초록 ▼

ADHD 환자들에 대한 안전한 투약설계의 근거를 마련하고 일반 청소년들에게는 약물의 오 남용을 막을 수 있는 과학적 근거를 마련하기 위하여 ADHD 치료약물(메칠페니데이트, 아토목세틴)의 용량별, 투여기간별 의존성을 평가하고, ADHD 동물 모델 (SHR)과 정상동물모델 (Wistar)에서 ADHD 치료 약물의 의존성을 비교하고, ADHD 치료약물의 의존성 기전을 탐색코자 하였다. 정상동물과 ADHD 모델 동물에게 ADHD 치료약물 (메칠페니데이트 및 아토목세틴) 투여 시 발현되는 체중변화, 이상 반응 및 행동 변화 (reari

ADHD 환자들에 대한 안전한 투약설계의 근거를 마련하고 일반 청소년들에게는 약물의 오 남용을 막을 수 있는 과학적 근거를 마련하기 위하여 ADHD 치료약물(메칠페니데이트, 아토목세틴)의 용량별, 투여기간별 의존성을 평가하고, ADHD 동물 모델 (SHR)과 정상동물모델 (Wistar)에서 ADHD 치료 약물의 의존성을 비교하고, ADHD 치료약물의 의존성 기전을 탐색코자 하였다. 정상동물과 ADHD 모델 동물에게 ADHD 치료약물 (메칠페니데이트 및 아토목세틴) 투여 시 발현되는 체중변화, 이상 반응 및 행동 변화 (rearing, grooming, face-washing, burrowing, locomotion, activity on rotaiting rod or plus-maze 등) 등의 정도를 측정함으로써 주의력결핍과다행동장애 치료약물의 용량별 정신약리 활성을 평가하고, 정상동물과 ADHD 모델 동물에게 ADHD 치료약물 (메칠페니데이트 및 아토목세틴) 투여 시 의존성에 따라 발현되는 변화 행동을 climbing과 jumping 행동 시험, conditioned place preference test (CPP) 및 약물자가투여시험 (self-administration test)을 통해 주의력결핍과다행동장애 치료약물의 의존성 행동을 평가하였으며, 도파민성 신경과 연관된 의존성은 일반적으로 지속적 자극에 따른 도파민 신경자체의 위축 또는 약물작용부위의 둔감화에 기인하는 것으로 알려져 있으므로 ADHD 약물을 지속적으로 처치하였을 때 ADHD 치료 약물들의 작용부위로 알려진 도파민 수송체 활성의 변화를 검색하므로써 ADHD 치료약물의 뇌 내 의존성 작용기전을 연구하였다. 일반운동 활성의 변화와 불안 및 정서 이상 행동 활성의 변화에 있어서 약물 투여 30분 후의 행동변화는 약물 고유의 정신약리활성 즉, 흥분유도활성인 것으로 여겨지며, 약물 투여 4시간 후의 행동 변화는 약물 소실과 함께 유도될 수 있는 의존 반응의 결과로 여겨진다. 특히, 약물의 금단 후에는 일시적 일반운동활성의 증가와 rearing 반응의 증가 현상이 나타났다. Climbing 행동 변화에서 약물 투여 30분 후의 행동변화는 약물 고유의 정신약리활성 즉, 흥분유도활성에 기인한 것으로 여겨지며, 약물 투여 4시간 후의 변화가 없는 것은 climbing 행동이 의존 증상과는 관련성이 매우 약함을 시사한다. Methylphenidate 투여시 1주일간은 도약 횟수가 증가하는 것은 도파민성 신경과 관련된 의존반응일 가능성을 시사한다. CPP test에서 methamphetamine의 14일간 투여나 methylphenidate의 7일간 투여는 보상효과 형성을 지속하지만 methylphenidate를 14일간 투여하면 형성되었던 보상효과가 소실되었다. Atomoxetine는 보상효과를 형성하지 않았다. Methamphetamine과 methylphenidate는 wistar와 SHR 모두에서 자가투여를 유도하였으나 atomoxetine은 자가투여를 유도하지 않았다. 자가투여 유도반응은 정상동물에 비해 ADHD 모델동물인 SHR이 더 민감하게 나타났다. 도파민 수송체 억제효능은 methylphenidate가 가장 강하게 나타냈고 atomoxetine이 가장 약하게 나타냈다. Atomoxetine의 의존성 반응이 없는 것은 도파민 수송체에 대한 약한 반응 강도에 기인할 가능성이 있다. 페스암페타민, 메칠페니데이트 및 아토목세틴 모두 도파민 수송체에 반응하지만 Nucleus accumbens에 있는 수송체나 도파민 신겹의 활성의 기질적 변화는 일으키지 않는 것으로 사료된다.

Abstract ▼

In this study, the psychological dependence of ADHD drugs (methylphenidate and atomoxetine) by monitoring developmental processes of dependence In SHR and its counterparts (Wistar) was investigated In order to supply the safe drug regimen and to prevent drug abuse. The difference of dosages was veri

In this study, the psychological dependence of ADHD drugs (methylphenidate and atomoxetine) by monitoring developmental processes of dependence In SHR and its counterparts (Wistar) was investigated In order to supply the safe drug regimen and to prevent drug abuse. The difference of dosages was verified. Psychopharmacological studies (locomotion, rearing, grooming, face-washing, burrowing, activities on rotaiting rod or plus-maze, activities in the plus maze), dependence studies (climbing behavior, jumping behavior, CPP test, self-administration) and studies on dependence mechanism were carried out. Methylphenidate and methamphetamine increased locomotor activities, rearing and activities on the rotating rod 30 minutes after i.p. injection but not 4 hours after i.p. injection. This result suggests that changes of locomotor activities might be caused by temporal action of drugs but not dependent response. Partial changes in locomotor activities and rearing 4 hours after administration of drug might be related with dependence response. Methylphenidate and methamphetamine increased climbing behavior 30 minutes after i.p. injection but not 4 hours after i.p. injection. Administration of high dose of methylphenidate increased jumping behavior 4 hours after i.p. injection. This result suggests that dependence response of methylphenidate might be related with change of dopaminergic nerve because JumpIng behavior was caused by disorder of dopaminergic nerve. Conditioning with methylphenidate and methamphetamine resulted in increased preference for the drug-paired environment in all strains. A dose-dependent pattern of preference was observed in Wistar rats but not in SHRs. Atomoxetine was ineffective at inducing place preference in SHRs and Wistar rats. Methamphetamine loading for 2 weeks also was increased preference for the drug-paired environment In all strains. In self-administration experiments, SHRs readily acquired self-administration of methylphenidate and methamphetamine without the need for any priming infusions although this response was also observed in Wistar rats. In this study, we have verified distinct rewarding characteristics of methylphenidate and atomoxetine and also identified variability in responding of disease animal to the psychological dependence. Methyphenidate readily acquired rewarding characteristics compared to atomoxetine and methylphenidate sensitization weaken the rewarding characteristics in SHR. Methyphenidate, methamphtamine and atomoxetine inhibited [$^3H$]dopamine reuptake in HEK-293 cell and the activity of methyphenidate is the most potent. However, methyphenidate and methamphtamine may represent dependence response through acting on dopamine transporter although they did not act on expression of dopamine transporter or tyrosine hydroxylase in nucleus accumbense.

목차 Contents

• II. 연구개발과제 연구결과 ...10
• 제 1 장 연구개발과제의 목적 및 필요성 ...10
• 제 2 장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ...31
• 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ...35
• 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...59
• 제 5 장 총괄주요연구 변경사항 ...61
• 제 6 장 총괄참고문헌 ...62
• 제 7 장 총괄첨부서류 ...65