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문제 정의
- 하지만 만성 통증에 대한 한의학적인 치료의 후성유 전적 기전에 대해서는 연구가 없는 실정이다. 이에 저자는 만성 통증이 발생하고 지속되는 기전에서 후성유 전이 미치는 영향에 대하여 이론적 배경 및 최신 연구 동향을 고찰하였으며, 이를 통해 향후 침이나 한약 등의 한의학적 치료를 활용한 후성유전학적 실험 연구를 위한 문헌적 근거를 마련하고자 본 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 재발성 통증은 통증 기억을 유발하며, 전대상회피질 (ACC)의 CREB 인산화와 관련된다. 침치료가 통증 기억으로 인한 지속적 통증을 완화할 수 있는지 살펴보기 위한 연구에서 2주 간격으로 카라기난을 주입하여 통증 기억을 유도하고, 침치료군에서는 2차 주입 전에 전기침치료를 시행하였다. 연구 결과, 침치료군에서 통증역치가 증가했고, 통증 기억 횟수가 감소하였으며, 전대상회피질(ACC)에서 증가했던 인산화된 CREB가 감소 했다.
성능/효과
- LAC로 유도된 mGlu2의 발현 증가는 NF-κB의억제에 민감성을 보였으며, GRM2 (mGlu2 gene) 프로모터 부위의 아세틸화 증가(H3K27 acetylation)와 관련 되었다.
- 감각신경에서 miRNA의 기능을 알기 위해서 후각신 경절에서 miRNA의 생성에 관여하는 효소인 dicer를 제거했을 때, Nav1.8채널, P2X3 수용체 등 통증과 관련된 mRNA 전사물이 감소하였고, 통증 모델에서 염증성 통증 행동의 감소가 관찰되었으며, 1차 구심성 통증 경로 에서 miRNA가 손상으로 인한 장기적인 만성 통증을 유도하는 것을 확인할 수 있었다61).
- 당뇨 동물 모델에 2주간 berberine 성분을 함유한 한약 복합추출물(황기, 황련, 금은화)을 투여한 결과 혈당 조절, 인슐린 저항성, 지방 변성, 간세포 재생의 효과가 관찰되었다. 간조직에서는 miR-1, miR-21, miR-29a, miR-29b, miR-122, miR-150의 발현이 변화하였고, 에너지 대사, 세포 주기, 특히 지질 대사와 산화와 관련된 유전자와 단백질의 발현 변화가 관찰되었는데, 이것이 부분적으 로는 miRNA의 변화에 의한 것으로 관찰되었다92).
- 시상하부는 신경세포의 신호전달과 HPA axis의 기능 이상에 중요한 역할을 하며, 하행성 조절계의 핵심이자, 침자극에 반응하여 활성화되는 것으로 알려져 있다. 만성 신경병증성 통증 동물 모델에 12회의 전기침치료를 시행한 결과 감소되었던 열적 통증 역치가 회복되었고, 유전자 전사변화(산화환원 작용, 단백질 결합), 당분해, 당신생, 6탄당 물질대사와 관련된 17종의 시상하부 단백체의 발현이 변화하였다. 이는 시상하부의 당대사가 침치료의 기전에서 중요하게 작용함을 암시한다97).
- 만성 통증의 시작과 유지에는 유해자극을 척수와 뇌에암호화시키는 신경가소성이 중요하게 작용하며, 학습, 기억, 시냅스 가소성을 조절하는 후성유전적 과정이 개입한다. 만성 통증 상태에서 인식, 학습, 동기부여, 정서 조절에 관여하는 대뇌영역의 신경망과 신경 활성에 후성유전학적 변화가 나타나는 것이 관찰되었다(Fig. 4, Table I)69).
- . 만성 통증이 뇌의보상중추에서 일으키는 후성유전적 변화에는 miR-200b, miR-249이 관여하는 것으로 알려졌다. 좌골신경을 손 상시킨 신경병증성 통증 쥐 모델의 NAc에서 miR-200b, miR-429가 감소하였고, 이들의 타겟인 DNMT3a의 증가가 관찰되었다.
- 침치료가 통증 기억으로 인한 지속적 통증을 완화할 수 있는지 살펴보기 위한 연구에서 2주 간격으로 카라기난을 주입하여 통증 기억을 유도하고, 침치료군에서는 2차 주입 전에 전기침치료를 시행하였다. 연구 결과, 침치료군에서 통증역치가 증가했고, 통증 기억 횟수가 감소하였으며, 전대상회피질(ACC)에서 증가했던 인산화된 CREB가 감소 했다. 이는 비록 만성 통증에 대한 연구는 아니지만, 침 치료가 지속적인 통증을 유발하는 통증 기억을 저하시킬 수 있으며, 전대상회피질(ACC)의 변화를 동반한다는 것을 밝힌 점에서 의미가 있다98).
- 대봉선핵(NRM)에서 정상적인 상태에서는 GAD65 유전자인 GAD2 프로모터 부위가 아세틸화 되어서 GAD54 의 발현이 촉진되고, GABA의 억제작용이 강화되어 통증이 억제된다. 염증성 통증 모델에서는 GAD2 프로모터의 H3 아세틸화가 저하되고, GAD54 발현이 억제되어, GABA 억제가 약화되어 통증이 증가하였다. 이런 변화는 HDACis인 Tricostatin A 치료로 회복되었다74).
- 위와 같이 침치료를 통해 통증과 관련된 뇌영역에서 신경세포 대사나 통증 기억과 관련된 단백질의 발현 변화가 관찰되었다. 침치료가 가지는 만성 통증에 대한 진통작용과 단백체, 유전자의 발현 변화가 일시적인 유전자 발현 조절인지, 아니면 후성유전적 변형을 동반하 는지는 향후 지속적인 연구가 필요하다.
- 만성 통증이 뇌의보상중추에서 일으키는 후성유전적 변화에는 miR-200b, miR-249이 관여하는 것으로 알려졌다. 좌골신경을 손 상시킨 신경병증성 통증 쥐 모델의 NAc에서 miR-200b, miR-429가 감소하였고, 이들의 타겟인 DNMT3a의 증가가 관찰되었다. 이를 통해 만성 통증, 만성 사회성 스트레스, 약물 남용 등이 결과적으로 NAc의 후성유전적 변화를 촉진시킴을 알 수 있다78).
- 다양한 통증 조건에서 해마(hippocampus)의 형태와유전자 발현이 변화한다고 알려져 있다. 쥐의 편측 좌골신경에 만성 신경병증성 통증을 유발한 후 12주간 전기침치료(족삼리, 양릉천)를 시행한 결과 감소되었던열적 통증 역치가 회복되었고, 해마에서 신경세포의 세포과정에 관여하는 시스틴(cysteine) 대사, 발린, 류신, 이소류신 저하, MAPK signaling과 관련된 19종의 단백체 발현이 변화하였다. 이를 통해 아미노산 대사, MAPK 활성화와 관련된 해마의 단백체 발현 변화가 침치료의 진통효과를 매개한다는 것을 알 수 있다96).
후속연구
- 만성 통증에 대한 후성유전적 접근은 만성 통증의 병리와 만성 통증 상태에서 흔히경험하는 신경정신적 증상들과의 연결고리에 대해서 중요한 개념을 제공한다. 또한 말초 조직과 척수신경, 뇌신경의 감작, 가소성 및 활성 변화와 같이 광범위하게 이뤄지는 만성 통증의 후성유전적 기전을 정확히 이해한다면 부작용이 적고 진통효과가 더 높은 새로운 맞춤 치료를 제공할 수 있을 것이다.
- 안정형 협심증 동물 모델에서 침치료(내관혈)를 통해 sirtuin2 단백질의 발현이 변화했는데, 이는 miR-339의직접적인 타겟으로 관찰되었고, NF-κB나 FOXO-1의 아세틸화로 매개되었다 87) . 또한 안정형 협심증 환자 60명을 대상으로 한 이중 맹검 무작위 배정 임상연구에서 침치료(내관혈)를 통해 말초 호중구에서의 유전자 발현 및히스톤 변형(H3K4me1, H3K27ac) 등의 후성유전적 변화와 심혈관 보호 효과를 평가할 예정이다88).
- 만성 통증에 대한 후성유전학적 접근은 만성 통증의 기전에 대한 폭넓은 이해를 도울 수 있으며, 결과적으로 새로운 맞춤 치료의 개발에도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 만성 통증 과정에서 나타나는 후성유전적 기전은 감각신경 말단의 유해수용기 및 후각신경절의 감작(sensitization)과 같은 말초성 감작, 척수 후각의시냅스 및 척수신경의 중추성 감작, 대뇌의 활성 및 하행성 통증 조절계의 변화로 살펴볼 수 있다.
- 하지만 HDACis와 DNMT이 작용하는 타겟이 전신에 다양하게 존재하기 때문에 비특이적인 작용으로 인한 신경독성과 같은 심각한 부작용을 낳을 수 있다는 우려가 있다. 앞으로 특정 타겟 유전자에 선택적으로 작용 하는 후성유전적 치료제의 개발이 필요하다. miRNA는비교적 작은 범위의 mRNA 타겟을 대상으로 작용하기 때문에 비교적 좁은 범위의 타겟 유전자의 변화를 통한 진통효과를 가질 것으로 기대되고 있다 84).
- 위와 같이 침치료를 통해 통증과 관련된 뇌영역에서 신경세포 대사나 통증 기억과 관련된 단백질의 발현 변화가 관찰되었다. 침치료가 가지는 만성 통증에 대한 진통작용과 단백체, 유전자의 발현 변화가 일시적인 유전자 발현 조절인지, 아니면 후성유전적 변형을 동반하 는지는 향후 지속적인 연구가 필요하다.
- 만성 통증에 대한 한의학적 치료의 효과를 후성유전적 측면에서 살펴봄으로써 한의학적 치료의 기전과 안정성을 밝히고 후성 유전적 변화를 유도하는 치료 효과를 밝혀낸다면 임상 적으로 큰 의미가 있을 것이다. 향후 만성 통증의 치료에 있어서 한의학적 치료의 후성유전적 기전에 대한 지속적인 연구가 반드시 필요할 것으로 생각된다.
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