[논문]Monascus sp. BHN-MK로 발효생산한 홍국 에탄올 추출물의 Raw 264.7 대식세포에 있어 친-염증성 iNOS와 COX-2 단백질 발현 억제 효과

김기현; 이준형; 권기석; 서을원; 이중복

doi:10.5352/jls.2020.30.4.352

Monascus sp. BHN-MK로 발효생산한 홍국 에탄올 추출물의 Raw 264.7 대식세포에 있어 친-염증성 iNOS와 COX-2 단백질 발현 억제 효과
Inhibitory Effect of Ethanol Extract of Monascus-fermented Red Yeast Rice on Proinflammatory iNOS and COX-2 Protein Expression in LPS-stimulated RAW 264.7 Macrophage Cells 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.30 no.4, 2020년, pp.352 - 358

김기현 (안동대학교 원예.생약융합학부) , 이준형 (안동대학교 원예.생약융합학부) , 권기석 (안동대학교 원예.생약융합학부) , 서을원 (안동대학교 생명공학부) , 이중복 (교촌F&B(주) 교촌중앙연구소)

초록
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홍국은 한국에서 오랫동안 음식과 전통의학 소재로 사용되어 왔다. Monascus sp.의 생장과 2차 대사과정을 통해 Monascus 색소, monacolins, γ-aminobutyric acid 등을 생산할 수 있다. Monascus 종의 대사산물인 monacolin K, γ-aminobutyric acid과 dimerumic acid는 특정 항산화 효과로 인해 콜레스테롤과 혈압을 낮춘다고 알려져 있다. 이 연구는 Monascus sp.로 발효된 홍국쌀 에탄올 추출물의 항염증 활성을 조사하였다. 홍국 에탄올 추출물의 총 폴리페놀 함량을 측정하였고, 항염증 효과는 LPS가 유도된 Raw 264.7 cell에서 NO 생성, iNOS 및 사이클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2 (COX-2)) 단백질 활성을 측정하였다. 총 폴리페놀 함량은 발효되지 않은 일반쌀보다 높은 함량을 나타내었다. NO 생성 저해활성 평가는 400 ㎍/ml 농도에서 LPS를 처리하지 않은 음성대조군의 NO 생성량과 유사한 결과를 나타내었다. iNOS 및 COX-2 단백질 발현 저해활성은 400 및 800 ㎍/ml에서 iNOS의 발현을 상당부분 억제하였다. 홍국 에탄올 추출물은 높은 항염증 효과를 확인하였으며, 기능성화장품 및 항염증소재로서 활용 가능할 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Red yeast rice has been extensively used as a food and traditional medicine for thousands of years in Korea. Monascus produces many secondary metabolites during its growth, including pigments, monacolins, and γ-aminobutyric acid. Some metabolites, specifically monacolin K, γ-aminobutyric acid, and dimerumic acid, have been reported to lower cholesterol and blood pressure because of certain antioxidant effects. This study investigated the total phenolic content of ethanol extract from red yeast rice fermented with Monascus sp. BHN-MK and its anti-inflammatory effect on LPS-stimulated RAW 264.7 macrophage cells. To assess its anti-inflammatory effect, the inhibitory activity of the ethanol extract on LPS-induced NO production and expression levels of iNOS and COX-2 proteins in macrophage cells were measured. Its total polyphenol content was higher than that of ordinary non-fermented rice. Its NO production inhibition activity was comparable to that of the negative control group treated with LPS at a concentration of 400 ㎍/ml. Western blot revealed a significant decrease in the inhibition of iNOS and COX-2 protein expression at concentrations of 400 and 800 ㎍/ml, respectively. Red yeast rice ethanol extracts exerted the strongest anti-inflammatory effects. The results indicate that red yeast rice could be used as a functional cosmetic and anti-inflammatory material.

주제어

표/그림 (5)

그림 Fig. 1. Total polyphenol contents of ethanol extracts from the non-fermented rice and red yeast rice.
표 Table 1. Total polyphenol contents of extracts from the rice and the fermented Red yeast rice with Monascus sp. BHN-MK
그림 Fig. 2. Effects of RYR extracts on cell viability in Raw 264.7 cells treated without LPS (A) and with LPS (B).
그림 Fig. 3. Effect of Red yeast rice ethanol extract on LPS-induced COX-2 and iNOS expression in LPS-induced RAW 246.7 cells.
그림 Fig. 4. Effects of RYR extracts on nitric oxide production in Raw 264.7 cells treated with LPS.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 이후 연구에서는 세포의 생존율에 영향을 미치지 않는 것으로 판단되는 100, 200, 400, 800 μg/ml의 농도에서 이후 실험을 진행하였으며 발효에 의해 항염증 효과의 변화가 나타나는지 확인하고자 하였다.
본 연구에서는 홍국 추출물의 생리활성 물질인 총 폴리페놀 함량을 측정하고, NO 생성 저해 활성, iNOS 및 COX-2 단백질 활성을 측정하여 LPS가 유도된 Raw 264.7 cell에서 홍국의 항염증 작용을 확인하고자 한다.

제안 방법

24시간 배양 후 기존 배지를 제거하고 새로운 배지를 넣어준 후 홍국추출물을 농도 의존적으로(0, 100, 200, 400, 800 μg/ml) 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
540 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다.
6-well plate에 Raw 264.7 cell을 24시간동안 배양한 후 기존 배지를 제거 후 시료를 농도 의존적으로(0, 100, 200, 400, 800 μg/ml) 6시간 동안 처리하고 지질다당류 (lipopolysaccharide; LPS) (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA)를 첨가한 뒤 5% CO2와 37℃가 유지되는 배양기에서 18시간 동안 배양하였다.
760 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도 값을 측정하였다.
본 연구에서는 기존에 확보된 Monascus sp. BHN-MK 02를 이용하였으며, 홍국균 동정은 26S rRNA gene 분석을 통해 확인하였다[10]. Monascus sp.
본 연구 결과를 통해 Monascus sp. BHN-MK를 사용하여 제조한 홍국 에탄올 추출물은 LPS로 유도된 Raw 264.7 대식세포에서의 항염증효능을 확인하였다. 이 결과를 통해 항염증 효능을 증진시키는 홍국을 함유한 기능성 식품 및 화장품 등의 생물소재로 활용가능한 기초자료로 활용할 수 있을 것으로 사료된다.
Raw 264.7 대식세포에 대한 홍국의 독성을 측정하기 위해 홍국 에탄올 추출물을 농도 의존적으로 100~1,000 μg/ml까지 처리하여 MTT assay 방법으로 세포 생존율을 측정하였다.
SMART BCA Protein Assay Kit (iNtRON Biotechnology, Seongnam, Korea)를 이용하여 단백질 농도를 측정하였으며, 단백질 60 μg을 SDSPAGE로 전기영동 한 후 nitrocellulose membrane으로 gel의 단백질을 고정시켰다.
그 후 기존 배지를 제거한 뒤 시료를 농도 의존적으로(0, 100, 200, 400, 800 μg/ml) 처리하고 1시간 배양 후 LPS (1 μg/ml)를 처리한 후 23시간 배양하였다.
그 후 세포를 1× DPBS로 세척하고 protease inhibitor cocktail (Roche, Basel, Switzerland)과 phosphatase inhibitor cocktail (Roche, Basel, Switzerland)을 함유한 RIPA 완충액(Biosesang, Seongnam, Korea)으로 용해시켰다.
SMART BCA Protein Assay Kit (iNtRON Biotechnology, Seongnam, Korea)를 이용하여 단백질 농도를 측정하였으며, 단백질 60 μg을 SDSPAGE로 전기영동 한 후 nitrocellulose membrane으로 gel의 단백질을 고정시켰다. 그 후, iNOS와 COX-2의 1차 antibody 와 반응시킨 후 2차 antibody인 horseradish peroxidase-conjugated anti-rabbit IgG를 반응시키고 Enhanced Chemiluminescence 시약(Dogen, Seoul, Korea)을 사용하여 ChemiDoc^TM MP Imaging System (Biorad, Hercules, CA, USA)을 이용하여 단백질의 발현 정도를 확인하였다.
또한, LPS 1 μg/ml으로 활성화된 Raw 264.7 대식세포에 독성이 나타나지 않는 범위의 홍국 추출물 100, 200, 400, 800 μg/ml 농도로 각각 처리하여, 세포 독성을 확인하였다.
540 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 무처리구 시료인 음성대조군을 100%의 생존율로 간주하고 이를 기준으로 세포 생존율을 비교하였다.
배양 후 상등액 100 μl를 취하여 동량의 Griess 시약을 첨가하여 10분간 반응시킨 후 540 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다.
배양 후 상등액 100 μl를 취하여 동량의 Griess 시약을 첨가하여 10분간 반응시킨 후 540 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 생성된 nitrite의 농도는 sodium nitrite를 이용하여 농도별로 조제하고 시료와 동일한 방법으로 검량선을 작성하여 계산하였다.
Prosatglandin pathway 는 COX라는 효소가 관여하여 arachidonic acid로부터 prostaglandin을 합성하는데[34], 두 가지의 isoform 형태를 보이는 COX 중에 COX-2는 TNF-α, IL-6, IL-1β와 같은 pro-inflammatory cytokine을 증가시키는 요인 중 하나로서 염증 조직이나 암 조직에서 높게 나타난다[40]. 이러한 염증 유발 인자의 발현을 조사하기 위해 western blot을 이용하여 세포질 내에서의 iNOS 및 COX-2 단백질의 발현을 조사하였다. LPS로 유도된 Raw 264.
BHN-MK 02 배양액 300 ml을 접종하여 30℃에서 10일간 배양하였다. 접종 균주의 배양체의 덩어리 형성을 방지하기 위해 24시간마다 간헐적으로 흔들어 주었다.
760 nm에서 UV/VIS spectrophotometer (Tecan, Männedorf, Switzerlan)를 사용하여 흡광도 값을 측정하였다. 총 폴리페놀 함량을 정량하기 위해 표준물질 Galic acid (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA)를 이용하여 농도별로 조제하고 시료와 동일한 방법으로 검량선을 작성하여 각 시료의 총 폴리페놀 함량을 측정하였다.
홍국 추출물 800 μg/ml을 처리시 세포 생존율이 무처리 대조구와 유사한 세포 생존율을 확인하였다 (Fig. 2B).

대상 데이터

Raw 264.7 cell은 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)에서 분양받았으며, 10% fetal bovine serum (FBS) (Welgene Inc., Gyeongsan. Gyeongbuk, Korea)과 1 X antibiotic-antimycotic solution (Welgene Inc., Gyeongsan. Gyeongbuk, Korea)을 함유한 Dulbecco’s modified Eagle medium (DMEM) (Welgene Inc., Gyeongsan. Gyeongbuk, Korea)을 사용하였으며, 37℃와 5% CO2를 유지하는 배양기에서 배양하였다.

데이터처리

모든 실험은 최소 3회 반복하였고 데이터는 평균±표준편차 (S.D.)로 표현하였다.
평균은 SPSS (SPSS Inc, Armonk, NY, USA)를 이용한 비모수적 Kruskal-Wallis 및 Mann-Whitney 분석을 사용하여 비교하였고 유의성은 p<0.01 및 p<0.05에서 검사하였다.

이론/모형

7 cells treated without LPS (A) and with LPS (B). Cell viability was measured by MTT assay. LPS; 1 μg/ml lipopolysaccharide, RYR extract concentration; ppm
홍국 추출물에 대한 시료의 총 폴리페놀 함량은 Folin-Dennis법에 따라 분광광도계를 이용하여 측정하였다[36]. 각 시료 10 μl에 2% Na2CO3 용액 200 μl와 50% Folin (Sigma-Aldrich Co.
홍국 추출물이 처리된 Raw 264.7 cell에서 iNOS 및 COX-2 단백질 발현을 확인하기 위해 Western blotting을 이용하여 측정하였다.
홍국추출물 시료의 세포독성은 MTT assay를 이용하여 측정하였다. 96-well plate에 Raw 264.

성능/효과

이러한 염증 유발 인자의 발현을 조사하기 위해 western blot을 이용하여 세포질 내에서의 iNOS 및 COX-2 단백질의 발현을 조사하였다. LPS로 유도된 Raw 264.7 대식세포에서 COX-2 및 iNOS 단백질 발현을 농도의존적으로 억제하는 것을 확인하였다(Fig. 3). 특히, 400 μg/ml 및 800 μg/ml에서 홍국 추출물은 iNOS의 발현을 상당부분 억제하는 것을 확인하였다.
NO 생성량은 홍국 에탄올 추출물의 농도에 따라 감소되었고, 400 μg/ml 농도에서는 13.28 μM의 NO 생성량이 확인되어, LPS 처리에 의한 NO 생성을 LPS를 처리하지 않은 음성대조군에서 생성되는 NO (9.38 μM) 수준까지 감소시키는 저해효과를 나타내었다(p<0.05).
7 대식세포에 독성이 나타나지 않는 범위의 홍국 추출물 100, 200, 400, 800 μg/ml 농도로 각각 처리하여, 세포 독성을 확인하였다. 그 결과, 매우 흥미롭게 홍국 추출물의 증가에 따라 Raw 264.7 대식세포의 생존률이 증가하는 것을 확인하였다. 홍국 추출물 800 μg/ml을 처리시 세포 생존율이 무처리 대조구와 유사한 세포 생존율을 확인하였다 (Fig.
또한, β-actin의 발현을 정량하여 비교한 결과 COX-2 단백질 발현이 농도의존적으로 억제되며, 홍국 추출물 400 μg/ml에서 6.69로 급격하 게 억제되는 것을 확인하였다(Fig. 3A).
또한, iNOS 단백질 발현은 400 μg/ml과 800 μg/ml에서 강하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 3B).
세포 MTT 반응에서 80% 이상의 세포 생존율을 보이는 경우 세포독성이 없는 것으로 판단되는데, 홍국 추출물의 Raw 264.7 대식세포에 대한 세포 독성을 살펴본 결과 800 μg/ml 농도까지 80% 이상의 세포 생존율이 확인되었으며, 홍국 추출물 900 μg/ml 처리시 77.9%의 생존율을 나타내어 추출물 자체에 일부 독성이 있는 것으로 확인되었다 (Fig. 2A).
염증 유발 매개체인 iNOS 및 COX-2의 저해 활성을 확인한 결과 LPS로 유도된 RAW 264.7 대식세포에서 iNOS, COX-2 단백질 발현을 농도의존적으로 억제함을 확인하였고, 특히 400, 800 μg/ml에서 iNOS의 발현을 상당부분 억제하는 것을 확인하였다. 본 연구 결과를 통해 Monascus sp.
05). 이로써 홍국 에탄올 추출물의 모든 농도에서 염증이 유도된 양성대조군에 비해 NO 생성량이 우수하게 억제되는 것을 확인하였다. 홍국의 물질 분리 후 NO 생성 저해활성을 확인한 결과 6개의 분리물질 중 4개의 물질에서 NO 생성을 억제하는 결과를 보였다[14].
특히, 400 μg/ml 및 800 μg/ml에서 홍국 추출물은 iNOS의 발현을 상당부분 억제하는 것을 확인하였다.
7 대식세포에 대한 홍국의 독성을 측정하기 위해 홍국 에탄올 추출물을 농도 의존적으로 100~1,000 μg/ml까지 처리하여 MTT assay 방법으로 세포 생존율을 측정하였다. 홍구 추출물의 농도가 증가함에 따라 세포 생존율이 감소하는 경향을 확인하였다. 세포 MTT 반응에서 80% 이상의 세포 생존율을 보이는 경우 세포독성이 없는 것으로 판단되는데, 홍국 추출물의 Raw 264.
홍국 추출물 내의 총 폴리페놀 함량은 800 μg/ml 농도에서 258.4 μg/g으로 확인되었고, 발효하지 않은 쌀은 100.1 μg/g으로 확인되어 발효하 지 않은 쌀 대비해 1.5배 이상 높은 결과를 확인했다(Fig. 1, Table 1).
홍국의 NO 생성 저해 활성을 확인하기 위해 Raw 264.7 대식 세포에 홍구 추출물 100, 200, 400, 800 μg/ml로 처리 후 LPS로 염증을 유발한 결과 모든 농도에서 NO 생성 억제효과가 나타났다(Fig. 4).

후속연구

7 대식세포에서의 항염증효능을 확인하였다. 이 결과를 통해 항염증 효능을 증진시키는 홍국을 함유한 기능성 식품 및 화장품 등의 생물소재로 활용가능한 기초자료로 활용할 수 있을 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	염증반응은 무엇인가?	염증반응은 외부자극에 대한 생체조직 방어 기작으로서 정상 상태에서는 항원·항체 반응을 통해 질병을 일으키는 항원을 제거하지만, 비정상적 상태의 만성염증반응의 경우, 특정 조직의 손상, 아토피, 관절염, 건선 등과 같은 각종 질환을 유발한다[7]. 면역체계에서 대식세포(macrophage)는 활성산소와 스트레스 등의 다양한 자극에 의한 염증반응을 억제하여, 면역기능 조절과 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 한다[12].
	NO는 체내에서 어떤 작용을 하는가?	하지만, 병리학적인 원인에 의해 과도하게 NO가 형성되면 세포 내에 염증을 유발하게 되며, 면역체계의 부작용, 조직의 손상, 유전자 변이 및 신경계의 손상 등의 원인이 된다[6]. 또한, 면역반응, 세포독성, 신경전달계 및 혈관이완 등 여러 가지 생물학적인 과정에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 농도에 따라 세포 기능유지에 중요한 작용을 하기도 한다[26]. LPS 자극에 의해 발현된 iNOS는 많은 양의 NO를 생성하게 되며 이에 대한 세포독성은 염증반응, 세포의 돌연변이 및 종양 발생 등에도 관여하는 것으로 알려져 있다[24].
	체내 항산화 시스템은 어떤 물질들을 제거하기 위한 것인가?	또한, 산업화와 더불어 다양한 화합물의 사용은 인체와 생태계에 부정적인 영향이 보고 되고 있다[37]. 생체에는 활성산소인 superoxide, hydroxyl radical 및 과산화수소와 같은 물질이 생성되고, 이러한 활성산소들을 제거하기 위한 체내 항산화 시스템이 작동되고 있다. 그러나, 활성산소의 증가로 산화적 스트레스(oxidative stress) 상태가 되어 DNA를 비롯하여 세포와 조직을 구성하는 단백질, 지질 및 다른 성분들이 활성산소에 의해 손상될 수 있으며, 면역 시스템을 파괴하여 여러 종류의 암 및 노화 관련 질병들의 발생된다고 알려져 있다[11].

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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