[논문]항암제 내성에 대한 라이소좀의 역할

우선민; 권택규

doi:10.5352/jls.2021.31.5.527

항암제 내성에 대한 라이소좀의 역할
The Functional Role of Lysosomes as Drug Resistance in Cancer 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.31 no.5, 2021년, pp.527 - 535

우선민 (계명대학교 의과대학 면역학교실) , 권택규 (계명대학교 의과대학 면역학교실)

초록
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라이소좀은 산성가수분해 효소를 가진 세포 내 소기관으로 단백질 및 고분자를 분해한다. 영양분 상태에 따라 세포 내 다양한 신호 전달 경로를 조절하는 신호 경로 중추로, 세포 항상성 조절에 중요한 역할을 한다. 따라서 이러한 라이소좀의 기능 이상은 라이소좀 저장질환, 퇴행성 신경질환 및 암을 발생시킬 수 있다. 암세포에서는 다양한 자극에 의한 lysosomal membrane permeabilization (LMP)가 일어날 수 있으며, 카텝신과 같은 라이소좀 내 효소 및 내용물이 세포질로 유출되어 다양한 형태의 라이소좀 의존적인 암세포사멸을 유도한다. 본 보고에서는 LMP 증가를 통한 다양한 형태의 세포사멸 유도 기전 및 항암제 민감성 증진에 대해 서술하였다. 미미한 LMP 유도는 일부 카텝신이 세포질로 유출되어 전형적인 세포사멸(apoptosis)을 일으키는 반면 강력한 LMP 유도는 라이소좀의 파열로 많은 카텝신 및 활성산소의 유출로 non-apoptotic 세포사멸을 일으킨다. 이러한 LMP 유도는 라이조솜 내에 포획된 항암제가 세포질로 유출되어 다른 타겟 소기관으로 작용하여 항암제에 대한 내성을 극복하고 민감성을 증진시킬 수 있다. 따라서, LMP 유도제 및 라이소좀 항성 작용제(lysosomotropic agent)에 의한 라이소좀 막 분열은 종양치료에 있어 새로운 전략이 될 수 있다.

Abstract ▼ AI-Helper

Lysosomes are organelles surrounded by membranes that contain acid hydrolases; they degrade proteins, macromolecules, and lipids. According to nutrient conditions, lysosomes act as signaling hubs that regulate intracellular signaling pathways and are involved in the homeostasis of cells. Therefore, the lysosomal dysfunction occurs in various diseases, such as lysosomal storage disease, neurodegenerative diseases, and cancers. Multiple forms of stress can increase lysosomal membrane permeabilization (LMP), resulting in the induction of lysosome-mediated cell death through the release of lysosomal enzymes, including cathepsin, into the cytosol. Here we review the molecular mechanisms of LMP-mediated cell death and the enhancement of sensitivity to anticancer drugs. Induction of partial LMP increases apoptosis by releasing some cathepsins, whereas massive LMP and rupture induce non-apoptotic cell death through release of many cathepsins and generation of ROS and iron. Cancer cells have many drug-accumulating lysosomes that are more resistant to lysosome-sequestered drugs, suggesting a model of drug-induced lysosome-mediated chemoresistance. Lysosomal sequestration of hydrophobic weak base anticancer drugs can have a significant impact on their subcellular distribution. Lysosome membrane damage by LMP can overcome resistance to anticancer drugs by freeing captured hydrophobic weak base drugs from lysosomes. Therefore, LMP inducers or lysosomotropic agents can regulate lysosomal integrity and are novel strategies for cancer therapy.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1. Function of lysosome. Lysosome is the main digestive organelle and degrades biological macromolecules through various pathways. Extracellular materials transport and digest during phagocytosis to lysosome. Intracellular materials are closured in autophagosome and degraded by fusing with lysosome in macroautophagy, or directly swallowed into lysosome through indentation and separation of membrane without formation of autophagosome in microautophagy. Chaperone, such as heat shock proteins 70, interacts with target protein and transports into lysosome through LAMP2 resulted in the degradation of protein. Lysosomes also act as signal hub. Under conditions of high nutrient levels, activated Rag GTPases recruits mTORC1 to lysosomal membrane. mTORC1 phosphorylates and interacts TFEB regulated in the inhibition of lysosome biogenesis by preventing the TFEB translocation to nucleus. Moreover, activation of mTORC1 inhibits autophagy and increases SREBP-dependent lipid synthesis. Released Ca²⁺ from lysosomes through TRPML, a Ca²⁺ channel, can fuse endosome or autophagosome with lysosome resulted in induction of exocytosis or autophagy.
그림 Fig. 2. Lysosomal membrane permeabilization-mediated cancer cell death. When partial LMP is induced by stimuli, released some cathepsins truncate Bid in cytosol and oligomerize Bax at mitochondria outer membrane, which in turn increase apoptosis through cytochrome c release from mitochondria. The severe damage of lysosome, including lysosomal membrane rupture, induces non-apoptotic cell deaths. Necroptosis is induced by massive release of cathepsins resulted in the formation of necrosome (RIRK1-RIPK3 complex). Pyroptosis is induced by activating caspase-1through released cathepsin and ROS. Ferroptosis is increased by generating Fe²⁺ and ROS.
그림 Fig. 3. Drug resistance by lysosome in cancer. In normal cells, hydrophobic weak-base drugs flow into cells and affect intercellular organelles, which in turn increase cell death and drug sensitivity. Because lysosome is numerous and large in cancer cells, protonated hydrophobic weak-base drugs accumulate through process of sequestration in lysosome, resulted in the induction of resistance to drugs.
표 Table 1. Function of lyosomotropic agents and cathepsin inhibitors in cancers

AI 본문요약
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성능/효과

암세포에서 LMP 유도 정도에 따라 발생하는 사멸의 형태가 다르며, 미미한 LMP의 경우 세포질로 일부 카텝신이 유출되어 apoptosis를 일으키는 반면 과도한 LMP의경우 활성산소의 생성으로 non-apoptotic cell death를 일으킨다. 따라서, LMP 유도제 및 lysosomotropic agent에 의한 라이소좀 막 분열 및 LMP에 의해 유도되는 다양한 형태의 암세포사멸은 효과적인 종양치료전략이 될 수 있다.
암세포에서 항암제에 대한 내성을 극복하는 방안으로는 라이소좀의 막 손상을 초래하는 LMP 유도가 제시된다. 암세포에서 LMP 유도 정도에 따라 발생하는 사멸의 형태가 다르며, 미미한 LMP의 경우 세포질로 일부 카텝신이 유출되어 apoptosis를 일으키는 반면 과도한 LMP의경우 활성산소의 생성으로 non-apoptotic cell death를 일으킨다. 따라서, LMP 유도제 및 lysosomotropic agent에 의한 라이소좀 막 분열 및 LMP에 의해 유도되는 다양한 형태의 암세포사멸은 효과적인 종양치료전략이 될 수 있다.
최근 라이소좀은 대사 신호, 유전자 발현, 세포 내 신호 전달 경로를 조절하는 신호 경로 중추로 작용하여 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 정상세포보다 암세포에서 상대적으로 라이소좀의 수가 많고 크기가 크며, 이로 인해 세포 내로 유입된 항암제들이 라이소좀 안에 포획되고 다른 타겟 소기관에 작용하지 못해 항암제에 대한 내성이 나타난다. 암세포에서 항암제에 대한 내성을 극복하는 방안으로는 라이소좀의 막 손상을 초래하는 LMP 유도가 제시된다.
초기의 라이소좀은 다양한 가수분해 효소를 이용하여 외부로 들어온 고분자 물질, 지질, 탄수화물 및 단백질 등을 분해하는 세포 소기관으로 발견되었다. 최근 라이소좀은 대사 신호, 유전자 발현, 세포 내 신호 전달 경로를 조절하는 신호 경로 중추로 작용하여 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다.

후속연구

정상세포보다 암세포에서 상대적으로 라이소좀의 수가 많고 크기가 크며, 이로 인해 세포 내로 유입된 항암제들이 라이소좀 안에 포획되고 다른 타겟 소기관에 작용하지 못해 항암제에 대한 내성이 나타난다. 암세포에서 항암제에 대한 내성을 극복하는 방안으로는 라이소좀의 막 손상을 초래하는 LMP 유도가 제시된다. 암세포에서 LMP 유도 정도에 따라 발생하는 사멸의 형태가 다르며, 미미한 LMP의 경우 세포질로 일부 카텝신이 유출되어 apoptosis를 일으키는 반면 과도한 LMP의경우 활성산소의 생성으로 non-apoptotic cell death를 일으킨다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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