[논문]Homology modeling of HSPA1L - METTL21A interaction

이승진

Homology modeling of HSPA1L - METTL21A interaction 원문보기

EDISON SW 활용 경진대회 논문집. 제5회(2016년), 2016 Mar. 22, 2016년, pp.90 - 95

이승진 (고려대학교 세종캠퍼스)

초록
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Heat Shock 70kDa Protein 1-Like(HSPA1L)는 Heat-shock protein70(HSP70) family에 속하는 chaperone protein으로 polypeptide folding, assembly, protein degradation 등 다양한 biological processes에 관여하고 있다. HSPA1L은 human methyltransferase-like protein 21A(METTL21A)에 의해 lysine residue에 methylation이 일어나게 되는데, 암세포에서 일반적인 HSPA1L은 주로 세포질에서 발견되는 반면 methylated HSPA1L의 경우 주로 핵에서 발견이 됨으로써 HSPA1L methylation이 암 세포 성장에 중요할 역할을 할 것이라 추측되며 anti-cancer drug target으로 주목 받고 있다. 하지만 현재 HSPA1L의 구조가 부분적으로만 밝혀져 있어 HSPA1L와 METTL21A가 어떤 residue들이 interaction 하여 binding을 하는지에 대해서 아직 밝혀 지지 않았다. 이로 인해 anti-cancer drug target으로서의 연구에 제한이 있다. 이번 연구에서는 homology modeling(Galaxy-TBM, Galaxy-refine)을 통해 HSPA1L 전체 구조를 밝혀 낸 후, HSPA1L 와 METTL21A를 protein-protein docking을 통해 binding pose 예측을 하였다. 이러한 binding pose를 protein interaction analysis하여 HSPA1L과 METTL21A binding에 관여하는 중요 residue들을 밝혀 냈다. 이러한 structural information은 methylated HSPA1L와 암 세포 성장간의 연관성, 더 나아가 anti-cancer drug 개발로 까지도 이어 질 수 있을 것이라 생각한다.

AI 본문요약
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문제 정의

이번 연구에서는 homology modeling 을 통해 HSPA1L 의 전체 structure 를 modeling 한 후, HSPA1L 와 METTL21A 의 binding site 와 binding pose 알아 내고자 한다. 그 후 binding 에 중요한 역할을 하는 residue 들을 밝히고자 한다.
이번 연구에서는 homology modeling 을 통해 HSPA1L 의 전체 structure 를 modeling 한 후, HSPA1L 와 METTL21A 의 binding site 와 binding pose 알아 내고자 한다. 그 후 binding 에 중요한 역할을 하는 residue 들을 밝히고자 한다.

가설 설정

2. Template protein과 target protein sequence를 alignment한다.
Galaxy TBM은 Template Based protein structure predict program으로 query sequence와 template의 amino acid sequence가 비슷하면 3D 구조도 비슷할 것이라고 가정하고 template의 구조를 기반으로 query sequence를 modeling을 한다. Target protein과 template protein의 amino acid sequence identity가 30% 이상인 경우 비교적 정확한 구조 예측이 가능하다.

제안 방법

3. Template protein의 3D 구조를 기반으로 target protein sequence를 modeling한다.
첫번째 추측은 이러한 lysine 561-methylated HSPA1L이 aggressive cancers 에서 많이 발견되는 것으로 보아 암세포의 생장을 위한 protein synthesis을 위해 HSPA1L의 chaperone function이 많이 필요하기 떄문이다. ⁴ 두번째 추측은 HSPA1L가 methylation됨으써 stability에 변화가 생겨 다른 co-factor들과 결합하여단백질의 기능을 조절 하는 것 이다. 실제로 methylated-HSPA1L가 Aurora Kinase B(AURKB)와 결합하여 AURKB kinase activity를 조절하여 세포주기진행과 암세포의 생장에서 중요한 역할을 하고 있다고 밝혀졌다.
HSPA1L의 경우 전체 structure가 아닌 NBD crystal structure(3GDQ), SBD crystal structure(4PO2) 가 각각 따로 밝혀져 있다. HSPA1L의 전체구조를 만들기 위해 National Center for Biotechnology Information (NCBI)에서 HSPA1L sequence를 다운받아 Galaxy TBM과 Galaxy refine를 이용하여 homology modeling 하였다. 그 후 protein-protein docking을 통해 HSPA1L와 METTL21A의 binding site 와 binding pose를 예측 하였고 protein interaction analysis 통해 HSPA1L과 METTL21A binding에 관여하는 중요 residue들을 밝혀 냈다.
Homology modeling 통해 얻은 HSPA1L structure와 METTL21A(4LEC)의 binding site 및 pose를 알아보기 위한 과정으로 protein-protein docking을 통해 30개의 PPD model이 생성되었다.
Protein- protein docking을 통해 얻은 30개의 PPD model에서 두 protein에서 어떤 residue이 interaction에 참여하여 두 protein의 binding에 영향을 주는지를 알아 보기 위해 30개 PPD model의 protein interaction analysis를 실행하였다. 분석 결과 두 protein에서 interaction에 관여하는 residue간의 distance와 두 protein이 binding할 때 hydrogen bond, salt bridges, pistacking, disulfides 중 어떠한 interaction이 존재하는지에 대하여 알 수 있다.
Template Based protein structure predict program으로 총 3단계에 걸쳐서 modeling을 한다.
HSPA1L의 전체구조를 만들기 위해 National Center for Biotechnology Information (NCBI)에서 HSPA1L sequence를 다운받아 Galaxy TBM과 Galaxy refine를 이용하여 homology modeling 하였다. 그 후 protein-protein docking을 통해 HSPA1L와 METTL21A의 binding site 와 binding pose를 예측 하였고 protein interaction analysis 통해 HSPA1L과 METTL21A binding에 관여하는 중요 residue들을 밝혀 냈다.
이번 연구에는 이런 제한 점을 해결하기 위해 Galaxy TBM과 Galaxy refine1을 이용한 homology modeling을 통해 HSPA1L 전체 구조를 예측 한 후 protein-protein docking을 통해 두 protein의 binding site와 pose를 예측하였다. 그 후 protein-protein docking 결과인 30개의 PPD model를 protein interaction analysis하여 binding에 중요한 역할을 하고 있을 것이라고 예측되는 residue를 HSPA1L와 METTL21A 각각에서 알 수 있었다.
Lysine 561-methylated HSPA1L이 암세포 생장에 관여하는 방법에 대해서 두 가지 추측이 있다. 첫번째 추측은 이러한 lysine 561-methylated HSPA1L이 aggressive cancers 에서 많이 발견되는 것으로 보아 암세포의 생장을 위한 protein synthesis을 위해 HSPA1L의 chaperone function이 많이 필요하기 떄문이다. ⁴ 두번째 추측은 HSPA1L가 methylation됨으써 stability에 변화가 생겨 다른 co-factor들과 결합하여단백질의 기능을 조절 하는 것 이다.
초기 구조를 지나치게 벗어나지 않도록 에너지 형태로 제한 한 뒤 단백질 내 상호작용 및 용매화 자유에너지를 표현한 에너지 모델을 이용하여 시뮬레이션 수행하게 된다. 초기 단백질의 곁가지 구조를 Galaxy OptSC로 우선 최적화한 뒤 곁가지를 perturb한 후 짧은 분자 동역학 시뮬레이션으로 relax하는 과정을 반복하여 전체 구조를 정밀화 한다.

대상 데이터

HSPA1L sequence와 Galaxy TBM의 output을 input으로 사용하며 Galaxy refine1의 결과로 총 5개의 refine model 생성되었다.

이론/모형

Protein- protein docking을 통해 얻은 30개의 PPD model을 Schrodinger사의 maestro를 사용하여 protein interaction analysis를 실행하였다.

성능/효과

Chaperones으로 polypeptide folding, assembly, protein degradation, apoptosis 등 다양한 biological processes에 중요한 HSP70이 cancer 및 여러 질병과 관련 있음이 밝혀지면서 drug target으로 연구가 활발히 진행 되자 HSP70 family의 다른 protein들도 질병과의 연관성이 있을 것이라 예상 하였는데 그 중에서도 human HSP70 protein인 HSPA1L의 lysine 561 methylation이 cancer와 높은 상관관계가 있다는 것이 실험을 통해 밝혀졌다. 하지만 정확히 어떠한 경로로 methylation이 일어나며 methylation이 암세포의 생존과 직접적으로 어떤 관련이 있는지에 대해서는 밝혀지지 않았다.
Homology modelin 통해 얻은 HSPA1L structure와 단백질 구조 데이터베이스인 Protein Data Bank(PDB)에서 다운 받은 METTL21A(4LEC)를 Schrodinger사의 maestro를 사용하여 protein-protein docking을 실행 한 결과 총 30개의 PPD(protein-protein docking) model이 생성되었다.
분석 결과 두 protein에서 interaction에 관여하는 residue간의 distance와 두 protein이 binding할 때 hydrogen bond, salt bridges, pistacking, disulfides 중 어떠한 interaction이 존재하는지에 대하여 알 수 있다. 그 결과 Salt bridges가 HSPA1L와 METTL21A binding에 중요한 역할을 하며 30개의 model 중 PPD model 1과 PPD model 20이 HSPA1L와 METTL21A(4LEC)의 binding pose로 가장 적합 할 것이라는 예상된다(Figure3).
그 중에서도 lid 역할을 하며 여러 co-factor 들이 결합하는 3개의 α-helix 지역에 METTL21A에 결합 할 것이라고 예상 하였는데 protein-protein docking 결과 대부분의 model이 예상대로 그 지역에 binding하는 것으로 나왔다.
이번 연구에는 이런 제한 점을 해결하기 위해 Galaxy TBM과 Galaxy refine1을 이용한 homology modeling을 통해 HSPA1L 전체 구조를 예측 한 후 protein-protein docking을 통해 두 protein의 binding site와 pose를 예측하였다. 그 후 protein-protein docking 결과인 30개의 PPD model를 protein interaction analysis하여 binding에 중요한 역할을 하고 있을 것이라고 예측되는 residue를 HSPA1L와 METTL21A 각각에서 알 수 있었다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like는 어디에 속하는 프로틴인가?	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like(HSPA1L)는 Heat-shock protein70(HSP70) family에 속하는 chaperone protein으로 polypeptide folding, assembly, protein degradation 등 다양한 biological processes에 관여하고 있다. HSPA1L은 human methyltransferase-like protein 21A(METTL21A)에 의해 lysine residue에 methylation이 일어나게 되는데, 암세포에서 일반적인 HSPA1L은 주로 세포질에서 발견되는 반면 methylated HSPA1L의 경우 주로 핵에서 발견이 됨으로써 HSPA1L methylation이 암 세포 성장에 중요할 역할을 할 것이라 추측되며 anti-cancer drug target으로 주목 받고 있다.
	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like는 어디에 관여하는가?	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like(HSPA1L)는 Heat-shock protein70(HSP70) family에 속하는 chaperone protein으로 polypeptide folding, assembly, protein degradation 등 다양한 biological processes에 관여하고 있다. HSPA1L은 human methyltransferase-like protein 21A(METTL21A)에 의해 lysine residue에 methylation이 일어나게 되는데, 암세포에서 일반적인 HSPA1L은 주로 세포질에서 발견되는 반면 methylated HSPA1L의 경우 주로 핵에서 발견이 됨으로써 HSPA1L methylation이 암 세포 성장에 중요할 역할을 할 것이라 추측되며 anti-cancer drug target으로 주목 받고 있다.
	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like는 왜 anti-cancer drug target으로 주목받는가?	Heat Shock 70kDa Protein 1-Like(HSPA1L)는 Heat-shock protein70(HSP70) family에 속하는 chaperone protein으로 polypeptide folding, assembly, protein degradation 등 다양한 biological processes에 관여하고 있다. HSPA1L은 human methyltransferase-like protein 21A(METTL21A)에 의해 lysine residue에 methylation이 일어나게 되는데, 암세포에서 일반적인 HSPA1L은 주로 세포질에서 발견되는 반면 methylated HSPA1L의 경우 주로 핵에서 발견이 됨으로써 HSPA1L methylation이 암 세포 성장에 중요할 역할을 할 것이라 추측되며 anti-cancer drug target으로 주목 받고 있다. 하지만 현재 HSPA1L의 구조가 부분적으로만 밝혀져 있어 HSPA1L와 METTL21A가 어떤 residue들이 interaction 하여 binding을 하는지에 대해서 아직 밝혀 지지 않았다.

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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