[논문]미세먼지에 의해 유발되는 인간각질형성세포 손상에 대한 신규 트리펩타이드의 보호 효과

이응지; 강한아; 황보별; 이영민; 정용지; 김은미

doi:10.15230/scsk.2021.47.1.75

[국내논문] 미세먼지에 의해 유발되는 인간각질형성세포 손상에 대한 신규 트리펩타이드의 보호 효과
Protective Effects of Novel Tripeptide Against Particulate Matter-induced Damage in HaCaT Keratinocytes 원문보기

大韓化粧品學會誌 = Journal of the society of cosmetic scientists of Korea, v.47 no.1, 2021년, pp.75 - 84

이응지 ((주)케어젠 중앙연구소) , 강한아 ((주)케어젠 중앙연구소) , 황보별 ((주)케어젠 중앙연구소) , 이영민 ((주)케어젠 중앙연구소) , 정용지 ((주)케어젠 중앙연구소) , 김은미 ((주)케어젠 중앙연구소)

초록
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본 연구에서는 3 개의 아미노산으로 이루어진 트리펩타이드의 미세먼지에 의한 인간각질형성세포의 손상 억제 효과에 대해 확인하였다. 실험 결과 트리펩타이드 처리 시 미세먼지에 의한 세포 사멸이 억제되어 생존율 증가가 관찰되었으며, aryl hydrocarbon receptor (AhR) 기전 활성이 억제 되어 독성 대사체 생성과 염증반응에 관여하는 하위 인자인 cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1 (CYP1A1) 및 cyclooxygenase-2 (COX-2)의 발현이 저해되었다. 또한 미세먼지에 의한 산화적 스트레스 억제 효과를 나타내어 염증성 사이토카인의 발현을 저해하였고, 피부 구성 단백질의 분해를 유도하는 matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)의 발현을 저해하였으며, 세포 사멸 인자의 수준을 저해하였다. 이 결과를 종합해 볼 때, 본 연구의 트리펩타이드는 미세먼지에 의한 인간각질형성세포의 사멸 및 주변 피부 조직의 손상을 유도할 수 있는 기전들을 억제하여 보호 효과를 나타내는 것으로 보인다. 트리펩타이드의 이러한 안티폴루션 효과는 신규 기능성 화장품 소재로 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼ AI-Helper

In this study, we investigated inhibitory effect of Tripeptide against particulate matter (PM)-induced damage in human keratinocytes. PM-induced cell death was inhibited by Tripeptide and the activity of aryl hydrocarbon receptor (AhR) also inhibited by Tripeptide resulting in reduced expression of its downstream targets, cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1 (CYP1A1) and cyclooxygenase-2 (COX-2), which are responsible for toxic metabolites production and inflammation. Furthermore, PM-induced expressions of pro-inflammatory cytokines, matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and apoptosis-related factors were decreased by anti-oxidant activity of Tripeptide. From these results, it has been shown that the Tripeptide has protective effect against PM-induced skin damage not only through the inhibiting of keratinocyte death but also through the inhibiting the secretion of several damage-inducing factors to adjacent skin tissue. And the results suggested that Tripeptide with anti-pollution effect could be applied as a new functional cosmetic material.

주제어

표/그림 (9)

표 Table 1. Inhibitory effects of peptide candidates on P450 activity
표 Table 2. Synthesized Tripeptide
그림 Figure 1. Analysis of synthetic Tripeptide. (A) The purity of Tripeptide was confirmed by HPLC analysis and it was more than 99%. (B) The estimated molecular weight of Tripeptide was confirmed by LC-MS/MS analysis.
표 Table 3. Primer Sequences
그림 Figure 2. Effects of Tripeptide on HaCaT keratinocyte survival following exposure to PM. Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 72 h and cell viability was measured by MTT assay. The results were expressed as the mean ± SD from the three independent experiments. **p < 0.01.
그림 Figure 3. Inhibitory effects of Tripeptide on PM-induced AhR activation in HaCaT keratinocytes. (A) Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 1 h and nuclear translocation of activated AhR was detected. (B) Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 nM TCDD for 24 h and activity of CYP1A1 was analyzed. The results were expressed as the mean ± S.D. from the three independent experiments. **p < 0.01. (C),(D) Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 24 h and mRNA and protein levels of CYP1A1 and COX-2 were analyzed by RT-PCR and western blotting each.
그림 Figure 4. Inhibitory effects of Tripeptide on PM-induced intracellular ROS production in HaCaT keratinocyte. Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 24 h and intracellular ROS level of DCF-DA treated cells was analyzed by flow cytometry. The results were expressed as the mean ± SD from the three independent experiments. **p < 0.01.
그림 Figure 5. Inhibitory effects of Tripeptide on PM-induced inflammation, apoptosis and ECM degradation in HaCaT keratinocytes. (A) Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 2 h and mRNA levels of TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 were analyzed by RT-PCR. Cells were treated with various concentrations of Tripeptide with or without 50 μg/cm² PM for 24 h. (B) The levels of apoptosis-related proteins, including Bax, Cleaved caspase-9 and Cleaved PARP-1, were analyzed by western blotting. (C) Expression level of MMP-1 was also analyzed by western blotting.
그림 Figure 6. Schematic diagram showing the mechanism of action of Tripeptide. PM; Particulate matter, PAH; Polycyclic aromatic hydrocarbon, AhR; Aryl hydrocarbon receptor, ARNT; Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, XRE; xenobiotic response element, ROS; reactive oxygen species.

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 3개의 아미노산으로 이루어진 트리펩타이드의 PM에 의한 피부 손상 억제 효과를 확인해 보았다. 본 연구의 트리펩타이드는 PM 내 포함된 PAHs에 의한 AhR 수용체 활성화를 억제하여, AhR / ARNT 복합체의 XRE 결합에 이은 CYP1A1 및 COX-2 발현을 억제하는 것으로 확인되었다.
1). 본 연구에서는 이 트리펩타이드의 미세먼지 영향 억제 기전을 밝히고자 연구를 수행하였다.

제안 방법

이 후 tyrosine, tryptophan 순서로 다음 과정을 반복한다. 2 당량 fmoc-아미노산과 2 당량 HBTU, 2 당량 HOBT, 2.5당량 DIEA 를 DMF 용매로 가한 후 2 h 동안 반응 실시한다. 카이저 테스트로 반응의 종결을 확인하고 DMF로 세척 실시한다.
25 mL/min 조건으로 MS/MS로 검출 확인하였다. MS/MS 분석 조건은 ESI Positive mode, Source/Gas : CUR = 20, CAD = High, IS = 5500, TEM = 350, GS1 = 50, GS2 = 50/ Compound DP = 50 - 80, EP = 10, CE = 10 - 50, CES = 1 - 10로 확인 하였다(Table 2, Figure 1).
있다[22]. PM 내에 포함된 AhR 리간드로 알려진 PAHs의 자극을 트리펩타이드가 억제하는지 확인하기 위해 AhR 핵 이동 및 하위 유전자 발현 정도를 관찰하였다.
알려져 있다[23]. PM 처리에 의한 세포 내 ROS 생성을 트리펩타이드가 억제하는지 확인하기 위해 DCF-DA 처리 후 유세포분석기로 형광값을 측정하였다.
PM 처리에 의한 세포 독성을 트리펩타이드가 억제하는지 확인하기 위해 50 μg/cm² PM 조건에서 20, 100, 200 μM 펩타이드 처리 후 MTT assay를 수행하였다.
Serum-free DMEM 배지 조건에서트리펩타이드를 농도별로 1 h 전 처리 한 후 50 nM TCDD 처리하여 24 h 동안 배양 한다. 배양 종료 후 P450-Glo^TM CYP1A1 assay system (Promega, USA)을 이용하여 P450 활성을 측정 한다. Serum-free DMEM 에 희석된 50 μM Luciferin-CEE를 각 웰에 40 μL 처리한 후 4 h 배양한다.
배양 종료 후 세포를 회수하고 RNA extraction kit (Qiagen, Germany)을 이용해 RNA를 분리한 후 RT-PCR premix (iNtRON Biotechnology, Korea)를 이용하여 cDNA 합성을 진행 한다. 이후 PCR premix (iNtRON Biotechnology, Korea) 및 각 유전자 별 프라이머 (Table 3)를 이용하여 샘플 준비 후, PCR 장비(Vapo.
분자량 확인을 위해 LC-MS/MS (3200 Q-trap, AB SCIEX, USA) 분석을 진행하였으며 C₁₈ 컬럼을 이용하여 이동상 0.1% formic acid in water / 0.1% Formic acid in acetonitrile gradient 하에 유속 0.25 mL/min 조건으로 MS/MS로 검출 확인하였다. MS/MS 분석 조건은 ESI Positive mode, Source/Gas : CUR = 20, CAD = High, IS = 5500, TEM = 350, GS1 = 50, GS2 = 50/ Compound DP = 50 - 80, EP = 10, CE = 10 - 50, CES = 1 - 10로 확인 하였다(Table 2, Figure 1).
앞서 확인한 트리펩타이드의 AhR 기전 억제 및 항산화 효능이 PM에 의한 세포 및 조직 손상 억제 효과를 줄 수 있는지 확인하기 위해 염증 관련 인자, 세포 사멸 관련 인자 및 피부 구성 단백질 분해 인자에 대한 발현 변화를 관찰하였다.
Biotechnology, Korea)를 이용하여 cDNA 합성을 진행 한다. 이후 PCR premix (iNtRON Biotechnology, Korea) 및 각 유전자 별 프라이머 (Table 3)를 이용하여 샘플 준비 후, PCR 장비(Vapo. Protect, Eppendorf, Germany)를 이용한 PCR 진행하고 전기영동을 통해 발현 양상을 확인한다.
5 : 1)을 사용하여 펩타이드를 레진에서 분리 하고, diethly ether를 이용하여 침전 시킨 후 원심분리기를 이용한 세척을 5 회 실시한다. 이후 건조를 진행하여 펩타이드 최종 생성물을 회수하였다.
합성된 펩타이드의 순도를 앞에 high-performance liquid chromatography (HPLC, U-3000, Thermo fisher scientific, USA) 분석을 통해 확인하였으며, C₁₈ (Pursuit XRs, 250 * 4.65 mm 100 Å, Agilent, USA) 컬럼을 이용하여 이동상 0.1% TFA in water / 0.1% TFA in acetonitrile gradient 하에 유속 1 mL/min 조건으로 UV 214 nm 에서 검출하여 확인 하였다.
5% Tween 20을 포함한 PBS에 녹인 5% 탈지분유로 이후 blocking 및 각 인자들에 대한 항체 부착 과정을 진행한다. 항체에 부착된 HRP를 western detection reagent 와 반응한 후 필름 노출을 진행하고 이후 Gel Doc으로 이미지 분석을 진행한다.
5% Tween20을 포함한 phosphate buffered saline (PBS) 에 녹인 5% 탈지분유로 이후 blocking 및 AhR, HDAC 항체 부착 과정을 진행한다. 항체에 부착된 horseradish peroxidase (HRP) 를 western detection reagent (Elpisbiotech, Korea) 와반응한 후 필름 노출을 진행하고 이후 Gel Doc (Gel Doc TM XRT, Bio-Rad, USA)으로 이미지 분석을 진행한다.

대상 데이터

웰진 (Korea)에서 구입하였다. 3-[4, 5-dimethylthiazole-2-yl]- 2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), 2′, 7′-dichlorofluorescin diacetate (DCF-DA), 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) 및 미국 국립표준기술연구소 NIST의 도시 대기표준 미세먼지인 NIST SRM 1648a urban particulate matter (PM)는 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입하여 사용하였다. CYP1A1, Bax, β-Actin, HDAC₁ 에 대한 항체는 Santa cruz biotechnology (USA)에서 구입 하였고, AhR, COX-2, Cleaved Caspase-3, Cleaved PARP 에 대한 항체는 Cell Signaling Technology (USA)에서 구입 하였다.
3-[4, 5-dimethylthiazole-2-yl]- 2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), 2′, 7′-dichlorofluorescin diacetate (DCF-DA), 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) 및 미국 국립표준기술연구소 NIST의 도시 대기표준 미세먼지인 NIST SRM 1648a urban particulate matter (PM)는 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입하여 사용하였다. CYP1A1, Bax, β-Actin, HDAC₁ 에 대한 항체는 Santa cruz biotechnology (USA)에서 구입 하였고, AhR, COX-2, Cleaved Caspase-3, Cleaved PARP 에 대한 항체는 Cell Signaling Technology (USA)에서 구입 하였다. 또한 MMP1 및 Cleaved Caspase-9 에 대한 항체는 Abcam (UK)에서 구입하였다.
(USA) 제품을 사용하였다. Dimethylformamide (DMF), N, N-diisopropylethylamine (DIEA), piperidine, trifluoroacetic acid (TFA), thioanisole, phenol, ethane dithiol (EDT), triisopropyl silane (TIS), diethly ether 와 같은 합성에 사용된 시약은 대정화금 (Korea)의제 품을 구입하여 사용하였다.
CYP1A1, Bax, β-Actin, HDAC₁ 에 대한 항체는 Santa cruz biotechnology (USA)에서 구입 하였고, AhR, COX-2, Cleaved Caspase-3, Cleaved PARP 에 대한 항체는 Cell Signaling Technology (USA)에서 구입 하였다. 또한 MMP1 및 Cleaved Caspase-9 에 대한 항체는 Abcam (UK)에서 구입하였다.
본 연구자들은 미세먼지에 의한 세포 독성을 억제하는 펩타이드 소재를 확보하기 위해, 소속기관에서 보유한 2 - 20 개 아미노산으로 이루어진 펩타이드 라이브러리를 대상으로 AhR 기전 억제 효과를 스크리닝 하였고, 이 중 P450 활성 억제가 가장 탁월한 트리펩타이드를 선별하였다(Table 1). 본 연구에서는 이 트리펩타이드의 미세먼지 영향 억제 기전을 밝히고자 연구를 수행하였다.
세포 실험에서 사용한 fetal bovine serum (FBS)는 thermo fisher scientific (USA)에서 구입하였고 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) 및 penicillin/streptomycin 은 웰진 (Korea)에서 구입하였다. 3-[4, 5-dimethylthiazole-2-yl]- 2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), 2′, 7′-dichlorofluorescin diacetate (DCF-DA), 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) 및 미국 국립표준기술연구소 NIST의 도시 대기표준 미세먼지인 NIST SRM 1648a urban particulate matter (PM)는 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입하여 사용하였다.
실험에 사용한 HaCaT 세포주는 CLS (Germany)에서 구입하였고 10% heat-inactivated FBS, 1% penicillin/streptomycin 을 포함한 DMEM 배지로 37 ℃, 5% CO₂조건 하에서 배양한다.
펩타이드 합성 과정에서 사용한 2-CTC resine BeadTech (Korea)사의 제품을 사용하였고 fmoc-아미노산, hydroxybenzotriazole (HOBt), N, N, N′, N′-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU)는 CSBio Co. (USA) 제품을 사용하였다. Dimethylformamide (DMF), N, N-diisopropylethylamine (DIEA), piperidine, trifluoroacetic acid (TFA), thioanisole, phenol, ethane dithiol (EDT), triisopropyl silane (TIS), diethly ether 와 같은 합성에 사용된 시약은 대정화금 (Korea)의제 품을 구입하여 사용하였다.

데이터처리

결과 값들은 mean ± standard deviation (SD)으로 나타내었고 p value 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있는 것으로 간주 하였다.
본 연구에서 시행된 실험은 총 3회 이상 반복되었고 데이터의 통계적 유의성 검정은 student’s t-test로 시행 되었다. 결과 값들은 mean ± standard deviation (SD)으로 나타내었고 p value 0.

성능/효과

그 결과 PM 처리에 의한 HaCaT 세포 생존율 감소를 트리펩타이드가 유의하게 회복시키는 것을 관찰할 수 있었다(Figure 2).
본 연구의 트리펩타이드는 PM 내 포함된 PAHs에 의한 AhR 수용체 활성화를 억제하여, AhR / ARNT 복합체의 XRE 결합에 이은 CYP1A1 및 COX-2 발현을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한 상기 AhR 활성 기전을 통해 발생한 ROS 뿐만 아니라 PM 내 유기화합물 및 금속에 의한 직접적인 ROS 발생, 그리고 미토콘드리아 손상에 의한 ROS 발생에 대해서도 트리펩타이드가 항산화 효과를 나타내어 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8과 같은 염증성 사이토카인의 발현 및 MMP-1과 같은 피부 구성 단백질 분해효소의 발현도 억제하는 것으로 관찰되었다. 이러한 항산화 효과는 PM 처리에 의해 증가된 세포 사멸 인자들의 발현도 약화시키는 것으로 관찰되었다(Figure 6).
의존적으로 저해하였다(Figure 5A). 또한 인간각질세포 HaCaT에 50 μg/cm² PM을 24 h 처리하였을 때 세포 사멸 관련 인자인 Bax, Cleaved caspase-9 및 Cleaved PARP-1의단백질 수준이 증가되었고, 트리펩타이드 처리 시 농도 의존적인 감소가 관찰되었다(Figure 5B). 동일 처리 조건에서 피부 구성 단백질 분해 효소로 알려진 MMP-1 발현 수준을 관찰했을 때에도 PM 처리에 의한 증가 및 트리 펩타이드 처리에 의한 농도 의존적인 감소가 관찰되었다(Figure 5C).
또한 인간각질형성세포 HaCaT에 50 μg/cm² PM을 처리하였을 때 AhR 활성에 따라 하위 유전자인 CYP1A1 및 COX-2의 mRNA 발현이 증가되었고 트리펩타이드 처리 시 농도 의존적인 감소가 관찰되었다(Figure 3C). 이러한 경향은 CYP1A1 및 COX-2 단백질 발현 수준을 관찰하였을 때에도 동일했다(Figure 3D).
보았다. 본 연구의 트리펩타이드는 PM 내 포함된 PAHs에 의한 AhR 수용체 활성화를 억제하여, AhR / ARNT 복합체의 XRE 결합에 이은 CYP1A1 및 COX-2 발현을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한 상기 AhR 활성 기전을 통해 발생한 ROS 뿐만 아니라 PM 내 유기화합물 및 금속에 의한 직접적인 ROS 발생, 그리고 미토콘드리아 손상에 의한 ROS 발생에 대해서도 트리펩타이드가 항산화 효과를 나타내어 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8과 같은 염증성 사이토카인의 발현 및 MMP-1과 같은 피부 구성 단백질 분해효소의 발현도 억제하는 것으로 관찰되었다.
이를 통해 PM 처리 시 나타나는 AhR 기전 활성 및 ROS 증가가 염증, 세포 사멸 및 분해 효소 발현 증가를 유도할 수 있으며, 트리펩타이드가 상위 기전 억제를 통해 각질 세포 사멸 및 주변 피부 조직 손상 인자들의 발현을 억제함을 확인할 수 있었다.
이를 통해 트리펩타이드가 PM 내에 포함된 PAHs의 AhR 결합 및 활성을 억제함에 따라 독성 대사체 생성 또는 염증 환경을 조성하여 세포 독성을 유도할 수 있는 AhR 하위 인자들의 발현도 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이를 통해 트리펩타이드가 PM에 의해 유도된 세포 내산화적 스트레스를 항산화 효능으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
인간각질형성세포 HaCaT에 50 μg/cm² PM을 처리하였을 때 대조군에 비해 약 59% ROS 형성이 증가되었고, 이를 트리펩타이드가 모든 처리 농도에서 50% 이상 유의하게 감소시켰다(Figure 4).
트리펩타이드의 AhR 기전 억제를 추가 확인하기 위해 CYP1A1 활성도를 측정한 결과 AhR 특이적 리간드인 TCDD 처리 시 뚜렷하게 증가된 CYP1A1 활성도가 트리펩타이드 처리에 의해 농도 의존적으로 유의한 감소를 보였다(Figure 3B).

후속연구

따라서 트리펩타이드의 상기 AhR 기전 억제가 세포 투과 후 AhR에 직접 결합하여 경쟁적 저해제로 작용할 수 있을 것으로 보고 이를 추가 분석 예정이다. 또한 세포 내 ROS 증가가 NF-κB 및 MAPK 활성을 유도하여 염증 관련 인자나 MMPs의 발현을 증가시키는 것으로 알려짐에 따라트리펩타이드의 항산화 작용을 통한 상기 효능을 추가 검증하기 위해 NF-κB 및 MAPK 활성에 대한 영향을 관찰할 예정이다[25].
따라서 트리펩타이드의 상기 AhR 기전 억제가 세포 투과 후 AhR에 직접 결합하여 경쟁적 저해제로 작용할 수 있을 것으로 보고 이를 추가 분석 예정이다. 또한 세포 내 ROS 증가가 NF-κB 및 MAPK 활성을 유도하여 염증 관련 인자나 MMPs의 발현을 증가시키는 것으로 알려짐에 따라트리펩타이드의 항산화 작용을 통한 상기 효능을 추가 검증하기 위해 NF-κB 및 MAPK 활성에 대한 영향을 관찰할 예정이다[25].
이를 통해 미세먼지 노출에 의한 피부 손상을 억제할 수 있는 소재로써 본 연구의 트리펩타이드를 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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