초록 ▼

Ⅰ. 제 목 Oxazolidinone 계열의 항내성균제 개발 Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성 미생물에 의한 감염증 치료에서 최근 임상적으로 가장 큰 문제로 대두되고 있는 것이 내성균주들의 출현이다. 치사율이 35% 이상인 VRE(Vancomycin Resistant Ecterococci) 뿐만 아니라 다약제 내성을 가진 여러 균주들이 보고 되고 있고 이러한 내성발현 속도는 새로운 항균제 개발 속도를 점차 추월하려 하고 있으며 이는 인류 건강에 치명적인 위협이 되고 있다. 이러한 균의 내성발현은 항균제의 구조와 작용 메카니즘에 기

Ⅰ. 제 목 Oxazolidinone 계열의 항내성균제 개발 Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성 미생물에 의한 감염증 치료에서 최근 임상적으로 가장 큰 문제로 대두되고 있는 것이 내성균주들의 출현이다. 치사율이 35% 이상인 VRE(Vancomycin Resistant Ecterococci) 뿐만 아니라 다약제 내성을 가진 여러 균주들이 보고 되고 있고 이러한 내성발현 속도는 새로운 항균제 개발 속도를 점차 추월하려 하고 있으며 이는 인류 건강에 치명적인 위협이 되고 있다. 이러한 균의 내성발현은 항균제의 구조와 작용 메카니즘에 기인한 선택성이 있기 때문에 이러한 내성을 이겨내기 위해서는 새로운 항균 메카니즘을 가진 새로운 구조의 항균제의 개발이 필연적이다. 최근에 개발된 oxazolidinone 계열의 항균제는 새로운 계열의 합성 항균제로 이러한 내성균주들에 대해 탁월한 약효를 보여주고 있다. 또한, 자체 내성 발현이나 교차 내성의 발현도 새로운 기전에 기인한 항균효과로 말미암아 매우 적은 것으로 보고되고 있다. 현재 개발단계가 가장 빠른 Pharmacia & Upjohn사의 Linezolid가 임상 III상에 있는 등 아직 연구개발의 여지가 많은 분야로서 새로운 항내성균제 개발의 출발 물질로서 매우 연구 가치가 높은 항균제이다. Ⅲ. 연구개발의 내용 및 범위 Oxazolidinone 계열의 항균제는 자체 또는 교차 내성발현이 적고 현재 개발되거나 연구 단계의 물질들이 약동력학적으로 우수하고 경구 또는 주사제 모두 개발 가능한 장점을 지니고 있으며 내성균주들에 대해서 특유의 높은 약효를 보여 주고 있다. 단, Oxazolidinone 계열의 항균제는 그 항균 스펙트럼의 범위가 그람 양성균에 국한되는 단점이 있는데 본 연구는 이러한 단점을 극복하기 위해 이미 광범위 항생제로 알려져 있는 quinolone 핵을 oxazolidinone에 도입함으로써 내성균과 그람 음성균에 모두 약효를 지니는 항균제를 개발하고자 하였다. Quinolone의 도입은 직접 또는 연결체를 사용하여 이루어 졌으며 이에 따른 구조 활성 관계 연구를 통해 quinolone과 oxazolidinone 각각의 약효 발현에 미치는 연결체의 영향을 연구 검증하였다. 또한 다양한 N-치환체 합성 방법에 관한 연구를 함께 수행하여 다양한 헤테로 고리 화합물의 도입 가능성에 대한 연구도 함께 수행하였다. Ⅳ. 연구개발결과 Oxazolidinone에 quinolone을 도입함으로써 현재 임상 III상에 있는 Linezolid보다 우수한 약효를 보여주는 후보물질을 도출하였으며 또한 연결체를 사용한 물질군으로부터는 그람 음성균과 그람양성 내성균에 대해서 모두 약효를 보여주는 후보물질을 도출하였다. Ⅴ. 연구개발결과의 활용결과 및 계획 연구 결과 얻어진 후보물질의 in vivo 실험을 통해 계속적인 신약으로의 개발의 타당성을 검토할 계획이다.

Abstract ▼

Oxazolidinones are a novel class of synthetic antibacterial agents active against Gram-positive human pathogens including MRSA (methicillin -resistant Staphylococcus aureus), MRSE (methicillin-resistant Staphylococcus epidermis) and VRE (vancomycin-resistant Enterococci) as well as selected anaerobi

Oxazolidinones are a novel class of synthetic antibacterial agents active against Gram-positive human pathogens including MRSA (methicillin -resistant Staphylococcus aureus), MRSE (methicillin-resistant Staphylococcus epidermis) and VRE (vancomycin-resistant Enterococci) as well as selected anaerobic organisms through a unique mechanism of action. However, the oxazolidinones currently under development have no activity against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. This prompted us to investigate new antibacterial agents to expand the antibacterial spectrum of the oxazolidinones to Gram-negative and Pseudomonas strains as well as increasing activity against Gram-positive bacteria. Thus, several oxazolidinones bearing quinolone moiety attached with linkers or directly to oxazolidinone nucleus were prepared and their antibacterial activities were examined particularly with expecting dual antimicrobial character revealing oxazolidinone's and quinolone's activity. Some of them showed increased activities against gram-positive resistant strains than parent oxazolidinone compound and others showed broad spectrum antibacterial activity, as expected, including resistant and gram-negtive strains. Structure-activity study demonstrates that activities of oxazolidinones bearing quinolone moiety depend on a linker connecting oxazolidinone and quinolone group.

목차 Contents

• 제 1 장 서론...7
• 제 2 장 국내.외 기술개발 현황...9
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...13
• 제1절 제 1 세부과제...13
• 1. 연구내용...13
• 가. Non Linker System에 관한 연구...13
• 나. Modified Non Linker System에 관한 연구...18
• 다. Linker System에 관한 연구...20
• 라. Modified Linker System에 관한 연구...25
• 2. 실험방법...32
• 제2절 제 2 세부과제...49
• 1. 연구내용...49
• 2. 실험방법...57
• 제 4 장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...65
• 제 5 장 연구개발결과의 활용성과 및 계획...66
• 제 7 장 참고문헌...67