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문제 정의
- 따라서 이번 연구에서는 현재까지 이루어진 여성 갱년기 대상으로 수면장애에 대한 산조인탕의 무작위 대조군 임상연구의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다.
- 본 연구는 갱년기 여성의 수면장애에 대해 산조인탕의 안전성과 유효성를 평가하기 위해 무작위배정 임상 연구들을 대상으로 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 9편15-23) 의 연구가 선정되었고, 연구디자인별 산조인탕 vs.
가설 설정
- 첫째, 전반적인 문헌의 질 평가가 낮다. 본 연구에 포함된 논문 모두 중국에서 수행된 연구이다.
제안 방법
- 검색식은 “갱년기” AND “수면장애” AND “산조인탕”으로 검색하였다.
- 대조군은 모두 양약치료로 Estazolam15-18,22,23) , Alprazolam19-21) 벤조다이아제핀제제의 항불안제를 사용하였다. 연구대상이 최소 40명에서 최대 62명까지 이루어졌으며, 치료기간은 최소 2주, 최대 6주 동안 치료를 하였다.
- 두 명 이상의 연구자가 독립적으로 문헌을 평가하고 자료를 추출한 후 필요한 자료의 범위를 확정하였다. 저자, 연구출판연도, 연구수행국가, 연구대상자수, 치료군과 대조군의 정보, 연구결과, 부작용에 대한 정보를 추출하였다.
- 저자, 연구출판연도, 연구수행국가, 연구대상자수, 치료군과 대조군의 정보, 연구결과, 부작용에 대한 정보를 추출하였다. 또한 한약처방의 제형 및 구성약물에 대한 정보도 추출하였다.
- 160편의 논문을 자료선정 및제외기준에 따라 검토한 결과, 최종적으로 9편15-23)을선정하였다(Figure 1). 메타분석은 연구디자인별, 대조군의 종류에 따라 분류하여 시행하였다.
- 두 명의 연구자가 1차로 제목과 초록을 보고, 중재 및 연구 대상 질환과 관련 없는 논문을 배제하고, 선정된 논문에 대해 원문을 다운로드 하여 재검토하여 포함기 준에 맞지 않는 논문은 제외하였다. 서로의 의견이 불일치할 경우 두명의 연구 간의 합의 혹은 제 3의 연구자의 연구 자문을 통해 최종 포함 논문을 결정하였다.
- 연구결과는 유효성(임상적 치료효과, 피츠버그 수면의 질 지수(PSQI)의 총점, 수면의 질)과 안전성(이상반응)에 대해 분석하였다. 임상적 치료효과는 질병의 회복 정도를 평가한 것으로 완전 호전됨(cured), 호전됨(markedly improved), 효과있음(improved), 효과가 없음(non-responder) 4단계로 구분하여 증상 치료효과를 구분하고 있다.
- 벤조다이아제핀제제의 항불안제를 사용하였다. 연구대상이 최소 40명에서 최대 62명까지 이루어졌으며, 치료기간은 최소 2주, 최대 6주 동안 치료를 하였다. 총 9편15-23) 연구에 사용된 산조인탕의 구성약재를 Table 2에 정리하였다.
- 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk Ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)를 이용하여 표시하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD) 또는 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 95% 신뢰구간과 함께 표시하였다. 이분형 변수로는 임상적 치료효과, 연속형 변수로는 PSQI 총점과 수면의 질을 분석하였다. 부작용에 대한 자료는 통계처리 없이 발생수만 나타내었다.
- 두 명 이상의 연구자가 독립적으로 문헌을 평가하고 자료를 추출한 후 필요한 자료의 범위를 확정하였다. 저자, 연구출판연도, 연구수행국가, 연구대상자수, 치료군과 대조군의 정보, 연구결과, 부작용에 대한 정보를 추출하였다. 또한 한약처방의 제형 및 구성약물에 대한 정보도 추출하였다.
대상 데이터
- 최종적으로 2019년 1월까지 검색한 결과 총 292편의 논문이 검색되었으며, 논문중 중복 논문을 제외한 160편을 1차 선별하였다. 160편의 논문을 자료선정 및제외기준에 따라 검토한 결과, 최종적으로 9편15-23)을선정하였다(Figure 1). 메타분석은 연구디자인별, 대조군의 종류에 따라 분류하여 시행하였다.
- 1편18) 의 연구가 포함되었다. 산조인탕 + estazolam 치료군과 estazolam 대조군을 비교했을 때, 산조인탕 + estazolam 치료군이 단독 약물 치료군보다 갱년기 여성의 수면증상를 개선시키는데 효과가 있다고 나타났다(n=83, RR 1.
- 3편19-21) 의 연구가 포함되었으며, 모두 alprazolam 을 대조군으로 사용하였다. 가감산조인탕 치료군과 alprazolam 대조군의 PSQI를 분석한 결과 가감산조 인탕군이 수면장애 증상을 개선하는데 효과가 있다고 나타났다(n=270, MD -2.
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2. 정보원 및 검색전략
검색원으로는 국외 데이터베이스인 PubMed, Cochrane library, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chinese Science and Technique Journals Database (VIP), Wanfang을 사용하였고, 국내 데이터베이스는 Research Information Service System (RISS), OASIS, Korean studies Information Service System (KISS), National Digital Science Library (NDSL)를 통하여 2020년 1월까지 검색을 하였다. 검색식은 “갱년기” AND “수면장애” AND “산조인탕”으로 검색하였다.
- 약물치료를 비교한 연구가 1편으로 나타났다. 산조 인탕 단독치료군에 사용된 대조군 약물은 alpoazolam 과 estazolam이 사용되었으며, 병행치료군에 사용된 약물치료는 오직 estzolam 약물만을 사용되었다. 산조 인탕 또는 가감산조인탕과 항불안제 대조군을 비교한 결과 치료효과, PSQI 총점, PSQI 수면의 질에서 산조 인탕이 수면장애 증상을 개선시키는데 효과가 있다고 나타났으며, 산조인탕 또는 가감산조인탕과 항불안제 병행치료군에서도 병행치료군이 수명장애 증상 개선에 효과가 있다고 나타났다.
- 산조인탕(Sanjoin-tang, Suanzaoren decoction, 酸枣仁汤)은 금궤요략(Jingui Yaolue, Synopsis of Prescriptions of the Golden Chamber, 金匱要略) 에서 최초로 나온 처방으로 임상에서 불면증 치료에 자주 사용되는 처방이다. 산조인(Zizyphi Spinosae Semen), 지모(Anemarrhenae Rhizoma), 복령(Atractylodis Rhizoma), 감초(Glycyrrhizae Radix), 천궁(Cnidii Rhizoma) 총 5가지 약재로 구성되어 있다. 관찰 연구 결과에 따르면, 수면장애를 가지고 있는 갱년기 여성 69명에게 4주동안 매일 산조인탕을 복용하게 한 후 피츠버그 수면의 질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)를 측정한 결과, 치료 전 13.
- 선정된 9편15-23) 논문 모두 중국에서 연구를 수행하였다. 저자, 연구출판연도, 연구수행국가, 연구대상자 수, 치료군과 대조군의 정보, 연구결과, 부작용에 대한 정보에 대해 Table 1에 기술하였다.
- 선정된 9편15-23) 의 연구에 대해 ROB 평가를 시행하였다(Figure 4). 무작위배정순서 항목에서 2편16,21) 의 RCTs에서는 난수표를 적용하여 무작위 배정순서를 생성하여 “비뚤림이 낮음”으로 평가 되었으며, 1편19) 의 RCT에서는 진료순서로 배정순서를 배정하였기에 “비뚤림이 높음”로 평가 되었다.
- 최종적으로 2019년 1월까지 검색한 결과 총 292편의 논문이 검색되었으며, 논문중 중복 논문을 제외한 160편을 1차 선별하였다. 160편의 논문을 자료선정 및제외기준에 따라 검토한 결과, 최종적으로 9편15-23)을선정하였다(Figure 1).
- 폐경 전후의 40-60세 여성이며, 폐경 후 여성은 자연폐경 된 여성을 대상으로 수면장애 증상을 가지고 있는 환자를 대상으로 하였다.
- 프로토콜을 Research Registry(https://www.researchregistry.com/)에 등록하였다. 등록번호는 reviewregistry815이다.
데이터처리
- 통계학적 이질성은 Higgins의 I2 통계를 이용하여 동질성 검정을 하였고, 연구의 대상자와 중재법이 동일하지 않다고 판단이 되어 인구집단에서를 일반화를 시키기 위해 본 연구에서는 변량효과 모형 (Random-effect model)을 이용하여 메타분석을 수행하였다. 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk Ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)를 이용하여 표시하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD) 또는 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 95% 신뢰구간과 함께 표시하였다. 이분형 변수로는 임상적 치료효과, 연속형 변수로는 PSQI 총점과 수면의 질을 분석하였다.
- 통계학적 이질성은 Higgins의 I2 통계를 이용하여 동질성 검정을 하였고, 연구의 대상자와 중재법이 동일하지 않다고 판단이 되어 인구집단에서를 일반화를 시키기 위해 본 연구에서는 변량효과 모형 (Random-effect model)을 이용하여 메타분석을 수행하였다.
이론/모형
- 개별 연구의 비뚤림 평가는 Cochrane’s Risk of Bias(ROB)14) 를 통하여 평가를 실시하였다.
- 결과 자료 합성은 Review Manager (RevMan) 5.3 14) 을 이용하였다. 통계학적 이질성은 Higgins의 I2 통계를 이용하여 동질성 검정을 하였고, 연구의 대상자와 중재법이 동일하지 않다고 판단이 되어 인구집단에서를 일반화를 시키기 위해 본 연구에서는 변량효과 모형 (Random-effect model)을 이용하여 메타분석을 수행하였다.
- 무작위 대조군 연구(Randomized controlled trials, RCTs) 또는 반 무작위 대조군 연구(Quasi randomized controlled trials, quasi-RCTs)를 포함하였다. 언어는 일본어를 제외한 영어, 한국어, 중국을 사용하였으며, 출판연도의 제한을 두지 않았다.
성능/효과
- 1. 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 포함된 9편의 RCT 를 분석한 결과 산조인탕치료는 갱년기 수면장애 환자의 수면증상을 개선시키는 효과를 가지고 있다.
- 2. 3편의 연구에서 산조인탕 치료군과 양약 대조군을 치료효과 분석 한 결과 산조인탕 치료군이 여성 갱년기 수면증상 개선에 효과가 있다고 나타 났다.
- 3%로 관찰되었다.3) 수면장애는 심혈관 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 우울증, 대사성 증후군 등 발병률을 높이고, 사망률까지도 영향을 끼친다. 치료는 대부분 호르몬 치료, 수면유도제, 안정제 혹은 대체의료요법을 가장 많이 사용하고 있으나, 호르몬치료 및 수면유도제 사용으로 인하여 유방암, 자궁 출혈, 구토 및 심혈관 질환 발병 위험 증가 등의 부작용이 발생하고 있다.
- 3. 4편의 연구에서 가감산조인탕 치료군과 양약 대조군을 치료효과, PSQI(총점, 수면의 질)을 비교한 결과 Modified 산조인탕 치료군이 여성 갱년기 수면증상 개선에 효과가 있을 뿐 아니라 수면의 질을 향상시키는데 도움이 된다고 나타났다.
- 4. 산조인탕은 양약치료에 비해 안전하며 심각한 부작용이 없었다.
- 2로 감소하고, 증상을 완화시켜 갱년기 수면장애 환자에게 비교적 안전하고 효과적인 치료법이라 할 수있다.9) 산조인의 주요 활성물질인 사이노신(Spinosin)과 주주보사이드(jujubosides)는 수면 진정효과를 가지고 있어 불면을 개선하는데 효과적이다.9,10)
- 가감산조인탕 치료군과 alprazolam 대조군의 PSQI를 분석한 결과 가감산조 인탕군이 수면장애 증상을 개선하는데 효과가 있다고 나타났다(n=270, MD -2.55, 95% CI -3.72 to -1.37, P<0.0001, I 2 =85%).
- 의 연구에서는 estazolam 항불안제를 대조군으로 사용하였다. 가감산조인탕 치료군과 양약 대조군을 비교한 결과 가감산조인탕이 갱년기 수면장애 증상 개선에 효과가 있다고 나타났 다(n=382, RR 1.13, 95% CI 1.04 to 1.23, P=0.004, I 2 =0%, Figure 3 (A)).
- 의 연구가 포함되었다. 가감산조인탕군과 양약 대조군의 PSQI 수면의 질을 비교분석 한 결과 가감산조인탕군이 대조군에 비해 수면의 질을 향상 시키는데 도움이 된다고 나타났다(n=232, MD -0.46, 95% CI -0.92 to 0.00, P=0.05, I 2 =94%, Figure 3 (C)).
- 관찰 연구 결과에 따르면, 수면장애를 가지고 있는 갱년기 여성 69명에게 4주동안 매일 산조인탕을 복용하게 한 후 피츠버그 수면의 질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)를 측정한 결과, 치료 전 13.0±2.9에서 치료 후 9.0±3.2로 감소하고, 증상을 완화시켜 갱년기 수면장애 환자에게 비교적 안전하고 효과적인 치료법이라 할 수있다.
- 산조 인탕 단독치료군에 사용된 대조군 약물은 alpoazolam 과 estazolam이 사용되었으며, 병행치료군에 사용된 약물치료는 오직 estzolam 약물만을 사용되었다. 산조 인탕 또는 가감산조인탕과 항불안제 대조군을 비교한 결과 치료효과, PSQI 총점, PSQI 수면의 질에서 산조 인탕이 수면장애 증상을 개선시키는데 효과가 있다고 나타났으며, 산조인탕 또는 가감산조인탕과 항불안제 병행치료군에서도 병행치료군이 수명장애 증상 개선에 효과가 있다고 나타났다.
- 산조인탕 + estazolam 치료군과 estazolam 대조군을 비교했을 때, 산조인탕 + estazolam 치료군이 단독 약물 치료군보다 갱년기 여성의 수면증상를 개선시키는데 효과가 있다고 나타났다(n=83, RR 1.27, 95% CI 1.05 to 1.54, P=0.01).
- 선정된 9편의 문헌에 대해 비뚤림 위험 평가를 시행한 결과, 거의 모든 항목이 “높음” 혹은 “불확실”로 평가되었다.
- 셋째, 산조인탕의 효능을 보장하기 위해서 처방에 사용된 약제의 통일성이 있어야 한다. 임상연구에서 산조 인탕의 치료효과를 평가를 하기 위해선 모든 대상자에게 동일한 처방, 복용량 등이 동일 되어야 효능을 입증할 수 있는데, 본 리뷰에서의 9편 연구 모두 동일한 처방전을 사용하고 있지만, 구성약재의 용량, 가감이 재각기 다르기 때문이다.
- 의 연구가 포함되었다. 여성 갱년기 수면장애 환자를 대상으로 산조인탕을 복용하도록 결과, 산조인탕 치료군과 항불안제 양약치료를 비교한 연구로 메타 분석 결과 산조인탕군이 항불안제 양약치료군보다 수면 장애 개선에 도움이 된다고 나타났다(n=271, RR 1.19, 95% CI 1.07 to 1.32, P=0.001, I 2 =0%, Figure 2).
- Nie(2015)13) 연구는 갱년기 수면장애환자를 대상으로 가미산조인탕 단독치료와 수면제를 비교한 것으로, 최종 6편의 논문이 선정되었으며, 대조군에 양약 + 비타민 혹은 영양제를 사용한 연구도 포함시켜 분석하였 다. 연구 결과 치료효과(RR 2.81, 95% CI 1.59 to 4.98), PSQI 수면의 질(MD -3.57, 95% CI -3.57 to -2.53) 으로 산조인탕이 갱년기 수면장애 증상 개선에 도움이 된다고 결론이 도출되었다. Zhou (2018) 11) , Xie (2015)12) 연구는 수면장애 환자를 대상으로 산조인탕과 위약 혹은 수면제를 비교한 연구로 산조인탕이 수면장애 증상 개선에 효과를 가지고 있다고 나타났다.
- 연구참여자, 연구자 눈가림에 대해서는 눈가림을 시행했더라도 비교군이 플라시보가 아닌 이상 눈가림이 시행되지 않았을 거라 판단되어 “비뚤림이 높음”으로 평가되었다.
- 이번 연구를 통해 산조인탕치료가 양약치료에 비해서 수면 관련 지표에 개선효과가 있다는 유효한 효과가 있다는 것을 확인하였다. 또한, 산조인탕에 대해 심각한 이상반응에 대해 보고되지 않았다.
후속연구
- 5. 관련 연구의 양이 적고, 근거 질 평가 결과 연구의 질이 낮아 추후 체계적 연구 방법론적으로 개선된 연구가 수행될 필요가 있다.
- 둘째, 갱년기 수면장애에 대한 객관적 진단지표 및도구가 없기 때문에 평가자의 주관적 개입이 많이 들어 가서 연구의 비뚤림이 존재하고, 연구결과에 대한 신뢰 성이 떨어진다. 그러므로 본 연구를 통해 갱년기 수면장 애에 대한 객관적 진단지표 및 도구 개발이 필요하다.
- 향후 연구의 질을 높이기 위해서 무작위 대조군 임상연구를 수행 시에 2010 CONSORT 보고가이드를25) 한약 관련 무작위 대조군 임상연구를 수행 시에는 2017 CONSORT Extension 보고가이드26) 양식에 맞춰 논문을 작성하 도록 권장해야 한다. 또한 이중 눈가림, 위약 대조군 연구 설계를 시행하여 보고하는 과정에서 비뚤림을 최소화 하여 방법론적으로 문제를 보완하여 산조인탕의 치료효과를 입증해야 할 것이다.
- 현실적으로 한약의 특성상 대상자의 눈가림을 시행하기에 매우 어려울 뿐만 아니라 한약 플라 시보를 이용한 연구가 매우 어려운 실정이다. 향후 연구의 질을 높이기 위해서 무작위 대조군 임상연구를 수행 시에 2010 CONSORT 보고가이드를25) 한약 관련 무작위 대조군 임상연구를 수행 시에는 2017 CONSORT Extension 보고가이드26) 양식에 맞춰 논문을 작성하 도록 권장해야 한다. 또한 이중 눈가림, 위약 대조군 연구 설계를 시행하여 보고하는 과정에서 비뚤림을 최소화 하여 방법론적으로 문제를 보완하여 산조인탕의 치료효과를 입증해야 할 것이다.
- 향후 한약의 안전성에 대한 체계적인 임상연구가 진행되어 안전성에 대한 근거 확보가 필요하다.
- 또한, 산조인탕에 대해 심각한 이상반응에 대해 보고되지 않았다. 현재까지 여성갱년기 수면장애 치료에 대한 산조인탕의 임상연구가 부족한 실정이므로, 향후 이와 관련된 임상연구가 꾸준히 수행되어 신뢰성이 높은 유효성과 안전성의 근거를 확보해야 할 것이다.
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