초록 ▼

최근 요산 농도가 다양한 심혈관계 질환의 발생 및 예후와 밀접한 연관이 있다는 사실들이 밝혀졌으나 이러한 연관이 위험인자 사이의 단순한 상관 관계인지, 아니면 요산 자체가 심혈관계 질환 발생의 원인이 되는지의 여부에 관해서는 아직 정설이 없는 상태임. 본 연구에서는 심혈관계 질환 발생의 핵심 인자인 혈관 및 전신 염증 반응이 요산에 의해 유도되는지의 여부와 그 기전을 고요산혈증의 동물 모델과 배양한 혈관 세포, 말초 혈액 단핵구 세포에서 수행하여 다음과 같은 결과를 얻었음.
1. 요산은 혈관 세포의 국소 염증 반응을 일으키고

최근 요산 농도가 다양한 심혈관계 질환의 발생 및 예후와 밀접한 연관이 있다는 사실들이 밝혀졌으나 이러한 연관이 위험인자 사이의 단순한 상관 관계인지, 아니면 요산 자체가 심혈관계 질환 발생의 원인이 되는지의 여부에 관해서는 아직 정설이 없는 상태임. 본 연구에서는 심혈관계 질환 발생의 핵심 인자인 혈관 및 전신 염증 반응이 요산에 의해 유도되는지의 여부와 그 기전을 고요산혈증의 동물 모델과 배양한 혈관 세포, 말초 혈액 단핵구 세포에서 수행하여 다음과 같은 결과를 얻었음.
1. 요산은 혈관 세포의 국소 염증 반응을 일으키고 이는 산화질소 함성의 감소, 활성산소족의 증가 등과 동반됨.
2. 요산을 혈관세포의 증식을 변화시켜 혈관 리모델링을 초래함.
3. 요산은 말초 혈액 단핵구에서 염증성 매개물의 유리를 증가시킴.
4. 요산에 의한 국소/전신 염증 반응의 유도는 레닌-안지오텐신계의 활성화와 밀접한 관계가 있었음.
따라서, 본연구 결과 고요산혈증의 임상적 의의에 관한 재조명이 필요하며, 요산 농도를 안전하고 효과적으로 감소시킬 수 있는 신약개발이 시급한 상태임.

Abstract ▼

I. Purpose & Significance
$\bigcirc$ Uric acid is an end-product of purine metabolism. Recent reports revealed that hyperuricemia is related to the development and/or aggravation of various cardiovascular disease in different clinical settings. However, there was no solid evidence

I. Purpose & Significance
$\bigcirc$ Uric acid is an end-product of purine metabolism. Recent reports revealed that hyperuricemia is related to the development and/or aggravation of various cardiovascular disease in different clinical settings. However, there was no solid evidence supporting uric acid per se can be a direct cause of cardiovascular disease.
$\bigcirc$ Several in-vivo and in-vitro experimental data revealed that uric acid itself may cause a pathologic vascular remodeling with altered vascular reactivity.
$\bigcirc$ Despite recent increase in scientific interests regarding the pleotrophic action of uric acid, there have been no studies about the role of uric acid as a proinflammatory cytokine.
II. Content & Scope
$\bigcirc$ Define the nature and the characteristics of vascular lesion and inflammatory reaction in animal model of hyperuricemia
- Verification of the animal model of hyperuricemia
- Investigation of the characteristics of renal vascular lesion, change in nitric oxide(NO) production, induction of oxidative stress and local/systemic inflammatory reaction
$\bigcirc$ Define the mechanism of uric acid-induced vasculopathy : Role of Renin-Angiotensin System(RAS)
- Isolation and culture of human vascular cells
- Assess the role of RAS as a mediator of uric acid-induced local vascular inflammatory reaction
- Assess the role of RAS as a mediator of uric acid-induced vasculopathy
$\bigcirc$ Define the mechanism of uric acid-induced systemic inflammation : Role of Renin-Angiotensin System(RAS)
- Isolation and culture of human peripheral blood mononuclear cells(HPBM)
- Assess the role of RAS as a mediator of uric acid-induced systemic vascular inflammatory reaction
III. Results
$\bigcirc$ In hyperuricemia animal model, there was a signficant rise in blood pressure from 4-6 weeks of oxonic acid treatment.
$\bigcirc$ Uric acid induced the proliferation of human vascular smooth muscle cell(HVSMC) whereas it inhibited the serum-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cell(HUVEC). Uric acid-induced alteration In vascular proliferation was blocked by p38 MAPK inhibitor or Erk inhibitor, suggesting the activation of MAPK may play a role in uric acid-induced changes in cell proliferation.
$\bigcirc$ Uric acid decreased NO release from HUVEC and increased generation of reactive oxygen species from HVSMC and HUVEC.
$\bigcirc$ Changes in uric acid-induced vascular proliferation of HVSMC and HUVEC was ameliorated by the pre-treatment of cells with ACE inhibitor(enalaprilat, 10-6 M/L) or angiotensin II receptor antagonist(losartan, 10-6 M/L).
$\bigcirc$ Uric acid induced local expression of C-reactive protein(CRP) in HVSMC and HUVEC.
$\bigcirc$ Uric acid also increased CRP mRNA expression and protein release in HPBM, which was blocked by RAS blockade, enalapril or losartan.
IV. Implication & Future plan
$\bigcirc$ Uric acid play a role in the development of renal microvascular remodeling via an induction of local and systemic inflammatory reaction associated with a decrease in NO production and an induction of oxidative stress.
$\bigcirc$ These findings suggest we have to pay attention on clinical implication of hyperuricemia, and we need to treat hyperuricemia more aggressively with highly efficient and safe drug. Considering a limited availability of uric acid-lowering agent with wide range of safety margin, further studies with the development of new drug will be necessary.
$\bigcirc$ We also need further investigation regarding the relationship between uric acid and RAS with a verification of therapeutic benefit of RAS blockade in patients with hyperuricemia.

목차 Contents

• II. 총괄연구과제 연구결과...30
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성...31
• 1.1. 연구의 배경...31
• 1.2. 연구의 필요성...32
• 2. 국내외 기술개발 현황...33
• 3. 연구개발과제의 추진체계...34
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과...34
• 4.1. 연구개발 내용...34
• 4.1. 연구개발 결과...34
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도...37
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도...37
• 5.2. 관련분야 기여도...37
• 6. 향후 연구 성과 추진 계획...37
• 7. 연구개발결과의 파급효과...38
• 7.1. 기술적 파급효과...38
• 7.2. 경제.산업적 파급효과...38
• 7.3. 사회적 파급효과...38
• 8. 연구개발결과의 활용계획...38
• 8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성...38
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...38
• 10. 참고문헌...39
• IV. 첨부서류...40
• 1. 자체평가의견서...41
• 2. 연구성과 실적 증빙서류...45
• 3. 기타 요청서류...45