[논문]암 악액질의 주요 병인 기전 및 최근 연구 동향

염은별

doi:10.5352/jls.2022.32.3.263

암 악액질의 주요 병인 기전 및 최근 연구 동향
Recent Studies on Anorexia and Tissue Wasting Induced by Cancer Cachexia 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.32 no.3, 2022년, pp.263 - 269

염은별 (경북대학교 생명과학부)

초록
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암 악액질은 암으로 인한 다기관 대사성 질환으로 식욕부진과 체중 감소가 주요 증상이다. 일반적으로 암 환자의 식욕부진과 체중감소는 항암화학요법 치료와 암 환자의 생존율에 악영향을 미치는 심각한 문제이다. 암 악액질은 일반적으로 췌장암, 폐암, 결장암 등 소화기관 암 환자의 약 80%에서 동반되는 것으로 알려져 있으며, 림프종이나 유방암 환자에서는 비교적 드물다. 암 악액질에 의한 식욕부진은 화학요법에 의해서도 일어나지만, 화학요법과는 독립적으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 암 악액질의 발병기전으로는 종양 조직에 의해 과도하게 증가되는 염증성 사이토카인에 의한 정상 조직 기능의 저하가 주요 원인이다. 암 악액질의 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았기 때문에 현재 악액질을 치료할 치료제나 진단 바이오마커가 없는 실정이다. 최근 발표된 연구에서는 암세포에서 분비되는 물질이 악액질에 의한 식욕억제를 일으키는 것이 확인되었고 그 분자생물학적 기전이 밝혀졌다. 이 물질의 발현 및 분비 증가는 암 환자의 악액질 증상과 통계적으로 상관관계가 있는 것으로 밝혀져 암악액질 진단 및 치료제 개발에 활용될 것으로 기대된다. 이 논문에서는 암 악액질의 주요증상인 섭식장애와 체중감소의 이해를 돕고자 알려진 원인과 분자 기전들의 내용을 소개하겠다.

Abstract ▼ AI-Helper

Cancer cachexia-anorexia is a multi-organ metabolic syndrome characterized by anorexia and weight loss. Generally, such symptoms are a serious problem in cancer patients, adversely affecting chemotherapy success and survival rate. Cachexia has been reported to accompany up to 80% of gastrointestinal cancers, such as pancreatic, lung, and colon cancer, though it is relatively rare in lymphoma or breast cancer patients. It is also known that cancer-induced anorexia occurs independently of chemotherapy, although decreased appetite due to chemotherapy is well reported. In terms of pathoflammatory cytokines that are excessively increased by tumor tissues. Since the mechanism of cancer cachexia is not yet fully understood, there are currently no therapeutic agents or diagnostic markers to treat it. A recently published study identified a substance secreted from cancer cells that induces cancer anorexia, and the molecular mechanism causing the eating disorder was discovered. An increase in the expression of this substance has been shown to be statistically correlated with the symptoms of cachexia in cancer patients, and it is therefore expected to be applicable in the diagnosis and development of therapeutic agents for cancer cachexia. This review article aims to provide an overview of the key molecular mechanisms of the anorexia and tissue wasting caused by cancer cachexia.

주제어

표/그림 (2)

그림 Fig. 1. Two symptoms of cancer cachexia are induced by the release of cytokines from tumor tissues.
그림 Fig. 2. Cancer cachexia can be categorized into three stages depending on the degree of weight loss. Anorexia occurs from early stages prior to the onset of tissue wasting.

AI 본문요약
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문제 정의

이 논문에서 암 악액질의 주요 증상인 섭식장애와 근육/지방조직의 손실로 인한 체중감소의 주요 기전들에 대해서 논의하였다. 악액질의 기본 메커니즘에 대한 10년 이상의 연구에도 불구하고 이러한 악액질의 진단 또는 치료를 위한 특정 바이오마커는 여전히 알려지지 않았다.
악액질 환자에서 섭식장애와 체중 감소는 서로 별개의 병인 기전에 의해 조절되는 것으로 사료되지만, 섭식장애를 포함한 악액질의 원인과 기전은 아직까지 많은 부분이 알려져 있지 않았다. 이 논문에서는 최근 발표된 섭식장애의 기전을 포함하여 지금까지 밝혀진 악액질에 의한 체중 감소와 섭식장애의 연구내용들을 정리하였다.

성능/효과

이 논문에서 INSL3의 포유류 상동체인 초파리 Dilp8 (Drosophila insulin like peptide 8)은 암 조직에서 유의적으로 발현 및 분비가 증가됨을 확인하였으며, 암 조직에서 유래된 Dilp8은 신경계에 존재하는 Lgr3 (Leucine-rich repeat G protein coupled receptor 3) 수용체에 결합하여 섭식행동을 조절하는 NUCB1 (nucleobindin 1)의 발현을 조절함으로써 먹이 섭취량을 유의적으로 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, 암세포를 이종이식 한 마우스 암 모델에서 암 조직의 성장에 따라 초파리 Dilp8의 상동인자인 INSL3 (insulin like peptide 3)의 혈중 농도가 유의적으로 증가하는 것으로 확인되었으며, 이에 동반하여 먹이 섭취량이 감소하는 것으로 확인되었다. 특히, INSL3 의 수용체인 LGR8 (leucine-rich repeat G protein coupled receptor 8)은 초파리 Lgr3의 상동인자로 섭식 및 대사 조절의 중추 기관인 시상하부에서 다량 발현되어 암 조직 유래의 INSL3에 반응하는 것으로 나타났으며, 특히 시상하부 유래 포유류 세포주에 INSL3를 직접 처리할 경우, 섭식행동을 증가시키는 신경펩티드 Y (neuropeptide Y)의 발현은 억제하는 반면, 섭식행동을 억제하는 NUCB2 (nucleobindin 2)의 발현을 증가시키는 것으로 확인되었다[62].
더불어, 악액질 뿐만 아니라 INSL3 펩타이드를 이용한 식욕억제제 개발을 통한 새로운 비만-대사질환 치료 전략으로도 활용될 가능성이 있다고 사료된다. 암 악액질 증후군은 항암치료 등과 같은 화학 요법과 독립적으로 발생하지만 화학 요법이 섭식장애를 포함한 악액질 발달을 촉진할 수 있다는 증거가 있다. 그러나 악액질의 섭식장애 증상에 대한 화학요법의 효과를 뒷받침하는 분자 메커니즘은 아직 많이 알려져 있지 않은 실정이다.
최근에 새로운 유형의 사이토카인인 Dilp8/INSL3이 암 환자에서 식욕부진을 유발한다고 보고되었다[62]. 이 논문에서 INSL3의 포유류 상동체인 초파리 Dilp8 (Drosophila insulin like peptide 8)은 암 조직에서 유의적으로 발현 및 분비가 증가됨을 확인하였으며, 암 조직에서 유래된 Dilp8은 신경계에 존재하는 Lgr3 (Leucine-rich repeat G protein coupled receptor 3) 수용체에 결합하여 섭식행동을 조절하는 NUCB1 (nucleobindin 1)의 발현을 조절함으로써 먹이 섭취량을 유의적으로 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, 암세포를 이종이식 한 마우스 암 모델에서 암 조직의 성장에 따라 초파리 Dilp8의 상동인자인 INSL3 (insulin like peptide 3)의 혈중 농도가 유의적으로 증가하는 것으로 확인되었으며, 이에 동반하여 먹이 섭취량이 감소하는 것으로 확인되었다.
종양 또는 면역 세포에서 유래하는 IL-6 및 PTHrP와 같은 여러 인자가 UCP1의 조절에 관여한다고 알려져 있다[28]. 종합하면 골격근 및 지방 조직의 소모 증상은 지방 분해를 자극하고 에너지 소비를 증가 시켜 암 악액질에 기여하는 중요한 요소이다. 근육조직과 지방조직의 손실로 인해 나타나는 체중 감소는 악액질 표현형에 40% 이상 기여하지만 최근 연구에 따르면 뇌, 간, 췌장, 심장 및 내장과 같은 다른 조직들도 악액질 발달에 관여한다고 알려져 있다.

후속연구

또한, 현재까지 악액질을 진단하기 위한 분자 마커의 개발이 전무한 실정에서 INSL3 가 암조직의 성장에 따라 발현 및 분비량이 증가되는 것으로 확인되었기 때문에, 이는 암성 악액질 및 암의 병기 판단을 위한 분자 진단 마커로 활용 가능할 것으로 예상되며 이를 바탕으로 악액질 치료를 위한 치료제 개발의 타겟으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 더불어, 악액질 뿐만 아니라 INSL3 펩타이드를 이용한 식욕억제제 개발을 통한 새로운 비만-대사질환 치료 전략으로도 활용될 가능성이 있다고 사료된다. 암 악액질 증후군은 항암치료 등과 같은 화학 요법과 독립적으로 발생하지만 화학 요법이 섭식장애를 포함한 악액질 발달을 촉진할 수 있다는 증거가 있다.
그러나 악액질의 섭식장애 증상에 대한 화학요법의 효과를 뒷받침하는 분자 메커니즘은 아직 많이 알려져 있지 않은 실정이다. 따라서 INSL3 및 IGFBP와 같은 알려진 종양 유래 인자가 화학 요법에 의한 악액질 발생에 관여하는지 분석하는 것도 흥미로울 것이다.
그러나 Nesfatin-1 펩타이드 수용체의 존재와 그 자세한 기능은 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 Nesfatin-1에 대한 수용체를 조사하고 Nesfatin-1이 암 악액질을 유발하는 정확한 기전을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요할 것이다.
암 조직에서 분비되는 INSL3를 타겟으로 악액질-섭식장애 진단과 치료 원천기술 개발 연구를 통해 암 환자의 항암치료 효능 증대에 활용될 수 있을 것이다. 또한, 현재까지 악액질을 진단하기 위한 분자 마커의 개발이 전무한 실정에서 INSL3 가 암조직의 성장에 따라 발현 및 분비량이 증가되는 것으로 확인되었기 때문에, 이는 암성 악액질 및 암의 병기 판단을 위한 분자 진단 마커로 활용 가능할 것으로 예상되며 이를 바탕으로 악액질 치료를 위한 치료제 개발의 타겟으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 더불어, 악액질 뿐만 아니라 INSL3 펩타이드를 이용한 식욕억제제 개발을 통한 새로운 비만-대사질환 치료 전략으로도 활용될 가능성이 있다고 사료된다.
이런 상황에서 최근암 환자 섭식장애의 새로운 병인 기전 규명은 매우 의미가 있다. 암 조직에서 분비되는 INSL3를 타겟으로 악액질-섭식장애 진단과 치료 원천기술 개발 연구를 통해 암 환자의 항암치료 효능 증대에 활용될 수 있을 것이다. 또한, 현재까지 악액질을 진단하기 위한 분자 마커의 개발이 전무한 실정에서 INSL3 가 암조직의 성장에 따라 발현 및 분비량이 증가되는 것으로 확인되었기 때문에, 이는 암성 악액질 및 암의 병기 판단을 위한 분자 진단 마커로 활용 가능할 것으로 예상되며 이를 바탕으로 악액질 치료를 위한 치료제 개발의 타겟으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
특히, INSL3 의 수용체인 LGR8 (leucine-rich repeat G protein coupled receptor 8)은 초파리 Lgr3의 상동인자로 섭식 및 대사 조절의 중추 기관인 시상하부에서 다량 발현되어 암 조직 유래의 INSL3에 반응하는 것으로 나타났으며, 특히 시상하부 유래 포유류 세포주에 INSL3를 직접 처리할 경우, 섭식행동을 증가시키는 신경펩티드 Y (neuropeptide Y)의 발현은 억제하는 반면, 섭식행동을 억제하는 NUCB2 (nucleobindin 2)의 발현을 증가시키는 것으로 확인되었다[62]. 이러한 결과를 바탕으로 암세포 및 암 조직에서 과량 발현하여 분비되는 INSL3는시상하부에 위치한 LGR8의 수용체를 통해 섭식조절 신경펩티드의 발현을 조절하여 암 환자에서 나타나는 섭식장애를 유발할 수 있는 것으로 확인되어, 혈중 INSL3의 농도는 암성악액질의 진단과 더불어 암 환자의 섭식장애를 치료할 수 있는 새로운 분자 타겟으로 활용될 가능성이 높을 것으로 기대된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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