보고서 정보
| 주관연구기관 |
충남대학교
Chungnam National University |
| 연구책임자 |
황성주
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| 참여연구자 |
박종세
,
이은희
,
원동한
,
윤지혜
,
박영환
,
장미
,
한상순
,
홍성연
,
문철진
,
송은영
,
박종임
|
| 보고서유형 | 최종보고서 |
|---|
| 발행국가 | 대한민국 |
|---|
| 언어 |
한국어
|
| 발행년월 | 2003-11 |
|---|
| 과제시작연도 |
2003 |
| 주관부처 |
식품의약품안전청 |
| 사업 관리 기관 |
식품의약품안전청
Korea Food & Drug Administration |
| 등록번호 |
TRKO200400000670 |
| 과제고유번호 |
1470001397 |
| 사업명 |
식품의약품안전성관리 |
| DB 구축일자 |
2013-04-18
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| 키워드 |
염산이미다프릴.생체이용률.생물학적 동등성.Imidapril hydrochloride.Bioavailability.Bioequivalence.
|
초록
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본 연구는 3개 기관이 사람의 혈중 염산이미다프릴 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 LC/MS분석법(염산이미다프릴 m/z 406, 내부표준물질 라미프릴 m/z 417)을 개발하고, 각 기관별로 그 분석방법에 대하여 validation하고, 그 분석방법을 이용하여 식품의약품안정청에서 지정한 대조약 (동아제약의 타나트릴 정 Imidapril HCl 10 mg)에 대하이 투여용량을 10 mg (1정)으로 하여 ″생물학적 동등성 시험 기준″에 준하여 건강한 성인 8명씩 총 24명을 대상으로 순차적으로 생체이용률시험을 실시하였다.
본 연구는 3개 기관이 사람의 혈중 염산이미다프릴 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 LC/MS분석법(염산이미다프릴 m/z 406, 내부표준물질 라미프릴 m/z 417)을 개발하고, 각 기관별로 그 분석방법에 대하여 validation하고, 그 분석방법을 이용하여 식품의약품안정청에서 지정한 대조약 (동아제약의 타나트릴 정 Imidapril HCl 10 mg)에 대하이 투여용량을 10 mg (1정)으로 하여 ″생물학적 동등성 시험 기준″에 준하여 건강한 성인 8명씩 총 24명을 대상으로 순차적으로 생체이용률시험을 실시하였다.
그 결과로부터 염산이미다프릴의 생물학적동등시험 표준지침을 작성하였다. 이 지침은 염산이미다프릴 제제의 생물학적 동등성 평가에 활용하여 분석방법의 개발 및 계획서 작성에 소요되던 시간 및 이에 따른 연구비를 절감하게 되어 생물학적 동등성 평가의 활성화에 기여하게 될 것이다.
체혈시간은 경구투여후 0, 투약전, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 hr 으로 하였으며, 이 결과를 바탕으로 $AUC_{12h}$, $C_{max}$, $T_{max}$, $K_{e}$, $t_{1/2}$ 계산하였다.
분석법 validation결과 특이성, 정밀성(일내, 일간), 정확성, 안정성이 확보되었으며, 정량한계는 0.50 ng/ml이었다.
$AUC_{12hr}$는 각 세부기관별로 $121.48{\pm}35.81$ (제1세부), $136.57{\pm}57.27$ (제2세부), $232.09{\pm}70.91 ng{\cdot}hr/mL$(제3세부)이었으며, 전체평균은 $163.38{\pm}73.73 ng{\cdot}hr/mL$이었다. $C_{max}$는 각 세부기관별로 $32.59{\pm}9.76$ (제1세부), $44.19{\pm}25.54$(제2세부), $53.38{\pm}20.54$(제3세부) 및 전체평균은 $43.39{\pm}20.77$ ng/mL이었다. $T_{max}$는 각각 $1.75{\pm}0.27$, $2.13{\pm}0.95$, $2.00{\pm}0.46$ 및 $1.96{\pm}0.62$ hr이었고, Ke는 $0.383{\pm}0.127$, $0.374{\pm}0.062$, $0.338{\pm}0.039$ 및 $0.365{\pm}0.083$ 1/hr이었으며, $t_{1/2}$ $1.94 {\pm} 0.47$, $1.90 {\pm} 0.35$, $2.08{\pm}0.26$ 및 $1.98{\pm}0.36$ hr이었다.
본 과제에서 확립한 염산이미다프릴의 분석법 및 생체이용율시험은 객관성과 신뢰성이 지지되는 결과를 얻었으며 생물학적동등성시험의 표준지침서를 성공적으로 작성하였다.
Abstract
▼
The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of imidapril hydrochloride dosage forms on the basis of tile bioequivalence criteria of the Korea food and Drug Administration.
For this purpose, a LC/MS method with detection of m/z of 406 (imidapril) and 417
The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of imidapril hydrochloride dosage forms on the basis of tile bioequivalence criteria of the Korea food and Drug Administration.
For this purpose, a LC/MS method with detection of m/z of 406 (imidapril) and 417 (internal standard, ramipril) was developed and validated for the determination of imidapril in human plasma.
A bioavailability study of Tanatril capsule (10 mg imidapril hydrochloride, Dong-A Pharm. Co.) was performed using the validated LC/MS method. Exactly the same three separate bioavailability studies were peformed by three different Research Laboratories to compare the pharmacokinetic parameters. The dose of 10 mg of imidapril hydrochloride (4 capsules) was orally administered to 24 healthy Korean subjects.
The pharmacokinetic parameters among the three laboratories showed almost the same values as follows; $AUC_{12hr}$, values were $121.48{\pm}35.81$ (1st Research Lab), $136.57 {\pm} 57.27$ (2nd Research Lab), $232.09{\pm}70.91$ (3rd Research) and $163.38{\pm}73.73 ng{\cdot}hr/mL$ (total value), respectively. $C_{max}$ values were $32.59{\pm}9.76$, $44.19{\pm}25.54$, $53.38{\pm}20.54$ and $43.39{\pm}20.77$ ng/mL, respectively. $T_{max}$ values were $1.75{\pm}0.27$, $2.13{\pm}0.95$, $2.00 {\pm} 0.46$ and $1.96 {\pm} 0.62$ hr, respectively. Ke values were $0.383 {\pm} 0.127$, $0.374 {\pm} 0.062$, $0.338{\pm}0.039$ and $0.365{\pm}0.083$ 1/hr, respectively, $t_{1/2}$ values were $1.94 {\pm} 0.47$, $1.90 {\pm} 0.35$, $2.08{\pm} 0.26$ and $1.98{\pm}0.36$ hr, respectively.
Based on the validated analytical method and pharmacokinetic parameters, a standard guideline of the bioequivalence test of imidapril hydrochloride dosage forms was prepared successfully and could be used for the bioequivalence test of imidapril hydrochloride preparations in the near future.
목차 Contents
- 표지...1
- 용역연구개발사업최종보고서...4
- 제출문...5
- 요약문...5
- Summary...7
- 가. 총괄연구과제...8
- 목차...9
- 제1장 서론...10
- 제2장 국내ㆍ외 기술개발 현황...11
- 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...12
- 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...15
- 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획...15
- 제6장 기타 중요변경사항...15
- 제7장 품목별 표준 생물학적동등성시험 지침 작성...16
- 제8장 참고문헌...23
- 나. 제1세부과제...24
- 목차...25
- 첨부자료목록...26
- 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약...27
- 1. 1. 시험제목...27
- 1. 2. 시험목적...27
- 1. 3. 시험결과의 요약...27
- 2. 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...28
- 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...28
- 3. 1. 시험책임자...28
- 3. 2. 시험담당자...29
- 4. 예비시험...29
- 5. 피험자 선정기준 및 방법...29
- 5. 1. 지원자 모집...29
- 5. 2. 건강검진...29
- 5. 3. 선정기준...30
- 5. 4. 지원자 동의방법...30
- 6. 시험대상 예수...30
- 7. 시험방법...31
- 7. 1. 시험 전날 피험자 관리...31
- 7. 2. 시험 당일 (2003년 5월 24일)...31
- 8. 채혈인 경우 감염방지대책...32
- 9. 검체처리 및 분석방법...32
- 9. 1. 분석대상...32
- 9. 2. 주요기기 및 장치...32
- 9. 3. 분석기기 조건...32
- 9. 4. 검량선 작성...33
- 9. 5. 혈장 시료의 처리...33
- 9. 6. 혈중농도계산...33
- 10. 시험결과 및 validation 자료...33
- 10. 1. 분석조건의 검증...33
- 10. 2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 이미다프릴의 농도추이...38
- 10. 3. 생체이용률 파라메타의 산출...43
- 10. 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 종합의견...44
- 11. 시험의 신뢰성 보증...44
- 다. 제2세부과제...45
- 목차...46
- 첨부자료목록...47
- 1. 시험 제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약...48
- 1. 1. 시험제목...48
- 1. 2. 시험목적...48
- 1. 3. 시험결과의 요약...48
- 2. 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...49
- 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...49
- 3. 1. 시험책임자...49
- 3. 2. 시험담당자...50
- 4. 예비시험...50
- 5. 피험자 선정기준 및 방법...50
- 5. 1. 지원자 모집...50
- 5. 2. 건강검진...50
- 5. 3. 선정기준...51
- 5. 4. 지원자 동의방법...51
- 6. 시험대상 예수...51
- 7. 시험방법...52
- 7. 1. 시험 전날 피험자 관리...52
- 7. 2. 시험 당일 (2003년 10월 3일)...52
- 8. 채혈인 경우 감염방지대책...53
- 9. 검체처리 및 분석방법...53
- 9. 1. 분석대상...53
- 9. 2. 주요기기 및 장치...53
- 9. 3. 분석기기 조건...53
- 9. 4. 검량선 작성...54
- 9. 5. 혈장 시료의 처리...54
- 9. 6. 혈중농도계산...54
- 10. 시험결과 및 validation 자료...54
- 10. 1. 분석조건의 검증...54
- 10. 2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 이미다프릴의 농도추이...60
- 10. 3. 생체이용률 파라메타의 산출...65
- 10. 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 종합의견...66
- 11. 시험의 신뢰성 보증...66
- 라. 제3세부과제...67
- 목차...68
- 첨부자료목록...69
- 1. 시험 제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약...70
- 1. 1. 시험제목...70
- 1. 2. 시험목적...70
- 1. 3. 시험결과의 요약...70
- 2. 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...71
- 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...71
- 3. 1. 시험책임자...71
- 3. 2. 시험담당자...72
- 4. 예비시험...72
- 5. 피험자 선정기준 및 방법...72
- 5. 1. 지원자 모집...72
- 5. 2. 건강검진...72
- 5. 3. 선정기준...73
- 5. 4. 지원자 동의방법...73
- 6. 시험대상 예수...73
- 7. 시험방법...74
- 7. 1. 시험 전날 피험자 관리...74
- 7. 2. 시험 당일 (2003년 10월 19일)...74
- 8. 채혈인 경우 감염방지대책...75
- 9. 검체처리 및 분석방법...75
- 9. 1. 분석대상...75
- 9. 2. 주요기기 및 장치...75
- 9. 3. 분석기기 조건...75
- 9. 4. 검량선 작성...76
- 9. 5. 혈장시료의 처리...76
- 9. 6. 혈중농도계산...76
- 10. 시험결과 및 validation 자료...76
- 10. 1. 분석조건의 검증...76
- 10. 2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 이미다프릴의 농도추이...82
- 10. 3. 생체이용률 파라메타의 산출...87
- 10. 4. 평가기준 및 시험결과에 대한 종합의견...88
- 11. 시험의 신뢰성 보증...88
- 총괄연구과제 요약...89
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