, Fisher’s exact test 등을 이용하여 분석한다.
본 인체적용시험에서는 신장 성장의 시험군-대조군 간 통계적 차이를 확인하기 위하여, 평가변수의 통계적 가설검정은 양측검정으로 하였으며, 유의수준은 5%를 기준으로 하였다. 또한 기존 연구¹⁹⁾를 참조하여 예상되는 신장 차이는 0.
안전성 평가항목은 이상반응 여부, 생체 징후 및 문진에 의한 소견 여부, 임상실험실 검사 결과의 이상여부가 포함되며, 이상반응 발생 비율을 계산하여 군내에서 95% 신뢰구간을 구하고 군간 비교, 각 실험실적 검사 결과, 생체징후와 같은 연속형 자료는 Baseline과 비교하여 어떤 변화가 있는지 paired t-test 혹은 t-test를 이용하여 분석한다. 정규성을 만족하지 않으면 비모수 통계기법 (Wilcoxon signed rank Test 혹은 Wilcoxon rank sum test)을 수행할 것이다.
연속형 자료는 t-test 또는 rank sum test를 이용하여 검정하고, 범주형 자료에 대하여는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 실시한다.

이론/모형

연속형 변수의 정규성 검정은 Shapiro-Wilk’s test을 이용한다.
안전성 평가항목은 이상반응 여부, 생체 징후 및 문진에 의한 소견 여부, 임상실험실 검사 결과의 이상여부가 포함되며, 이상반응 발생 비율을 계산하여 군내에서 95% 신뢰구간을 구하고 군간 비교, 각 실험실적 검사 결과, 생체징후와 같은 연속형 자료는 Baseline과 비교하여 어떤 변화가 있는지 paired t-test 혹은 t-test를 이용하여 분석한다. 정규성을 만족하지 않으면 비모수 통계기법 (Wilcoxon signed rank Test 혹은 Wilcoxon rank sum test)을 수행할 것이다. 범주형 자료는 각 범주별 빈도 및 비율을 제시하며, 군간 차이가 있는지를 chi-square test, Fisher’s exact test 등을 이용하여 분석한다.
혈청 성장조절관련 지표는 성장호르몬, IGF-1, IGFBP-3를 측정한다. 성장호르몬은 출생 후의 성장에 관여하는 호르몬으로 소량 분비되고, 박동성으로 분비되기 때문에 측정시간에 따라 다른 값을 보인다는 단점이 있다³⁹⁾.

성능/효과

GABA의 섭취를 통해 근육의 성장 관련 인자인 비타민 D와 IGF-1의 혈중 농도의 증가가 보고된바 있고³⁰⁾, 증가된 IGF-1에 의해 활성화된 mTOR/p70S6K 신호전달 기전에 따라 근육의 성장 증가가 보고된 바 있다³¹⁾. 또한 최근 일본에서 진행된 임상연구에서 26-48세의 남성을 대상으로 8주간 점진적-저항성 근력운동 시행 후 GABA를 투여한 결과 혈장 성장호르몬 농도가 유의하게 증가됨을 확인하였고, 12주 후 전신의 근육량 또한 유의하게 증가됨을 확인하였다³²⁾.
1일 투여량은 동물실험을 통해 산정하였다. 발효굴추출물을 28일간 매일 1회 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏으로 경구 투여한 결과 모든 군에서 독성을 나타내지 않았다. 인체섭취량을 고려하여 식품의 기능성을 나타내는 200 ㎎/㎏을 체표면적 30 ㎏ 소아 기준 섭취량으로 환산하여 500 ㎎ 산정되었다.
시험식품의 복용 기간은 성장호르몬 치료효과에 대한 문헌보고에서 적어도 6개월 이상 투여 시 유의한 효과³⁶⁾가 있음을 확인하였기에 총 24주로 설정하였다.
발효굴추출물을 28일간 매일 1회 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏으로 경구 투여한 결과 모든 군에서 독성을 나타내지 않았다. 인체섭취량을 고려하여 식품의 기능성을 나타내는 200 ㎎/㎏을 체표면적 30 ㎏ 소아 기준 섭취량으로 환산하여 500 ㎎ 산정되었다.

후속연구

데이터 관리와 대상자의 안전 및 권리 침해 여부는 ㈜제너럴바이오텍에서 주기적으로 모니터링을 실시한다. 또한, 연구의 특성상 부작용 발생 확률은 적으나 이에 대비하여 보험에 가입할 예정이다.
발효굴추출물의 신장 성장에 대한 인체적용시험이 없었던 현 시점에서 본 논문대로 인체적용시험이 완료되면, 신장 성장에 대한 발효굴추출물의 유효성 및 안정성에 대한 유의한 결과를 얻을 수 있을 것이라 기대된다. 신장 성장에 대한 건강기능식품에 대한 관심이 높아져가는 가운데, 식품의약품안전처로부터 성장에 대한 기능성을 인정받는다면 성장장애로 고통받고 있는 소아들의 고민해결에 큰 도움이 될 것으로 사료된다.
발효굴추출물의 신장 성장에 대한 인체적용시험이 없었던 현 시점에서 본 논문대로 인체적용시험이 완료되면, 신장 성장에 대한 발효굴추출물의 유효성 및 안정성에 대한 유의한 결과를 얻을 수 있을 것이라 기대된다. 신장 성장에 대한 건강기능식품에 대한 관심이 높아져가는 가운데, 식품의약품안전처로부터 성장에 대한 기능성을 인정받는다면 성장장애로 고통받고 있는 소아들의 고민해결에 큰 도움이 될 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	성장장애란 무엇인가?	이렇듯 복합적인 요인들이 작용하기 때문에 정기적 성장평가를 통해 정상적인 성장을 확인하는 것은 병적 원인으로 인한 성장장애의 조기 발견과 연관되어 소아 진료에 있어 중요한 일이 아닐 수 없다2). 의학적으로 성장장애는 신장이 같은 연령, 성별 소아의 표준 평균치에서 –2.0 표준편차 이하이거나, 3 백분위 수 이하인 경우를 말한다3). 최근 사회경제적 발전 및 서구화된 식습관의 영향으로 평균 신장이 증가되고4), 큰 키와 마른 체형을 동경하는 사회적 분위기가 형성됨에 따라 신장 성장에 대한 관심이 높아지고 있으며5), 더불어 성장장애에 해당하지 않는 정상 성장범위의 소아들도 성장치료에 높은 관심을 갖는 것으로 나타났다6).
	발효굴추출물의 효과는?	최근 알코올성 지방간 동물모델에서 굴 추출물 투여 후 alanine aminotransferase (ALT)와 gamma-glutamyl transferase (GGT) 수준이 유의적으로 감소하며, 손상된 간세포가 회복됨을 확인하였고9), 특히 굴 추출물의 유효성분 중 하나인 타우린의 항산화 효과10-12), 간기능 개선13-15) 등 다양한 효능에 대한 연구가 진행되었다. 또한 굴은 gamma-amino butyric acid (GABA)의 전구물질인 glutamic acid (글루탐산)를 함유하고 있으며, 발효과정을 통해 생성된 GABA의 스트레스 해소 및 수면유도 효과에 대해서도 보고된 바 있다16). 또한 GABA 가 성장호르몬의 전구체로서 성장호르몬을 증가시킨다는 보고17)가 있었고, 수면촉진물질로서 수면의 질을 향상시킴으로써 성장호르몬의 분비를 증가시킨다는 보고18) 등이 있어 발효굴추출물이 신장 성장에 유의한 효과가 있음을 확인할 수 있었지만 관련 인체적용시험은 전무하여 임상적 유효성은 확인 할 수 없었다.
	신장 성장에 영향을 미치는 요인은?	소아의 가장 큰 특징인 성장은 연령에 따라 신장, 체중 및 기관의 무게가 양적으로 증가해나가는 과정을 의미하나 일반적으로 신장 증가에 국한되어 사용하는 경우가 많다. 신장 성장에 영향을 미치는 요인으로는 출생 시 체중, 부모의 신장, 인종, 염색체 이상, 선천선대사이상 및 호르몬 분비 이상 등의 유전적 요인 외에도 영양, 질병, 운동, 심리적 요인, 사회 경제적 요인 등 환경적 요인이 있다1). 이렇듯 복합적인 요인들이 작용하기 때문에 정기적 성장평가를 통해 정상적인 성장을 확인하는 것은 병적 원인으로 인한 성장장애의 조기 발견과 연관되어 소아 진료에 있어 중요한 일이 아닐 수 없다2).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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