초록 ▼

키랄 의약품을 구성하는 두 개의 광학이성질체 중 종종 하나의 광학이성질체만이 원하는 생리활성을 나타내고 이것의 거울상인 다른 광학이성질체는 원하는 생리활성 효과를 나타내지 않거나 독성 등의 다른 생리활성 효과를 나타낸다. 키랄 의약품의 이와 같은 문제점 때문에 원하는 생리활성 효과를 나타내는 하나의 광학이성질체로만 구성된 키랄 의약품을 개발하려는 노력이 전 세계적으로 진행되고 있으며 이 과정에서 키랄 의약품의 광학조성을 정확하게 측정하는 기술이 반드시 요구된다. 키랄 의약품의 광학조성을 측정하는 기술들 중 가장 빠르고 정확하며 경제

키랄 의약품을 구성하는 두 개의 광학이성질체 중 종종 하나의 광학이성질체만이 원하는 생리활성을 나타내고 이것의 거울상인 다른 광학이성질체는 원하는 생리활성 효과를 나타내지 않거나 독성 등의 다른 생리활성 효과를 나타낸다. 키랄 의약품의 이와 같은 문제점 때문에 원하는 생리활성 효과를 나타내는 하나의 광학이성질체로만 구성된 키랄 의약품을 개발하려는 노력이 전 세계적으로 진행되고 있으며 이 과정에서 키랄 의약품의 광학조성을 정확하게 측정하는 기술이 반드시 요구된다. 키랄 의약품의 광학조성을 측정하는 기술들 중 가장 빠르고 정확하며 경제적인 기술은 HPLC 용 키랄 칼럼을 이용하여 키랄 의약품의 광학조성을 측정하는 기술이다. 본 연구의 목적은 일차 아미노기를 가지고 있는 키랄 화합물들의 광학조성을 신속하고 정확하게 측정하는데 유용하게 응용될 수 있는 두 가지의 크라운 에테르 키랄 칼럼을 개발하고 이를 이용하여 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물들을 광학분할 함으로서 일차 아미노기를 가지고 있는 키랄 의약품들의 광학조성 측정 방법을 확립하는 것이다.
본 연구에서는 광학활성인 $cyclo-{\beta}-BINOL$을 이용하여 키랄 크라운 에테르를 합성하였다. 합성된 키랄 크라운 에테르 화합물의 O-알릴화 반응 및 히드로실릴화 반응을 거쳐 에톡시디 메틸실릴 크라운 에테르를 합성하였고 이것을 5 ㎛ 실리카 젤에 공유 결합시켜 새로운 키랄 고정상을 합성하였으며 이것을 스텐레스 스틸 HPLC 공 칼럼에 충진하여 새로운 키랄 칼럼을 개발하였다. 아울러 합성된 키랄고정상을 다시 옥틸트라이에톡시실란으로 처리하여 성능이 증진된 다른 키랄고정상을 제조하였으며 이것을 스텐레스 스틸 HPLC 공 칼럼에 충진하여 다른 키랄 칼럼을 개발하였다.
개발된 두 개의 키랄 칼럼은 일차 아미노기를 가지고 있는 다양한 라세미 화합물들의 광학 분할, 예를 들면, 생리활성을 가지고 있는 라세미 ${\alpha}$-아미노산의 광학분할과 아민 화합물들의 광학분할, 아미노 알코올의 광학분할 및 플르오르퀴놀론 항생제들의 광학분할에 응용되었으며 광학분할 성능이 아주 우수함을 확인하였다. 또한 개발된 키랄 칼럼을 이용하여 라세미 화합물들을 광학분할 할 때의 최적의 실험조건을 규명하기 위하여 이동상의 조성, 이동상에 첨가하는 유기 용매의 종류 및 농도, 이동상에 첨가하는 산의 종류 및 농도, 이동상에 첨가하는 암모늄 염의 종류 및 농도를 변화시키면서 광학분할을 실시한 결과 광학분할은 이동상의 조건에 의하여 영향을 받음을 확인할 수 있었다. 아울러 칼럼의 온도를 변화시키면서 광학분할을 실시하였고 광학분할은 칼럼의 온도에 의하여 영향을 받음을 확인하였다.

Abstract ▼

Only one of the two enantiomers of chiral drugs often shows desired biological activities while the other enantiomer does not show desired biological activities or shows toxicity. Consequently, efforts to develop enantiomerically pure chiral drugs, which show only the desired pharmaceutical activiti

Only one of the two enantiomers of chiral drugs often shows desired biological activities while the other enantiomer does not show desired biological activities or shows toxicity. Consequently, efforts to develop enantiomerically pure chiral drugs, which show only the desired pharmaceutical activities, are under progress all over the world. During the development of enantiomerically pure chiral drugs, the technology by which the enantiomeric composition or the enantiomeric purity of chiral drugs can be determined is absolutely necessary. Among others, liquid chromatographic separation of enantiomers with chiral columns is the most accurate, convenient and economic means in the determination of the enantiomeric composition of chiral drugs. The purpose of this study is the development of two new crown ether chiral columns and their application to the resolution of racemic compounds containing a primary amino group in order to provide means of determining the enantiomeric composition of chiral drugs.
In this study, chiral crown ether was synthesized from optically active cyclo-BINOL. Chiral crown ether thus prepared was converted to ethoxydimethylsilylcrown ether via O-allylation and hydrosilylation. Finally, ethoxydimethylsilylcrown ether was covalently bonded to $5{\mu}m$ silica gel to afford a crown ether chiral stationary phase. The crown ether chiral stationary phase thus prepared was packed into a stainless-steel HPLC column. The crown ether chiral stationary phase was further treated with triethoxysilyloctane to afford an improved chiral stationary phase and packed into HPLC column.
The two chiral columns developed were applied to the resolution of racemic a-amino acids, amines, amino alcohols and fluoroquinolone antibacteials and the chiral resolutions were found to be excellent. In order to find out the optimum resolution conditions, chiral resolutions with two chiral columns were carried out with the variation of the type and content of organic modifiers, acidic modifiers and inorganic modifiers in aqueous mobile phase. From these experiment, it was found that the chiral resolutions with two chiral columns are dependent on the mobile phase conditions. In addition, the resolutions were carried out with the variation of the column temperature and the column temperature was found to be an important factor to affect the resolutions.

목차 Contents

• I. 연구개발결과 요약문...4
• (한글) 키랄 의약품의 광학조성 측정을 위한 새로운 HPLC 용 크라운 에테르 키랄 칼럼 개발...4
• (영문) Development of HPLC Crown Ether Chiral Columns for the Enantiomeric Composition of Chiral Drugs...5
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...6
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...6
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...9
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...23
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...24
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...26
• 6. 첨부서류...27
• 7. 참고문헌...27
• 첨부서류 1 (게재논문사본)...28
• 첨부서류 2 (게재예정논문 게재증명서 및 사본)...35
• 첨부서류 3 (게재예정논문 게재증명서 및 사본)...45
• 첨부서류 4 (특허출원사실증명원 및 서류 사본)...64