[논문]발아 서목태 가수분해물의 근위축 억제 효과

이원경; 김은지; 김상곤; 구영민; 길영숙; 신승미; 안민주; 강민철; 하영술

doi:10.5352/jls.2023.33.3.277

[국내논문] 발아 서목태 가수분해물의 근위축 억제 효과
Germinated Rhynchosia nulubilis Hydrolysate Ameliorates Dexamethasone-induced Muscle Atrophy by Downregulating MAFbx Expression in C2C12 Cells and C57BL/6 Mice 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.33 no.3, 2023년, pp.277 - 286

이원경 (경상국립대학교병원 의생명연구원, 경상국립대학교 의과대학 건강과학연구원) , 김은지 (경상국립대학교병원 의생명연구원, 경상국립대학교 의과대학 건강과학연구원) , 김상곤 ((재)경남한방항노화연구원) , 구영민 ((재)경남한방항노화연구원) , 길영숙 ((재)경남한방항노화연구원) , 신승미 ((재)경남한방항노화연구원) , 안민주 ((재)경남한방항노화연구원) , 강민철 (자연애바이오랩) , 하영술 (경상국립대학교병원 의생명연구원, 경상국립대학교 의과대학 건강과학연구원)

초록
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스테로이드 유발 근위축은 장기간 코르티코스테로이드 요법의 일반적인 부작용이며 근육량과 기능의 현저한 감소로 이어질 수 있다. 발아된 Rhynchosia Nulubilis (GRH)는 항염증 및 항산화 특성이 있는 것으로 밝혀진 전통적인 약용 식물이다. 그러나 근 감소 억제 효능에 대하여는 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 덱사메타손에 의해 유도된 근위축 C2C12 근관세포 모델과 마우스 모델에서 근위축 억제 활성에 대한 GRH의 영향을 평가하였다. 또한 골격근에 대한 GRH 효과의 기본이 되는 분자 경로를 확인하였다. May Grunwald-Giemsa 염색을 통한 근관 세포 염색 결과는 GRH 처리군에서 근관의 길이와 면적이 증가함을 보여주었다. 또한, muscle ring-finger protein-1 (MuRF-1)와 muscle atrophy F-box (MAFbx) 발현이 GRH 처리군에서 유의하게 감소하였다. 더욱이 덱사메타손에 의해 유도된 근위축 C57BL/6 마우스에서 트레드밀을 사용한 지구력 측정과 악력측정기를 이용한 악력 측정을 통한 근육 기능을 평가한 결과 GRH를 경구 투여한 마우스의 근육 기능이 향상되었다. 또한 이러한 결과는 근육 조직에서 GRH에 의한 MAFbx의 발현 억제를 통해 일어남을 확인하였다. 결론적으로 GRH는 MAFbx 발현을 억제하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 차단함으로써 덱사메타손에 의해 유발된 근위축을 개선할 수 있을 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Sarcopenia is the age-related loss of muscle mass and function. It is a natural part of aging and can lead to decreased mobility and increased frailty. The ubiquitin-proteasome pathway, which is involved in muscle protein degradation, is closely linked to sarcopenia. Germinated Rhynchosia nulubilis hydrolysate (GRH) has been reported to have anti-inflammatory and antioxidant properties, but there have been no reports on its inhibitory effect on muscle reduction. However, no study has yet explored the relationship between GRH and muscle loss inhibition. In this study, we evaluated the effects of GRH on muscle atrophy inhibitory activity in dexamethasone (Dexa)-induced muscle atrophy C2C12 myotubes and mouse models. Moreover, we identified a molecular pathway underlying the effects of GRH on skeletal muscle. May Grunwald-Giemsa staining showed that the length and area of myotubes increased in the groups treated with GRH. In addition, the GRH-treated group significantly reduced the expression of muscle ring finger protein 1 and muscular atrophy F-box (MAFbx) in the Dexa-induced muscular atrophy C2C12 model. GRH also improved muscle strength in C57BL/6 mice with Dexa-induced muscle atrophy, resulting in prolonged running exhaustive time and increased grip strength. We found that muscle strengthening by GRH was correlated with a decreased expression of the MAFbx gene in mouse muscle tissue. In conclusion, GRH can attenuate Dexa-induced muscle atrophy by inhibiting the ubiquitin-proteasome pathway via downregulation of the MAFbx gene expression.

Keyword

표/그림 (6)

표 Table 1. Composition of amino acids and branched-chain amino acid (BCAAs) in Germinated Rhynchosia Volubilison (GRH) Hydrolysate
그림 Fig. 1. GRH attenuates Dexa-induced muscle atrophy in C2C12 myotubes. (A, B) C2C12 cells were cultured in a medium with various concentrations (50, 100, 250, 500, and 1,000 μg/ml) of GRH for 24 hr. Cell viability was measured by a CCK-8 assay. The viability of the control (untreated cells) was set to 100%. Viability as a percentage of that of control cells is shown. Bars represent the mean ± S.D. (n=4). ^*p<0.05 vs. control. (C) May-Grunwald and Giemsa staining. The cells were incubated with 250 and 500 μg/ml GRH for 48 hr in the presence or absence of 1 μM dexamethasone (Dexa) for 48 hr. The scale bar represents 10 μm. (D) Quantification of myotube widths from May-Grunwald and Giemsa stained images. Data shown are mean ± S.D. (n=100). ^**p<0.01 vs. untreated control, ^##p<0.01, ^###p<0.001 vs. Dexa.
그림 Fig. 2. GRH suppresses the expression of MAFbx and MuRF1. C2C12 myotubes were treated with GRH (250 and 500 μg/ml) in the presence or absence of 1 μM Dexa for 48 hr. (A) MAFbx and MuRF1 mRNA levels were analyzed by quantitative PCR. GAPDH was used as a control. Data are shown as mean ± S.D. (n=4). ^***p<0.001 vs. control, ^##p<0.01, ^###p<0.001 vs. Dexa. (B) The expression of MAFbx and MuRF1 protein in C2C12 myotubes was estimated by Western blot analysis. β-actin was used as a control for protein loading. Data are shown as mean ± S.D. (n=3). ^**p<0.01 vs. control, ^#p<0.05 vs. Dexa.
그림 Fig. 3. GRH prevents Dexa-induced muscle atrophy in mice. (A) Body weight. (B) Muscle weight of GA and TA. ^**p<0.01, ^***p<0.001, vs. Control. ^#p<0.05, ^##p<0.01 vs. Dexa. (C) Representative immunofluorescent staining of myofiber cross-section of GA and TA. A microscope with a 20× objective was used to capture the images. The scale bar represents 100 μm. (D) Quantification of myofiber size by cross-sectional area (CSA) measurements for GA and TA muscle. Data are shown as mean ± S.E. (n=9). GA, gastrocnemius muscles; TA, tibialis anterior.
그림 Fig. 4. GRH ameliorates Dexa-induced muscle dysfunction in mice. (A) Forced running time. (B) Grip strength. ^**p< 0.01, ^***p<0.001 compared to the untreated control. ^#p<0.05, ^##p<0.01 compared to the Dexa treated control.
그림 Fig. 5. GRH inhibits muscle atrophy in Dexa-induced atrophy mice by reducing the expressions of MuRF-1 and MAFbx. Representative images of the Western blot analyses for MuRF1 and MAFbx in gastrocnemius muscles (A) and tibialis anterior muscles (B). Right panel shows the quantification of the indicated proteins. Data shown are mean ± S.D. (n=3). ^**p<0.01 vs. control, ^#p<0.05, ^##p<0.01 vs. Dexa.

AI 본문요약
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문제 정의

그러나 근감소 억제 효능에 대하여는 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 발아 서목태 가수분해물(Germinated Rhynchosia Nulubilis Hydrolysate, GRH)을 BCAA의 공급원으로 선정하여 GRH의 근위축 억제 효과를 조사하였다. 근위축 억제 효능을 평가하기 위하여 덱사메타손(dexamethasone, Dexa)으로 유도된 근위축 세포 모델에서 근위축 억제 효과를 조사하였다.
근위축 억제 효능을 평가하기 위하여 덱사메타손(dexamethasone, Dexa)으로 유도된 근위축 세포 모델에서 근위축 억제 효과를 조사하였다. 또한, 덱사메타손으로 유도된 근위축 마우스 모델에서 근위축에 대한 GRH의 억제 효능을 평가하고, 그 기전을 연구함으로써 근위축의 예방 및 치료 후보제로서의 이용 가능성을 제시하고자 한다.

제안 방법

본 연구에서는 발아 서목태 가수분해물(Germinated Rhynchosia Nulubilis Hydrolysate, GRH)을 BCAA의 공급원으로 선정하여 GRH의 근위축 억제 효과를 조사하였다. 근위축 억제 효능을 평가하기 위하여 덱사메타손(dexamethasone, Dexa)으로 유도된 근위축 세포 모델에서 근위축 억제 효과를 조사하였다. 또한, 덱사메타손으로 유도된 근위축 마우스 모델에서 근위축에 대한 GRH의 억제 효능을 평가하고, 그 기전을 연구함으로써 근위축의 예방 및 치료 후보제로서의 이용 가능성을 제시하고자 한다.
발아 서목태의 아미노산 함량 분석을 위하여 Plant Total Protein Extraction Kit (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 이용하여 단백질을 분리하였다. 발아 서목태 분말시료 약 0.
샘플 간 총 단백질량을 맞추기 위해 BCA Protein Assay Kit (ThermoFisher Scientific)를 이용하여 단백질을 정량하였다. 아미노산 분석은 Waters UPLC-Class Amino Acid Analysis Application Kit (Waters Corporation, Milford, MA, USA)를 사용하여 발아콩의 구성 아미노산을 유도체화 시켜 분석하였다. 즉, 여과된 유리 아미노산 시료 10 μl를 시험관 밑바닥에 취하고 여기에 AccQ․Fluor Reagent Kit (Waters Corporation)의 1 용액 70 μl를 넣어 혼합하였다.
근위축 조절 관련 유전자들의 발현을 단백질 수준에서 비교하기 위하여 준비된 세포와 마우스 근육 조직을 차가운 PBS 완충액으로 2회 수세 후, RIPA 완충액(10 mM Tris-Cl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS)을 넣고 시료를 용해시켰다. 다시 초음파 분쇄기를 이용하여 균질화 하였다.
적응 기간 동안 일반식이를 공급하였으며 식수로 멸균수를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험동물 적응 기간 후 마우스는 정상군(Control), 대조군(덱사메타손 처리군, Dexa), 실험군(덱사메타손+발아콩가수분해물 처리군, Dexa+GRH) 세 그룹으로 나누었다. 근위축 유도를 위해 매일 오전 10~11시 사이에 덱사메타손 10 mg/kg을 3주간 매일 복강에 투여 하였다.
실험동물 적응 기간 후 마우스는 정상군(Control), 대조군(덱사메타손 처리군, Dexa), 실험군(덱사메타손+발아콩가수분해물 처리군, Dexa+GRH) 세 그룹으로 나누었다. 근위축 유도를 위해 매일 오전 10~11시 사이에 덱사메타손 10 mg/kg을 3주간 매일 복강에 투여 하였다. GRH 투여군은 덱사메타손 투여 1주일 전부터 실험 종료일까지 500 mg/kg의 복용량으로 매일 1회 경구 투여하였다.
근위축 유도를 위해 매일 오전 10~11시 사이에 덱사메타손 10 mg/kg을 3주간 매일 복강에 투여 하였다. GRH 투여군은 덱사메타손 투여 1주일 전부터 실험 종료일까지 500 mg/kg의 복용량으로 매일 1회 경구 투여하였다. 같은 기간 동안 정상군과 대조군에는 생리식염수를 경구 투여하였다.
GRH의 근위축 억제 효능을 연구하기 위해, 먼저 GRH의 적정 농도 범위를 알아보고자 C2C12 근아세포에 GRH를 농도별로 처리하여 세포 생존율을 측정하였다. GRH를 50-500 μg/ml 범위의 다양한 농도로 24시간 동안 처리하였을 때, C2C12 근아세포의 생존율에는 영향을 미치지 않았다(Fig.
다음으로 덱사메타손(Dexa)으로 근위축이 유도된 C2C12 근관세포에서 GRH의 근위축 억제 효능을 평가하기 위해 GRH를 Dexa와 함께 48시간 동안 동시에 처리한 후, C2C12 근관세포를 May Grunwald와 Giemsa 염색을 수행하고 근관 직경의 변화를 측정하였다. Dexa 단독 처리군에 비해 Dexa와 GRH가 동시에 처리된 근관세포의 근관 직경은 유의하게 증가하였다(Fig.
GRH가 Dexa로 인한 근위축에 영향을 미치는지 알아보기 위해 C2C12 근관세포에 GRH와 Dexa를 48시간 동안 동시 처리한 후, 근위축의 바이오마커인 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 수준을 분석하였다. GRH에 의한 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현 변화를 qPCR을 수행하여 덱사메타손 유도 근위축 세포에서 측정하였다.
GRH가 Dexa로 인한 근위축에 영향을 미치는지 알아보기 위해 C2C12 근관세포에 GRH와 Dexa를 48시간 동안 동시 처리한 후, 근위축의 바이오마커인 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 수준을 분석하였다. GRH에 의한 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현 변화를 qPCR을 수행하여 덱사메타손 유도 근위축 세포에서 측정하였다. MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현은 정상군에 비해 Dexa군(Dexa만 처리된 C2C12 근관세포)에서 유의하게 증가하였다.
다음으로 트레드밀과 악력 측정기를 사용하여 근위축 마우스 모델에서 근육의 기능을 평가하였다. 덱사메타손유도 근위축 마우스 모델로 시행한 트레드밀 운동 시 지칠 때까지 걸리는 시간(time to exhaustion)을 비교한 실험에서, 정상군은 95.

대상 데이터

분석에 사용한 아미노산 표준물질은 Amino Acid Standard H (Thermo Fisher Scientific)이고, 칼럼은 AccQ Tag Ultra column (2.1×100 mm, 1.7 μm, Waters Corporation), 검출기는 Acquity UPLC PDA (260 nm, Waters Corporation)이고 분석온도는 43℃이었다.
동광종합물산(Seoul, Korea)에서 구입한 서목태를 약 4시간가량 물에 불린 후 불량한 검체를 제거한 뒤 공기가 통하도록 체반에 넣어 차광하고 온도는 25℃, 습도는 40~60%의 환경에서 약 4~5시간 간격으로 수분을 공급해주면서 48시간 동안 발아하였다. 발아가 끝난 서목태는 드라이아이스와 함께 분쇄하여 100℃에서 30분간 살균한 뒤 시료 중량의 2배수의 멸균수에 잘 섞어준 후 발아 서목태 중량의 0.
근위축 조건에서 준비된 세포와 마우스 조직의 total RNA는 TRIzol Reagent (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 분리하고 정량한 다음, 동일한 양의 total RNA는 first-strand cDNA synthesis kit (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 cDNA로 전환되었다. 합성된 cDNA로부터 MAFbx (Mm00499523_m1; Applied Biosystems Inc., Framingham, MA, USA)와 MuRF1 (Mm01185221_m1; Applied Biosystem Inc.) 유전자의 발현을 확인하기 위해 각유전자 특이적인 primer와 probe를 Applied Biosystems에서 구입하였다. TaqMan® Gene Expression Master Mix (Applied Biosystem Inc.
동물실험을 수행하기 위하여 경상국립대학교 동물실험윤리위원회에서 승인(GNU-220519-M0047)을 받았으며, 규정에 따라 동물실험에 관한 윤리 과정을 준수하여 연구를 진행 하였다. 실험동물은 (주)코아텍(Seoul, Korea)에서 구입한 6주령 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 실험동물은 온도 24±2℃, 상대습도 40~60%, 조도 150~300 lux, 12시간 간격의 명암 주기 환경에서 1주일 간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.

데이터처리

세포 실험 데이터는 평균±표준편차로 표시하였고 동물 실험 데이터는 평균±표준에러로 표시하였다
GraphPad Prism (버전 5.01; GraphPad Software, San Diego, CA, USA)을 통계 분석에 사용하였다. 세포 실험 데이터는 평균±표준편차로 표시하였고 동물 실험 데이터는 평균±표준에러로 표시하였다.
세포 실험 데이터는 평균±표준편차로 표시하였고 동물 실험 데이터는 평균±표준에러로 표시하였다. 그룹 간 차이를 분석하기 위해 one-way ANOVA를 통해 통계적 유의성을 5% 수준에서 분석하였고, 사후검정으로 Mann-Whitney test를 수행하였다.

이론/모형

TaqMan® Gene Expression Master Mix (Applied Biosystem Inc.) 및 ViiA™ 7 Real-Time PCR System (Applied Biosystem Inc.)을 사용하여 qPCR을 수행하였다

성능/효과

1D). 이러한 결과는 GRH 처리가 덱사메타손에 의해 유도된 근위축을 억제함을 보여준다.
GRH에 의한 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현 변화를 qPCR을 수행하여 덱사메타손 유도 근위축 세포에서 측정하였다. MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현은 정상군에 비해 Dexa군(Dexa만 처리된 C2C12 근관세포)에서 유의하게 증가하였다. 반대로 GRH와 Dexa가 동시에 처리된 C2C12 근관세포에서 MAFbx와 MuRF1의 mRNA 발현이 Dexa 단독 처리된 근관세포보다 유의하게 감소하였다(Fig.
2A). MAFbx mRNA의 경우 GRH 농도 의존적으로 발현이 감소됨을 확인하였다(Fig. 2A, left panel).
그러나 MuRF1은 감소하는 경향을 보였으나 유의성은 없었다 (Fig 2B). 이러한 결과는 GRH가 Dexa 유도 근위축 근관세포 모델에서 근위축에 관여하는 유전자 및 단백질의 발현을 유의하게 감소시킨다는 것을 시사한다. 이러한 현상은 근위축을 억제하기 위해 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 차단이 중요한 역할을 할 것이라 사료된다.
반면에, GRH 투여군에서 악력이 108.7±1.85 g으로 Dexa 처리군과 비교하여 유의한 차이를 보여주어 덱사메타손에 의해 유도된 근위축 모델의 근 기능 감소가 GRH 복용에 의하여 회복되었음을 알 수 있었다(Fig
본 연구의 결과는 GRH 가수분해물을 사용한 치료가 C2C12 세포와 C57BL/6 마우스 모두에서 덱사메타손으로 유발된 근위축을 상당히 약화시켰음을 보여주었다. 결론적으로, GRH가 in vitro 및 in vivo 근위축 모델 모두에서 MAFbx의 발현을 억제함으로써 Dexa에 의해 유발된 근위축을 보호하는 효능을 가진다는 것을 입증하였다.
본 연구의 결과는 GRH 가수분해물을 사용한 치료가 C2C12 세포와 C57BL/6 마우스 모두에서 덱사메타손으로 유발된 근위축을 상당히 약화시켰음을 보여주었다. 결론적으로, GRH가 in vitro 및 in vivo 근위축 모델 모두에서 MAFbx의 발현을 억제함으로써 Dexa에 의해 유발된 근위축을 보호하는 효능을 가진다는 것을 입증하였다. 향후 근감소증을 가진 환자를 대상으로 GRH의 안전성과 효능을 평가하기 위한 임상연구로 이어진다면 건강기능식품 및 건강보충제 등의 개발에 주요 소재로 활용될 수 있을 것이다.

후속연구

이러한 결과는 GRH가 Dexa 유도 근위축 근관세포 모델에서 근위축에 관여하는 유전자 및 단백질의 발현을 유의하게 감소시킨다는 것을 시사한다. 이러한 현상은 근위축을 억제하기 위해 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 차단이 중요한 역할을 할 것이라 사료된다.
결론적으로, GRH가 in vitro 및 in vivo 근위축 모델 모두에서 MAFbx의 발현을 억제함으로써 Dexa에 의해 유발된 근위축을 보호하는 효능을 가진다는 것을 입증하였다. 향후 근감소증을 가진 환자를 대상으로 GRH의 안전성과 효능을 평가하기 위한 임상연구로 이어진다면 건강기능식품 및 건강보충제 등의 개발에 주요 소재로 활용될 수 있을 것이다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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