[논문]도라지 종자 추출물의 처리가 제2형 당뇨 db/db 마우스의 혈당개선에 미치는 효과

김태영; 김석중; 임지영

doi:10.9721/kjfst.2020.52.1.81

도라지 종자 추출물의 처리가 제2형 당뇨 db/db 마우스의 혈당개선에 미치는 효과
Improvement of blood glucose control in type 2 diabetic db/db mice using Platycodon grandiflorum seed extract 원문보기

한국식품과학회지 = Korean journal of food science and technology, v.52 no.1, 2020년, pp.81 - 88

김태영 (국민대학교 식품영양학과) , 김석중 (동덕여자대학교 식품영양학과) , 임지영 (국민대학교 식품영양학과)

초록
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PGSE의 혈당조절 효과를 평가하기 위하여 제2형 당뇨 동물모델을 이용하여 8주간의 동물실험을 진행한 결과, 고농도 PGSE(600 mg/kg)의 투여는 경구 포도당 내성 및 혈당 수준을 유의적으로 감소시켰으며(p<0.05), 당화혈색소도 유의적으로 낮은 수준을 유지시켰다(p<0.05). 또한, 혈청 인슐린과 렙틴 농도 역시 대조군과 비교하여 PGSE 고농도 처리군에서 유의적으로 감소하였다(p<0.05). PGSE 투여는 db/db 마우스의 골격근에서 인슐린 의존적 세포신호전달경로를 유의적으로 활성화시켰으며, AMPK 인산화를 촉진시키고, 골격근내 포도당 흡수를 위한 GLUT4의 세포막으로의 전이를 대조군 대비 약 1.7배 증가시켰다. 이러한 결과를 근거로 할 때 PGSE는 항 당뇨병 치료제로서의 잠재적 가능성을 가진 것으로 판단된다.

Abstract ▼ AI-Helper

The biological activities of Platycodon grandiflorum (PG) root extracts have been studied intensively, whereas there are limited number of studies on PG seed extract (PGSE). PGSE was prepared by ethanol extraction, and its antidiabetic effect was evaluated in mice with type 2 diabetes (C57BLKS/J-db/db). Results indicated that the administration of high-dose PGSE (600 mg/kg, wb) significantly stabilized the blood glucose levels, as evidenced by the results of the oral glucose tolerance test. Mice treated with high-dose PGSE exhibited significantly lower serum hemoglobin A1c, insulin, and leptin levels after eight weeks of feeding trial (p<0.05). High-dose PGSE administration significantly improved glucose uptake in the femoral muscle of db/db mice by activating both IRS-1/PI3K/AKT/AS160 and AMPK phosphorylation pathways. GLUT4 translocation from the cytosol to the plasma membrane increased 1.7-fold in the PGSE high-dose group. These results suggest that PGSE has potential for development as an antidiabetic agent.

주제어

표/그림 (6)

표 Table 1. Effect of PGSE administration on body weight, weight gain, food intake, and feed efficiency ratio
표 Table 2. Effect of PGSE administration on liver and kidney weight, hepatic triglycerides and hepatic glycogen content
표 Table 3. Effect of PGSE administration on serum biochemical markers
그림 Fig. 1. Effect of PGSE administration on OGTT (A) and its area under the curve (AUC) (B) in db/db mice.
그림 Fig. 2. Effect of PGSE administration on IRS-1, PI3K, AKT, and AS160 phosphorylation in the femoral muscle.
그림 Fig. 3 Effect of PGSE administration on AMPK phosphorylation (A) and GLUT4 translocation (B).

AI 본문요약
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문제 정의

또한, palmitic acid를 처리하여 인슐린 저항성을 유도한 C2C12 근육세포 모델에서 종자 추출물은 뿌리추출물 보다 높은 포도당 흡수 촉진 효과를 나타 낼 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 in vitro 모델에서 관찰된 도 라지 종자추출물의 효과가 동물모델에서 동일하게 나타나는지 여부를 검증하기 위하여 제2형 당뇨병 동물모델인 db/db 마우스를 이용하여 혈당조절 효과를 분석하였다.

제안 방법

실험동물은 5주령의 수컷 C57BLKS/J-db/db mouse (Central Lab. Animal Inc, Seoul, Korea)를 구입하여 일주일간 순응시킨 후 총 3개군으로 대조군(control), 저농도 처리군(PGSE-L, 300 mg/kg, wb), 고농도 처리군(PGSE-H, 600 mg/kg, wb; n=8)으로 배치하여 8주간 동물사육 실험을 진행하였다. 동물실험실의 사육조건은 온도 22±1^oC, 습도 50±10%를 유지하였으며, 명주기와 암주기를 12시간 간격으로 조절하였다.
동물실험 8주차 마지막 날에 쥐를 6시간 동안 절식시킨 후 2g/kg의 glucose를 경구투여하고 0, 15, 30, 60, 120, 180분의 혈당을 측정하여 경구 포도당 부하 검사를 진행하였다. 채혈은 꼬리 정맥으로부터 혈당측정기(GlucoDr.

대상 데이터

Western blot에 사용된 Chemiuminescene detection kit와 horse radish peroxidase (HRP)-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody는 Bio-Rad (Hercules, CA, USA) 제품을 사용하였다. Phospho-IRS-1 (Tyr⁹⁸⁹), IRS-1, phospho-PI3K (Tyr¹⁹⁹), PI3K, Phospho-AKT (Thr³⁰⁸), AKT, phospho-AS160 (Thr⁶⁴²), AS160,phospho-AMPK α (Thr¹⁷²), AMPK α, GLUT4, β-actin 항체는 Cell signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였으며, Na⁺/K⁺-ATPase는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA)에 서 구입하였다. 그 외 출처가 언급되지 않은 시약 및 용매는 Sigma Aldrich (St.
본 연구에 시료로 사용된 도라지 종자는 아람종묘(Seoul, Korea)에서 구입하였다. 시료 100 g에 1 L의 에탄올을 가한 후 Soxhlet 추출장치를 이용하여 4시간 동안 용매추출을 실시하였으며 회전 증발농축기(EYELA N-1000, Sunil Eyela, Seongnam, Korea)를 이 용하여 용매를 제거한 후 추출물을 동결건조(FD8512, Ilshin Bio- Branch, Seoul, Korea)하여 분말 시료를 제조하였다.
실험동물은 5주령의 수컷 C57BLKS/J-db/db mouse (Central Lab. Animal Inc, Seoul, Korea)를 구입하여 일주일간 순응시킨 후 총 3개군으로 대조군(control), 저농도 처리군(PGSE-L, 300 mg/kg, wb), 고농도 처리군(PGSE-H, 600 mg/kg, wb; n=8)으로 배치하여 8주간 동물사육 실험을 진행하였다.

데이터처리

모든 분석 실험은 3회 반복 실시되었으며 평균±표준편차(SD)로 표현하였다. 통계 분석은 SPSS statistical software (SPSS, ver-sion 25, Inc, Chicago, IL, USA)를 이용하여 분석하였으며, 일원 분산분석에서 유의차가 확인되면 LSD에 의해 각 처리구 간의 유 의성을 p<0.
모든 분석 실험은 3회 반복 실시되었으며 평균±표준편차(SD)로 표현하였다. 통계 분석은 SPSS statistical software (SPSS, ver-sion 25, Inc, Chicago, IL, USA)를 이용하여 분석하였으며, 일원 분산분석에서 유의차가 확인되면 LSD에 의해 각 처리구 간의 유 의성을 p<0.05 수준에서 검정하였다.

이론/모형

PGSE의 투여가 인슐린 비의존성 포도당 흡수 촉진과 관련된AMPK 활성화와 GLUT4 막 전이에 미치는 효과를 western blot-ting을 이용하여 분석한 결과는 Fig. 3과 같다.
간 조직의 글리코겐은 Hassid와 Abraham(1957)의 방법으로 분석하였다. 간 조직 5 mg에 1 mL의 30% potassium hydroxide를 첨가한 후 항온수조에서 100oC로 30분간 가열하고 냉각하였다.
간 조직의 지질은 Park 등(2019)의 방법으로 추출하였다. 간 조 직 100 mg에 5% NP-40을 200 μL 첨가하여 bullet blender (BBY24M, NEXT ADVANCE, Troy, NY, USA)로 분쇄하고rotator를 이용하여 50분 동안 4oC에서 유지하였다.
Plus, AGM-3000, Allmedicus, Anyang, Korea)를 이용하여 실시하였다. 내당능 검사에 따른 혈 당 반응 면적(AUC; area under the curve)은 Pruessner 등(2003)의 공식을 이용하여 계산하였다.
대퇴근(femoral muscle)에 protein inhibitor와 phosphatase inhibitor가 포함된 RIPA buffer (ATTO)를 첨가한 후 bullet blender (BBY24M, NEXT ADVANCE)로 분쇄하고 원심분리 (1,500×g)하여 15분간 단백질을 추출하였으며 Bradford 방법(1976)으로 상징액의 조직 단백질 농도를 측정하였다. Western blot은 Yoon 등(2018)의 방법으로 다음과 같이 진행하였다.
분리된 혈청으로부터 혈당 조절의 중요한 바이오마커인 당화 혈색소[hemoglobin A1C (HbA1C)]의 농도는 Hemoglobin A1C (HbA1C) ELISA Kit (BioVision)를 이용하여 제조사의 제시 방법에 따라 측정하였다.
제2형 당뇨병 동물모델 db/db 마우스 골격근에서 PGSE 처리에 의한 포도당 흡수 촉진 효과를 확인하기 위하여 IRS-1/PI3K/AKT, AS160의 인산화 정도를 western blotting을 통하여 분석하였다. PGSE-H군에서 IRS-1와 PI3K 인산화는 대조군과 비교하여각각 1.

성능/효과

제2형 당뇨병 동물모델 db/db 마우스 골격근에서 PGSE 처리에 의한 포도당 흡수 촉진 효과를 확인하기 위하여 IRS-1/PI3K/AKT, AS160의 인산화 정도를 western blotting을 통하여 분석하였다. PGSE-H군에서 IRS-1와 PI3K 인산화는 대조군과 비교하여각각 1.2배, 1.4배 증가하였으며 IRS-1/PI3K/AKT 경로의 마지막단계인 AKT 인산화 수준은 PGSE-H 군에서 대조군과 비교하여약 1.6배 증가하였으며 AKT의 하위 인자인 AS160 인산화 수준도 약 2.3배 증가하였다(Fig. 2).
PGSE의 혈당조절 효과를 평가하기 위하여 제2형 당뇨 동물모델을 이용하여 8주간의 동물실험을 진행한 결과, 고농도 PGSE (600 mg/kg)의 투여는 경구 포도당 내성 및 혈당 수준을 유의적으로 감소시켰으며(p<0.05), 당화혈색소도 유의적으로 낮은 수준을 유지시켰다(p<0.05). 또한, 혈청 인슐린과 렙틴 농도 역시 대조군과 비교하여 PGSE 고농도 처리군에서 유의적으로 감소하였다(p<0.
PGSE처리가 혈청내 렙틴 수준에 미치는 영향을 분석한 결과렙틴 수준은 38.74±8.86 ng/mL인 대조군과 비교하여 PGSE-L군에서 유의적인 차이가 나타나지 않았으나 PGSE-H군에서 23.99±5.65 ng/mL로 유의적으로 감소하였다(Table 3). Sainz 등(2015)은설치류와 사람에서 tumor necrosis factor alpha (TNF-α)와 Inter-lukin 1β (IL-1β)와 같은 염증성 cytokine이 혈청 렙틴 농도를 증가시킨다고 보고하였다(Sainz 등, 2015).
동일한 추출 조건으로 제조한 도라지 종자와 도 라지 뿌리의 에탄올 추출물을 가지고 수행한 선행연구 결과에 따르면 종자 추출물이 뿌리 추출물과 비교하여 사포닌의 함량은 유사하였지만 유의적으로 높은 총 페놀 및 플라보노이드 함량을 가지고 있음을 보고하였다(Yoon 등, 2018). 또한, palmitic acid를 처리하여 인슐린 저항성을 유도한 C2C12 근육세포 모델에서 종자 추출물은 뿌리추출물 보다 높은 포도당 흡수 촉진 효과를 나타 낼 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 in vitro 모델에서 관찰된 도 라지 종자추출물의 효과가 동물모델에서 동일하게 나타나는지 여부를 검증하기 위하여 제2형 당뇨병 동물모델인 db/db 마우스를 이용하여 혈당조절 효과를 분석하였다.
본 연구에서 PGSE의 처리는 대조군과 비교하여 혈청 내 포도당 농도가 PGSE-L, PGSE-H 군 모두에서 감소하였지만 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 그 정확한 이유는 확인할 수 없으나PGSE의 혈당 조절 기작은 식이 내 포함된 당의 흡수를 억제하는 α-glucosidase 억제효과와 관련이 있을 것으로 판단된다.
본 연구에서는 PGSE를 경구 투여 시 간 조직 내 중성지질과글리코겐 함량을 감소시키는 효과를 나타냈으며, 이러한 효과는인슐린 저항성의 개선에 긍정적으로 작용할 수 있을 것으로 판단된다.
Lee 등(2004)에 따르면 db/db 마우스에 도라지 뿌리에 함유되어 있는 성분 중 triterpenoid saponin을 처리한 결과 체중이 감소되었다고 보고하였다. 에탄올 추출에 의한 도라지 종자 및 뿌리추출물의 조사포닌 함량을 비교한 결과 조사포닌 함량은 각각360±20, 350±20 μg oleanolic acid equivalent/g extract로 유의적인차이가 없음을 근거로 할 때 PGSE-H처리군의 체중감소 효과는PGSE에 포함된 사포닌 함량과 관련이 있을 것으로 추정된다.
이상의 결과는 PGSE 처리가 근육세포 모델의 경우와 유사하게 제2형 당뇨모델에서도 인슐린 저항성을 개선함으로써 인슐린의존성 경로에 의한 포도당 흡수를 촉진하는 것을 의미한다.
또한, Zang 등(2016)은 PGSE의 유효성분으로 알려진 luteolin을 KK-Ay 마우스에 4주간 처리한 결과 OGTT에서 유의적인 혈당 감소 효과가 관찰되었다고 보고하였다. 이상의 결과는 제2형당뇨병 동물모델에서의 PGSE 투여는 고농도 처리시 식후 혈당감소에 효과를 보인다고 볼 수 있다.
05) PGSE-H 처리군에서는 유의적인 차이가관찰되지 않았다. 증체량을 식이섭취량으로 나누어 산출한 식이효율(FER)은 체중변화와 동일하게 고농도 처리군에서 유의적으로 감소하는 것으로 확인되었고(p<0.05), 따라서 PGSE의 고농도처리는 대사의 전반적인 개선에 긍정적인 역할을 하는 것으로 생각된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	제2형 당뇨 환자수의 현황은?	또한, 인슐린 저항성은 지질 대사의 이상을 일으켜 중성 지방을 상승시키며, 고혈압으로의 진행을 촉진하고 혈류의 흐름을 방해하는 체내 대사의 총체적 교란의 원인이 된다(Shulman, 2000). 전체 당뇨환자의 약 90%를 차지하는 제2형 당뇨 환자수는 비만 환자의 증가와 함께 지속적으로 증가하고 있으며 중국, 인도를 비롯한 개발도상국의 당뇨 유병율은 매우 빠른 속도로 증가하고 있다(Chen 등, 2012).
	대사증후군(Metabolic syndrome)이란?	대사증후군(Metabolic syndrome)이란 복부비만, 당뇨, 콜레스테롤, 고혈압, 중성지방 등 5가지 지표 중 3가지 이상이 기준치를 초과한 상태를 말하며 그 기전은 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 보고되었다(Park 등, 2003). 인슐린 저항성이란 일반적으로 포도당 섭취, 당 대사, 포도당 저장에 대한 인슐린의 내성을 의미하는데, 제2형 당뇨에서 인슐린 저항성은 인슐린 자극에 의한 골격근에서의 포도당 흡수 및 대사 감소를 초래하여 혈당을 증가시키는 중요한 원인이 된다.
	대사 증후군 치료 연구에 종자 추출물을 사용하는 이유는?	일반적으로 식물의 종자는 발생에 필요한 정보를 보호하기 위한 생체물질을 함유하고 있으며 생육이 어려운 건조, 저온 및 높은 염도 조건과 같은 외부 환경 조건에 대한 높은 저항을 위한 polyphenol 등을 다량 함유하고 있다(Tsao, 2010). 종자 추출물 중 가장 연구가 많이 진행된 소재는 포도 종자 추출물로 다양한 효능의 평가가 진행되었으며, 이 중 Sivaprakasapillai 등(2009) 은 대사 증후군을 겪고 있는 40세 이상 성인 27명을 대상으로 한 연구에서 포도씨 종자 추출물을 하루에 150 mg 이상 섭취 시 혈압을 유의적으로 감소시킨다고 보고하였다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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