초록 ▼

I. 제 목 4급 암모니움염의 4세대 세파계 항생제 개발 II. 연구개발의 목적 및 필요성 베타락탐계 항생제중 7-ACA를 기초원료로 하는 세파로스포린 계열의 항생제 개발은 감염증 치료제 개발분야에서 가장 중요한 부분을 차지하 고 있다. 국외는 물론이고 국내에서도 이들 화합물과 관련된 연구가 활 발하게 이루어져 왔으며 또 진행되고 있다. 그 결과 세파계 항생제의 가 장 중요한 중간체인 7-ACA의 대량 생산이 국내기술을 통해 가능하게 되었으며, 이를 이용한 원료의약품의 합성이 활발하게 이루어져 수입대 체는 물론 수출에도 많은 기여

I. 제 목 4급 암모니움염의 4세대 세파계 항생제 개발 II. 연구개발의 목적 및 필요성 베타락탐계 항생제중 7-ACA를 기초원료로 하는 세파로스포린 계열의 항생제 개발은 감염증 치료제 개발분야에서 가장 중요한 부분을 차지하 고 있다. 국외는 물론이고 국내에서도 이들 화합물과 관련된 연구가 활 발하게 이루어져 왔으며 또 진행되고 있다. 그 결과 세파계 항생제의 가 장 중요한 중간체인 7-ACA의 대량 생산이 국내기술을 통해 가능하게 되었으며, 이를 이용한 원료의약품의 합성이 활발하게 이루어져 수입대 체는 물론 수출에도 많은 기여를 하고있다. 그러므로 그동안 축적된 기술력과 연구경험을 이용하여 7-ACA를 중간체로한 새로운 화합물에 대한 연구의 필요성은 더욱 강조 되고 있 다. 특히 7-ACA C-3`위치의 4급 암모니움염들은 광범위한 항균력과 안 전성이 높아 임상에서 많이 사용되고 있기 때문에, 본 연구는 7-ACA 의 C-3`위치에 4급암모늄염을 형성할수 있는 새로운 헤테로화합물을 도 입시켜 현재 상품화되어있는 3세대 세파계 항생제의 단점을 보완하고 내 성균에 대한 항균력을 보강하는 새로운 후보물질을 합성하는데 목적이 있다. III. 연구개발의 내용 및 범위 . 새로운 4급 암모니움 계열의 세파계 항생제 개발을 위한 pyrrolidine 과 im idazopyrrolidine 계열의 새로운 헤테로 화합물 의 합성및 이들의 4급암모니움염의 세파계 유도체 합성 ？ Pyridine핵의 치환기를 변화시킨 새로운 화합물 및 이들의 4급 암모니움염의 세파계 유도체 합성 ？ Oxazolidinone핵이 치환된 pyridine 유도체 및 이들의 4급 암모니움염의 세파계 유도체 합성 . 합성된 신규물질들의 항균력 시험 및 이들의 약효 평가 IV. 연구개발결과 .7-ACA C-3`위치에 vinyl기가 치환된 pyrrolidine 4급암모늄 유도 체 11여종을 합성하고 이들의 약효를 평가 하였다. . pyrrolidine 과 im idazopyrrolidine 계열의 새로운 헤테로 화합물 을 합성하여 이들의 특이한 화학적인 성질을 규명하였으며, 4급암모늄염의 새로운 화합물 18여종을 합성하여 항균력을 조사 하였다. . pyridine핵에 전자공여기와 흡인기, 옥사졸리딘기가 치환된 다양 pyridine 유도체를 합성하였고, 이들의 cephalpsporin 4급암모늄 염의 새로운 화합물 79여종을 합성하여 항균시험을 하였으며, 치 환기와 항균활성의 상관관계를 분석하였다. . 본 연구에서 합성한 새로운 화합물중 항균력이 우수한 IY963014,IY963053,KIST-CS1007,CS1009,CS1019,CS1031, CS1036을 계속연구의 lead 화합물로 선정하였다. V. 연구개발결과의 활용계획 본 연구를 통하여 비교적 활성이 우수한 것으로 밝혀진 일양약품에 서 합성한 IY963014,IY963053 과 KIST에서 합성한 CS1007,CS1009, CS1019,CS1031,CS1036 화합물을 계속적인 생리활성 시험의 후보물질 로 선정하고 기업과 협의하여 기술이전을 추진할 계획이다. 또한 본 연 구를 통하여 얻은 새로운 헤테로 화합물의 합성방법과 이들의 톡특한 특 성을 이용한 화학반응은에 대해서도 연구를 계속하여 활용성을 조사할 계획이다.

Abstract ▼

I. Title Developm ent of 4th Generation Cephalosporins Bearing Quaternary Am m onium Salt II. Justification and Purpose of the Project It is w ellknow n that cephalosporin antibiotics have been w idely used in clinics for treatm ent of bacterial infectious disease in hum an beings and anim als. Par

I. Title Developm ent of 4th Generation Cephalosporins Bearing Quaternary Am m onium Salt II. Justification and Purpose of the Project It is w ellknow n that cephalosporin antibiotics have been w idely used in clinics for treatm ent of bacterial infectious disease in hum an beings and anim als. Particularly, 3rd generation injectable cephalosporins bearing quarternary am m onium m oiety at C-3 position of 7-ACA nucleus are grow ing very rapidly on antibacterialm arket because of broad antibacterial spectrum and low toxcity . Thus, m any foreign and dom estic pharm aceuticalcom panies have been interested in production ofthese antibiotics and research for new derivatives expecting a better activity. In Korea, as the results of the continuous efforts on this area , 7-am inocephalosporanic acid (7-ACA) w hich is a key interm ediate for cephalosporin antibiotics are being produced since 1990. Therefore, it is necessary to w ork continuously on the developm ent of a new generation cephalosporin antibiotic bearing quaternary am m onium salt having a better activity and safety than com m erciallized ceftazidim e and/or cefepim e by utilizing our research experiences and accum ulated technologies. The purpose of this project is to synthesize a new 7-ACA derivavives by substituing a variety of heterocyclic com pounds form ing a quarternary am m onium salt at C-3 position of 7-ACA nucleus. III. Scope and Contents of the Research Synthesis of im idazopyrrolidine and pyrrolidine derivatives and form ation of quarternary am m onium salt w ith 7-ACA nucleus. Synthesis of pyridine derivatives having variety of substituents and form ation of quarternary am m onium salt w ith 7-ACA nucleus. Evaluation of antibacterial activity and efficacy test of new ly synthesized com pounds for an antibacterial drug. IV. Results and Discussion In the course of this research project, 108 new cephalosporin derivatives bearing quarternary am m onium m oiety w ere synthesized and tested its antibacterialactivity. Allnew com pounds derived from im idazopyrrolidines and pyrrolidines show ed less potent activity than cefepim e and w ere not active enough as m uch as w e expected for a candiate com pound. H ow ever, w e found several new synthetic m ethodology and a typical chem ical character of im idazolones. The unusual character of diacylated im idazolone afforded a novelidea for a new acylating agent. About 65 pyridine derivatives substituted w ith electron w ithdraw ing and/or donating group, and oxazolidinone heterocycles w ere synthesized to form quarternary am m onium saltw ith cefotaxim e nucleus for antibacterialactivity tests.The com pounds ,IY963014,IY963053,KIST-CS1007,CS1009,CS1019, CS1031 and CS1036 w ere selected as candiate com pounds for futher investigation because of good activity and broad spectrum .The com pound having oxazolidinone m oiety w ere less active than cefotaxim e,and did not revealed any dualactivity as expected.

목차 Contents

• 표지 ...1
• 제출문 ...2
• 요약문 ...4
• SUMMARY ...7
• CONTENTS ...10
• 목차 ...14
• 제 1 장 서 론...18
• 제 1 절 연구개발의 목적및 필요성...18
• 제 2 절 연구개발의 범위...19
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황...20
• 제 1 절 4급 암모니움 세팔로스포린의 기술개발 현황...20
• 제 2 절 연구결과의 국내외 기술개발에 미치는 영향...25
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...27
• 제 1 절 Pyridinium,Pyrrolidinium cephalosporin유도체 개발...27
• 1.연구내용...27
• 2.실험내용...50
• 3.결과 및 고찰...89
• 4.참고문헌...91
• 제 2 절 Oxazolidinone 치환 cephalosporin 유도체의 개발...92
• 1.연구내용...92
• 2.실험내용...103
• 3.결과 및 고찰...122
• 4.참고문헌...123
• 제 3 절 C-3가 변 형 된 cephalosporin의 합성...124
• 1.연구내용...124
• 2.약효검색...169
• 제 4 절 C-3 vinyl cephalosporin의 합성...185
• 1.연구내용...185
• 2.실험내용...185
• 3.결과 및 고찰...196
• 4.참고문헌...197
• 제 5 절 C-3와 C-7이 변형된 새로운 cephalosporin 유도체의 합성...198
• 1.연구내용...198
• 2.실험내용...211
• 3.결과 및 고찰...220
• 4.참고문헌...222
• 제 6 절 새로운 cephalosporin 화합물의 안정성 및 역가시험...223
• 1.연구내용...223
• 2.결과 및 고찰...226
• 제 4 장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...228
• 제 1 절 연도별 연구목표 및 달성도...228
• 제 2 절 기술발전에의 기여도...230
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획...231